Pemeliharaan kehamilan membutuhkan produksi progesteron oleh korpus luteum setelah ovulasi sampai fungsi plasenta terbentuk setelah trimester awal. Pengangkatan korpus luteum sebelum fungsi plasenta terbentuk secara penuh akan mengakibatkan abortus spontan. Mengingat pentingnya produksi progesteron ovarium untuk implantasi dan awal kehamilan, fungsi ovarium yang tidak memadai dapat menjadi penyebab infertilitas atau kegagalan kehamilan. Studi yang mendukung kebutuhan akan progesteron yang memadai selama fase luteal telah menunjukkan bahwa kadar progesteron meningkat lebih cepat dalam siklus menstruasi di mana pembuahan terjadi, dan bahwa estrogen dan progesteron pertengahan luteal lebih tinggi, dibandingkan dengan siklus menstruasi di mana pembuahan tidak terjadi. Namun, peningkatan yang sama dalam kadar progesteron fase luteal dalam siklus kehamilan normal dan biokimia menunjukkan bahwa kehilangan kehamilan tidak selalu disebabkan oleh insufisiensi ovarium. Implantasi yang tertunda dikaitkan dengan kemungkinan kehilangan kehamilan yang lebih tinggi, dan implantasi yang tertunda lebih mungkin merupakan hasil dari masalah embrio awal dari produksi human chorionic gonadotropin (hCG) yang tidak memadai daripada respons ovarium yang tidak tepat.
Fase luteal memainkan peran penting dalam membangun kehamilan normal, dan defisiensi fase luteal (LPD) adalah suatu kondisi di mana progesteron endogen tidak cukup untuk mempertahankan endometrium sekretori fungsional untuk implantasi dan pertumbuhan embrio normal. Gangguan ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1949. Perdebatan tentang signifikansi klinis LPD disebabkan oleh kurangnya tes yang dapat diandalkan untuk mendiagnosis kelainan ini. Insufisiensi luteal diduga terkait dengan infertilitas, keguguran pada awal kehamilan, siklus haid yang memendek, bercak pramenstruasi, anoreksia, kelaparan dan gangguan makan, olahraga yang berlebihan, stres, obesitas dan sindrom ovarium polikistik (PCOS), endometriosis, penuaan, defisiensi 21-hidroksilase yang tidak diobati dengan baik, hipotiroidisme dan hiperprolaktinemia, stimulasi ovulasi, penggunaan atau tidak menggunakan agonis pelepas gonadotropin. Stimulasi ovulasi dan teknologi reproduksi berbantuan (ART) saling terkait. Penelitian juga menunjukkan bahwa insufisiensi luteal dapat terjadi selama periode pascapersalinan, dengan penurunan berat badan atau olahraga yang signifikan, dan juga pada wanita dengan siklus menstruasi normal. Meskipun insufisiensi luteal dapat dikaitkan dengan infertilitas, tidak ada penelitian yang mengkonfirmasi bahwa insufisiensi luteal yang persisten adalah penyebab infertilitas. Lebih jauh lagi, jika hal ini terus berlanjut melalui sebagian besar siklus menstruasi, LPD hanya merupakan masalah yang relevan secara klinis. Laporan ini membahas kontroversi yang ada dalam diagnosis dan kemungkinan pengobatan insufisiensi luteal.
Kondisi klinis dengan potensi dampak pada fungsi luteal
Pulsasi abnormal hormon pelepas gonadotropin (GnRH), hormon perangsang folikel (FSH) dan hormon luteinising (LH) dapat ditemukan selama pemulihan dari amenorea hipotalamus, yang mengakibatkan berkurangnya produksi estrogen dan progesteron fase luteal. Produksi progesteron yang tidak normal akibat berkurangnya denyut LH selama siklus ovulasi pada wanita amenore hipotalamus juga merupakan masalah yang sulit untuk ditangani.
