Penyakit tangan, kaki, dan mulut (HFMD) adalah epidemi global yang telah dilaporkan di sebagian besar belahan dunia, pertama kali dilaporkan di Selandia Baru pada tahun 1957, dengan coxsackievirus yang diisolasi pada tahun 1958 dan sebutan HFMD diusulkan pada tahun 1959. Deteksi awal agen penyebab HFMD terutama Cox A16, sementara hubungan HFMD dengan infeksi EV 71 pertama kali dilaporkan pada awal 1970-an, dan EV 71 pertama kali diidentifikasi di AS pada tahun 1972. Sejak itu, infeksi EV 71 telah bergantian dengan infeksi Cox A16 sebagai patogen utama HFMD. Australia adalah salah satu negara pertama, bersama dengan Amerika Serikat dan Swedia, yang memiliki infeksi EV 71, dan ada epidemi EV 71 di Australia dari tahun 1972 hingga 1973, pada tahun 1986 dan pada tahun 1999, dengan sebagian besar pasien yang sakit parah memiliki gejala sistem saraf pusat (SSP) dan beberapa dengan gejala pernapasan yang parah. Pada pertengahan 1970-an, Bulgaria dan Hongaria mengalami wabah EV 71 berturut-turut dengan CNS sebagai fitur klinis utama, dengan lebih dari 750 kasus, 149 lumpuh dan 44 kematian di Bulgaria saja. Di Inggris, epidemi penyakit tangan, kaki dan mulut yang disebabkan oleh Cox A16 terjadi di seluruh Wales, Inggris, pada kuartal keempat tahun 1994. 952 kasus diamati di lokasi sentinel, epidemi terbesar yang pernah tercatat di negara ini, dan sebagian besar pasien berusia 1-4 tahun, dengan sebagian besar pasien memiliki gejala ringan. Data epidemiologis dari negara ini sejak tahun 1963 menunjukkan bahwa interval antara epidemi HFMD adalah 2 sampai 3 tahun. Negara-negara lain seperti Italia, Prancis, Belanda, Spanyol, Rumania, Brasil, Kanada dan Jerman juga sering mengalami HFMD yang disebabkan oleh berbagai jenis coxsackie, echovirus dan EV 71. Jepang adalah negara dengan insiden HFMD yang tinggi dan memiliki sejarah epidemi besar, dengan infeksi Cox A16 menjadi penyebab utama epidemi dari tahun 1969 hingga 1970 dan EV 71 pada tahun 1973 dan 1978. Pada tahun 1997, epidemi HFMD yang terutama disebabkan oleh EV 71 terjadi di Malaysia, dengan total 2.628 kasus dari bulan April hingga Agustus dan 29 kematian dari bulan April hingga Juni saja. Usia rata-rata almarhum adalah 1,5 tahun, durasi penyakit hanya 2 hari, 100% mengalami demam, 62% mengalami ruam tangan dan kaki, 66% mengalami ulkus mulut, 28% mengalami penyakit yang berkembang dengan cepat, 17% mengalami kelumpuhan anggota tubuh, dan 17 kasus memiliki radiografi dada yang menunjukkan oedema paru. Penyakit ini pertama kali terlihat di Shanghai pada tahun 1981 dan sejak itu telah dilaporkan di Beijing, Hebei, Tianjin, Fujian, Jilin, Shandong, Hubei, Xining, Guangdong, dan selusin provinsi dan kota lainnya. 1983 melihat wabah HFMD yang disebabkan oleh Cox A16 di Tianjin, dengan lebih dari 7.000 kasus terjadi antara Mei dan Oktober, dan setelah dua tahun epidemi, wabah lain terjadi pada tahun 1986, dengan dua wabah di pembibitan dan taman kanak-kanak. Pada tahun 1995, Institut Penelitian Virus Wuhan mengisolasi virus EV 71 dari pasien dengan HFMD, dan pada tahun 1998, Stasiun Kesehatan dan Pencegahan Epidemi Shenzhen juga mengisolasi 2 strain virus EV 71 dari pasien dengan HFMD. 1998 Infeksi EV 71 menyebabkan sejumlah besar HFMD dan herpes faringitis di Provinsi Taiwan di Cina, dan dalam dua gelombang epidemi pada bulan Juni dan Oktober, total 129.106 kasus dipantau, dengan 405 pasien yang sakit parah dan 78 kematian, sebagian besar terjadi pada anak-anak di bawah usia 5 tahun, dengan komplikasi termasuk ensefalitis, meningitis aseptik, edema paru atau perdarahan paru, kelumpuhan lembek akut dan miokarditis. Dari bulan Mei hingga Agustus 2000, epidemi HFMD pediatrik merebak di Kota Zhaoyuan, Provinsi Shandong. Dalam waktu lebih dari tiga bulan, Rumah Sakit Rakyat Zhaoyuan menerima 1.698 kasus anak-anak, termasuk 1.025 laki-laki dan 673 perempuan, dengan rasio laki-laki dan perempuan 1,5:1, yang termuda berusia 5 bulan dan tertua berusia 14 tahun. Kasus pertama terjadi pada tanggal 10 Mei dan mencapai puncaknya pada bulan Juli, dengan kasus terakhir terjadi pada tanggal 28 Agustus. 128 anak dirawat di rumah sakit, dengan lama rawat inap rata-rata 5,1 hari, di mana 3 meninggal karena miokarditis fulminan.