Disregulasi tiroid dan prolaktin juga dapat mengganggu sekresi hormon pelepas gonadotropin dan mengubah poros hipotalamus-hipofisis-ovarium. Peningkatan sekresi hormon pelepas tirotropin pada hipotiroidisme merangsang produksi dan sekresi prolaktin oleh sel prolaktin hipofisis, yang mengakibatkan hiperprolaktinemia. Hiperprolaktinemia dapat bekerja pada reseptor prolaktin neuronal GnRH untuk menghambat sekresi GnRH secara langsung, atau secara tidak langsung dengan meningkatkan kadar dopamin hipotalamus dan peptida seperti opioid. Kondisi lain yang terkait dengan perubahan kadar progesteron fase luteal termasuk transplantasi ginjal, peningkatan beta-endorfin, dan laktasi. Gangguan yang mengubah sekresi gonadotropin normal dapat mempengaruhi perkembangan folikel dan pada akhirnya fungsi luteal, dan perubahan dalam jumlah dan durasi sekresi hormon steroid luteinizing dapat mempengaruhi perkembangan endometrium. Dihipotesiskan bahwa memperbaiki kondisi-kondisi yang mendasari ini dapat memperbaiki sekresi estrogen dan progesteron fase luteal yang abnormal.
Obesitas
Obesitas dikaitkan dengan berkurangnya kesuburan dan meningkatnya tingkat kehilangan kehamilan. Efek negatif ini terutama terlihat jelas pada obesitas morbid. Sebuah studi baru-baru ini menilai denyut LH dan metabolit progesteron urin pada wanita gemuk dibandingkan kontrol berat badan normal. Perubahan denyut LH (amplitudo denyut nadi yang berkurang) terdapat pada wanita anoreksia, dan ekskresi glukuronida progesteron fase luteal (metabolit utama progesteron) berkurang secara signifikan pada kelompok ini. Masih belum jelas apakah kelainan ini mengurangi tingkat reproduksi.
Penuaan ovarium
Penuaan ovarium juga dikaitkan dengan fungsi fase luteal yang abnormal. Studi awal menunjukkan produksi progesteron fase luteal yang tidak memadai, dan baru-baru ini penelitian telah menunjukkan kekurangan metabolit progesteron fase luteal dan estrogen pada wanita usia reproduksi akhir. Apakah kelainan-kelainan penuaan ovarium ini mengakibatkan berkurangnya angka konsepsi dan meningkatnya angka kehilangan kehamilan saat ini belum diketahui.
Patofisiologi insufisiensi luteal dapat mencakup beberapa mekanisme berbeda yang pada akhirnya mempengaruhi pertumbuhan endometrium. Awalnya ‘fase luteal pendek’ digambarkan sebagai periode hanya 8 hari atau kurang antara puncak LH dan munculnya darah menstruasi. Fase luteal yang pendek dikaitkan dengan kadar FSH folikel yang rendah, rasio FSH/LH folikel yang berubah, atau denyut FSH dan LH yang tidak normal, dan kelainan fase folikel ini mengurangi kadar estrogen dan progesteron luteal. Namun demikian, fase luteal yang pendek dapat terjadi pada wanita muda yang sehat dengan panjang siklus menstruasi yang normal, sehingga konsekuensi klinis fase luteal yang pendek saat ini belum diketahui.
Fase luteal dapat menjadi abnormal selama siklus fertilisasi in vitro. Siklus dengan penggunaan agonis dan antagonis GnRH secara bersamaan dikaitkan dengan produksi hormon fase luteal yang tidak adekuat. Agonis GnRH dapat menyebabkan insufisiensi luteal dan kesuburan rendah yang disebabkan oleh penekanan sekresi LH hipofisis yang berkepanjangan (yaitu down-regulasi selama 3 minggu dan seterusnya, penekanan dapat terjadi. Tingkat konsepsi secara signifikan lebih rendah dengan penggunaan antagonis hormon pelepas gonadotropin. Meskipun produksi LH hipofisis dilanjutkan dengan cukup cepat setelah penghentian antagonis GnRH, efek negatif yang signifikan secara klinis pada fase luteal mungkin masih terlihat. Dihipotesiskan bahwa LH endogen dapat ditekan oleh kadar gonadotropin yang tinggi selama fase stimulasi. Stimulasi LH yang tidak adekuat pada korpus luteum dapat menyebabkan berkurangnya sekresi progesteron dan luteolisis prematur. Menariknya, penambahan agonis hormon pelepas gonadotropin pada siklus superovulasi dan inseminasi intrauterin (SO-IUI) atau siklus ovulasi yang diinduksi gonadotropin (OI) yang dilakukan pada pasien dengan PCOS tidak mengurangi tingkat konsepsi, kadar estrogen atau progesteron luteal atau mengubah endometrium.
Apakah ada kriteria diagnostik untuk insufisiensi luteal?
Uji diagnostik didasarkan pada beberapa fitur fisiologis, sebagai berikut.
1. Panjang fase luteal normal relatif konstan pada 12-14 hari.
2. Puncak kadar progesteron dalam siklus tidak hamil terjadi 6-8 hari setelah ovulasi.
3. Progesteron disekresikan dalam denyut nadi.
4, perubahan endometrium mencerminkan estrogen fase folikuler, estrogen fase luteal dan progesteron.
5. Setelah implantasi, progesteron yang dikeluarkan oleh korpus luteum bergantung pada peningkatan kadar hCG.
6. Peningkatan kadar hCG yang abnormal secara langsung menyebabkan kegagalan luteal dan penurunan kadar progesteron.
Beberapa metode yang berbeda telah diusulkan untuk mendiagnosis LPD, termasuk suhu tubuh basal (BBT), kadar progesteron serum dan biopsi endometrium. Pengukuran suhu tubuh basal harus ditinggalkan karena ketidakakuratannya dan tidak dapat diakses oleh pasien.
Penambahan tes puncak LH urin dan pemantauan panjang fase luteal dapat mengkonfirmasi bahwa ovulasi dan durasi fase luteal adalah normal. interval 11-13 hari antara puncak LH dan menstruasi dianggap normal, sedangkan interval 8 hari atau kurang antara puncak LH dan menstruasi dianggap sebagai bukti fase luteal yang pendek. Namun, seperti yang disebutkan sebelumnya, fase luteal yang pendek dapat terjadi pada wanita muda yang sehat.
Kadar progesteron
Metode umum lainnya yang digunakan untuk mendiagnosis LPD adalah pengukuran kadar progesteron serum. Progesteron disekresikan dalam denyut nadi, mencerminkan denyut LH, dan kadarnya dapat berfluktuasi hingga delapan kali dalam 90 menit. Dalam keadaan tidak hamil, kadar progesteron mencapai puncaknya 6 hingga 8 hari setelah ovulasi. Untuk menentukan kadar progesteron puncak, waktu ovulasi perlu ditentukan, tetapi hal ini dengan sendirinya menimbulkan kesulitan. Meskipun tes LH urin dapat digunakan untuk menentukan ovulasi, puncak positif palsu LH dapat terjadi pada lebih dari 7% siklus menstruasi pada wanita dengan periode teratur.
Sayangnya, tidak ada profil standar produksi progesteron fase luteal pada wanita dengan kesuburan normal. Tidak ada konsentrasi progesteron serum minimum untuk mendefinisikan fungsi luteal ‘subur’. Selain itu, fungsi luteal bervariasi di antara siklus pada wanita usia reproduksi normal. Oleh karena itu, kadar progesteron serum acak bukanlah alat diagnostik klinis yang valid untuk menilai kecukupan fungsi luteal. Setelah kehamilan terbentuk, chorionic gonadotropin menstimulasi korpus luteum untuk memproduksi progesteron, dan kadar progesteron memiliki beberapa nilai dalam menentukan ketidakmampuan kehamilan atau kehamilan ektopik. Kadar progesteron yang rendah pada awal kehamilan dapat mencerminkan pengaruh stimulasi HCG yang abnormal pada korpus luteum pada kehamilan yang tidak dapat hidup atau kehamilan ektopik. Kadar progesteron yang rendah dapat terjadi pada atau setelah diagnosis kehamilan dini, dalam hal ini progesteron eksogen tidak boleh digunakan untuk memulai pengobatan.
Biopsi endometrium
Pematangan endometrium yang abnormal dianggap sebagai ‘standar emas’ untuk diagnosis insufisiensi luteal. Secara teoritis, insufisiensi luteal dapat mengganggu pembuahan normal atau perkembangan plasenta dini, apakah pematangan endometrium yang tertunda disebabkan oleh produksi hormon ovarium yang tidak adekuat atau karena kelainan pada endometrium itu sendiri. Penelitian telah mendefinisikan bahwa diagnosis insufisiensi luteal tergantung pada pola mikroskopis tradisional perkembangan endometrium selama fase luteal. Namun, implantasi dikaitkan dengan perubahan dalam berbagai faktor yang tidak sepenuhnya dijelaskan, termasuk reseptor steroid, protein struktural, faktor pertumbuhan, sitokin, reseptor dan implantasi. Dengan demikian, kriteria yang mendefinisikan perkembangan endometrium fase luteal normal yang dapat diterapkan secara klinis adalah kompleks dan selalu berubah.
Banyak yang menganggap biopsi endometrium sebagai tes diagnostik yang paling penting untuk mengevaluasi insufisiensi luteal. Namun demikian, sebuah uji klinis terkontrol acak tersamar ganda prospektif baru-baru ini menunjukkan bahwa biopsi endometrium bukanlah alat yang akurat untuk membedakan wanita subur dari wanita dengan LPD (infertilitas). Dalam dua uji coba acak yang mempelajari wanita subur yang sehat dengan menstruasi teratur, hingga 25% wanita dalam siklus biopsi mengalami penundaan pematangan endometrium, dengan variabilitas yang tinggi dari satu siklus ke siklus berikutnya untuk individu tertentu, dan variabilitas histologis yang tinggi telah ditemukan dalam ulasan yang berbeda. Dalam sebuah studi RCT multisenter terhadap 847 wanita dengan siklus menstruasi teratur, 49% biopsi pertengahan luteal dan 35% biopsi akhir luteal menunjukkan “heterogenitas” dan tidak ada perbedaan antara wanita subur dan tidak subur. Kesimpulannya, laporan-laporan ini mengkonfirmasi bahwa biopsi endometrium untuk tujuan mendapatkan temuan histologis endometrium bukanlah alat diagnostik klinis yang efektif untuk mengidentifikasi populasi infertil atau untuk mendiagnosis atau mengobati LPD.
Sebuah penelitian terbaru yang dirancang untuk menguji hipotesis bahwa kadar progesteron yang rendah menyebabkan perkembangan endometrium yang tidak memadai mencapai kesimpulan yang sama. Dalam penelitian ini, penekanan agonis GnRH terhadap fungsi ovarium diikuti oleh dua dosis progesteron yang diberikan secara intramuskular di atas suplementasi estradiol untuk membandingkan profil siklus alamiah dari dua ‘pola’ ini dalam populasi penelitian. Studi ini menunjukkan bahwa menurunkan progesteron menjadi 3-10ng/mL tidak secara signifikan mempengaruhi presentasi histologis endometrium.
Karena penilaian histologis endometrium secara inheren tidak tepat, banyak penanda biokimia, morfologi atau molekuler tambahan dari fungsi endometrium telah diusulkan untuk mencerminkan kapan atau jika endometrium toleran terhadap implantasi embrio. Namun demikian, saat ini tidak ada penanda toleransi yang cukup untuk membedakan wanita infertil dari mereka yang memiliki kesuburan normal. Menariknya, dalam penelitian di atas, ekspresi protein endometrium tampaknya berbeda pada subjek dengan penggantian progesteron yang berkurang, menunjukkan kekurangan yang berpotensi lebih halus. Namun demikian, penanda molekuler toleransi masih dalam proses studi eksperimental dan belum dapat digunakan sebagai alat diagnostik klinis yang valid.
Singkatnya, saat ini tidak ada kriteria praktik klinis yang dapat direproduksi dan relevan secara fisiologis untuk mendiagnosis LPD dan untuk membedakan antara wanita yang tidak subur dan wanita yang subur. Peran suhu tubuh basal, kadar progesteron fase luteal, biopsi endometrium, dan studi diagnostik lainnya belum ditetapkan dan tes-tes ini belum dapat direkomendasikan.
Jika diagnosis tidak dapat ditegakkan, apakah pengobatannya tepat?
Pendekatan utama untuk mengobati kemungkinan insufisiensi luteal adalah dengan memperbaiki semua kelainan yang mendasarinya. Jika tidak ada kelainan yang mendasari yang teridentifikasi (misalnya disfungsi hipotalamus, hipotiroidisme, atau hiperprolaktinemia), pengobatan bersifat empiris dan berdasarkan data andal yang terbatas. Pengobatan harus meningkatkan pematangan endometrium, meningkatkan toleransi endometrium dan mendukung implantasi embrio dan pertumbuhan embrio pada awal kehamilan. Langkah-langkahnya meliputi suplementasi progestogen, progestogen plus estrogen, dan human chorionic gonadotropin (hCG) selama fase luteal atau setelah ovulasi clomiphene atau gonadotropin. Pedoman Komite Praktik dapat digunakan untuk memandu rincian lebih lanjut.
Promosi ovulasi
Penggunaan obat untuk menginduksi ovulasi meningkatkan kesuburan pada wanita dengan kesuburan rendah. Mekanisme biologis untuk hipotesis ini didasarkan pada kesinambungan fisiologis antara perkembangan folikel dan korpus luteum. Meningkatkan dinamika folikel pra-ovulasi meningkatkan fungsi korpus luteum. Namun, sebelum menerima hubungan sebab-akibat antara penggunaan obat untuk menginduksi ovulasi dan peningkatan fungsi luteal dan hasil kesuburan, dua masalah perlu ditangani. Masalah pertama adalah definisi insufisiensi luteal. Tergantung pada kebutuhan, insufisiensi luteal didefinisikan menurut titik akhir alternatif, seperti defisiensi progesteron atau disinkroni pertumbuhan endometrium dalam studi promosi ovulasi. Sejauh ini, semua upaya untuk mengaitkan hasil kesuburan yang buruk dengan titik akhir pengganti ini tidak berhasil. Oleh karena itu, satu-satunya cara yang layak untuk mendefinisikan atau mendiagnosis LPD adalah dengan menunjukkan bahwa dukungan luteal saja meningkatkan kehamilan dan angka kelahiran hidup. Ada beberapa penelitian yang telah mencoba untuk menentukan bahwa obat penginduksi ovulasi “mengobati” LPD dengan meningkatkan kualitas atau kuantitas folikel. “Dalam LPD, 18 wanita dengan biopsi endometrium asinkron dari siklus clomiphene sebelumnya dievaluasi secara prospektif. Menurut kriteria biopsi, insufisiensi luteal dikoreksi pada 8/10 wanita yang memperoleh lebih dari satu folikel preovulasi dan pada 2/8 wanita yang memperoleh folikel tunggal. Dapat juga dikatakan bahwa ‘strategi induksi ovulasi’ meningkatkan kesuburan dengan menginduksi beberapa folikel untuk berovulasi daripada dengan memperbaiki insufisiensi luteal.
Progesteron
Suplementasi progesteron dapat diberikan secara oral, vaginal, atau melalui rute intramuskular. Saat ini, tidak ada bukti bahwa progesteron bermanfaat untuk siklus alami yang tidak distimulasi. Ketepatan suplementasi progesteron pada penuaan reproduksi belum dibahas secara ilmiah yang ketat.
Saat ini, satu-satunya indikasi yang terdokumentasi dengan baik untuk suplementasi progesteron intravaginal atau intramuskular (IM) adalah untuk meningkatkan hasil reproduksi berbantuan dalam siklus yang dirangsang oleh agonis atau antagonis GnRH. Injeksi progesteron intramuskular secara signifikan meningkatkan kadar progesteron serum sementara penggunaan progesteron intravaginal meningkatkan kadar progesteron jaringan endometrium. Penelitian menunjukkan bahwa progesteron oral sebaiknya tidak digunakan untuk dukungan luteal karena hanya sekitar 10% progesteron mikronisasi yang diserap secara utuh melalui saluran cerna dan siklus ART yang diberikan secara oral memiliki tingkat kehamilan yang rendah dibandingkan dengan yang diberikan secara vaginal atau intramuskular. Suplementasi progesteron harus dilanjutkan sampai setelah usia kehamilan 8-10 minggu ketika produksi progesteron plasenta sudah memadai.
Gonadotropin-hCG korionik manusia
Suplementasi luteal dengan chorionic gonadotropin selama siklus ART dengan agonis/antagonis GnRH menstimulasi produksi progesteron dan estrogen endogen oleh ovarium (atau korpus luteum). Dalam siklus ART dengan agonis/antagonis GnRH, suplementasi hCG memiliki tingkat persalinan yang lebih tinggi dan tingkat aborsi spontan yang lebih rendah daripada tanpa suplementasi. Namun, kejadian hiperstimulasi ovarium sedang atau berat (OHSS) secara signifikan lebih tinggi dengan suplementasi hCG. Dosis rendah hCG (500 IU setiap hari) memberikan dukungan luteal dan memiliki risiko rendah menginduksi sindrom hiperstimulasi ovarium. Progesteron lebih disukai dalam siklus IVF dengan agonis/antagonis GnRH karena secara klinis setara dengan progesteron intramuskular tetapi memiliki insiden efek samping yang lebih tinggi. Setelah kehamilan terbentuk, tidak ada manfaat suplementasi hCG. Uji coba terkontrol acak suplementasi hCG menemukan tingkat keguguran 11% pada kelompok plasebo dibandingkan dengan 12% pada kelompok suplementasi hCG pada 183 wanita dengan perdarahan vagina pada awal kehamilan dan konfirmasi ultrasonografi aktivitas jantung janin.
Kesimpulan
Kondisi medis dapat menyebabkan fungsi luteal yang abnormal (misalnya, prolaktin yang meningkat, fungsi tiroid yang abnormal) dan wanita yang tidak subur harus diskrining untuk kondisi-kondisi ini dan diobati dengan tepat. Tidak ada tes diagnostik yang dapat diandalkan secara klinis untuk insufisiensi luteal. Peran suhu tubuh basal, kadar progesteron fase luteal, biopsi endometrium, dan studi diagnostik lainnya belum ditetapkan dan pengujian untuk tes-tes ini tidak dianjurkan. Pengobatan insufisiensi luteal tidak meningkatkan hasil kehamilan dalam siklus alami yang tidak distimulasi.
Dukungan luteal dengan progesteron atau hCG setelah ART meningkatkan hasil kehamilan, tetapi chorionic gonadotropin meningkatkan risiko sindrom hiperstimulasi ovarium.
Peran dukungan luteal dengan progesteron atau hCG segera setelah konfirmasi kehamilan tidak jelas. Saat ini tidak ada manfaat yang terbukti dari suplementasi progesteron di luar waktu yang diharapkan dari menarche (yaitu 2 minggu setelah ovulasi) dalam siklus non-ART.
Kesimpulan
Meskipun progesteron berperan penting dalam proses implantasi embrio dan perkembangan embrio awal, LPD belum terbukti menjadi faktor independen dalam infertilitas.