1. Tentang Cryptococcus Genus Cryptococcus terdiri dari 17 spesies dan 7 varian, yang mana hanya Cryptococcus novelis dan variannya yang bersifat patogen. Cryptococcus neoformans adalah ragi podokokus dan diklasifikasikan ke dalam empat serotipe, A, B, C dan D, menurut polisakarida pada polongnya, yang sesuai dengan varian Grubby (A) dan Gothic (B dan C) dari Cryptococcus neoformans dan varian neoplastik (D). Cryptococcus tersebar luas di seluruh dunia dan pembawa HIV sebagian besar terinfeksi oleh Cryptococcus neoformans, yang ditemukan dalam tingkat tinggi pada kotoran burung, terutama pada kotoran merpati dan ayam. Namun, infeksi oleh varian Gothic terutama ditemukan di daerah tropis dan subtropis, pada populasi yang relatif memiliki kekebalan tubuh, dan dikaitkan dengan paparan terhadap vegetasi yang membusuk, terutama pohon karet di Lembah Sungai Merah. wabah kriptokokus di Pulau Vancouver dari tahun 1999-2004 dikaitkan dengan impor pohon kayu putih dari Australia [6]. Kriptokokus dikenal sebagai infeksi oportunistik yang umum terjadi pada orang dengan gangguan kekebalan seluler, seperti pasien yang terinfeksi HIV dan pasien dengan transplantasi organ serta penyakit imun rematik yang membutuhkan terapi imunosupresif yang rentan. Pada pasien yang terinfeksi HIV, meningitis kriptokokus diklasifikasikan sebagai salah satu penyakit yang mengindikasikan HIV. Meskipun ada pengobatan HAART, hampir satu juta kasus kriptokokus berkembang di seluruh dunia setiap tahun [1]. Saat ini, kasus-kasus tersebut terkonsentrasi di Afrika dan di Amerika Serikat, di mana 5-10% dari pasien AIDS pada akhirnya mengembangkan meningitis kriptokokus, dengan insiden yang lebih tinggi di negara-negara berkembang [5]. 2. Patogenesis dan gambaran klinis Cryptococcus berkembang biak dengan perkecambahan dan tidak membentuk miselium atau spora. Spora yang bertunas hanya berukuran sekitar 3um dan dapat melewati saluran pernapasan dan menginfeksi melalui alveoli. Namun, sebagian besar inang tidak menunjukkan gejala klinis setelah terinfeksi. Namun, pada orang dengan defisiensi imunitas seluler yang parah, Cryptococcus dapat masuk ke dalam sistem peredaran darah tubuh melalui saluran pernapasan dan kemudian menyebarkan penyakit melalui perkembangbiakan aseksual. Cryptococcus memasuki tubuh dan menghasilkan podokonjugat yang tebal, yang merupakan faktor patogen utama Cryptococcus dan membantu organisme untuk menghindari fagositosis oleh sel kekebalan inang. Selain itu, melanin adalah faktor patogen lain yang konsisten dari Cryptococcus: enzim fenol oksidase dapat menggunakan katekolamin sebagai substrat untuk menghasilkan melanin, yang terakumulasi di dinding sel Cryptococcus, melindunginya dari kerusakan sel inang dan memungkinkan organisme untuk melawan obat yang bekerja pada dinding sel, seperti amfoterisin B. Tindakan Cryptococcus terhadap katekolamin mungkin bertanggung jawab atas sistem saraf pusatnya. Secara klinis, kriptokokus paling sering menyebabkan infeksi pada sistem saraf pusat dan paru-paru, tetapi infeksi lain termasuk kriptokokosis kulit dan mukosa, kriptokokosis tulang dan sendi, dan pada kasus yang parah, kriptokokosis disebarluaskan atau sistemik. Lokasi infeksi bervariasi tergantung pada serotipe organisme dan kapasitas kekebalan tubuh inang. Infeksi kriptokokus SSP dapat muncul sebagai meningitis atau meningoensefalitis, biasanya dengan timbulnya sakit kepala yang berbahaya yang berlangsung selama beberapa minggu, dengan perburukan yang progresif dan manifestasi hipertensi tengkorak serta penglihatan kabur. Sejumlah kecil pasien akan mengalami kejang-kejang dan gangguan kesadaran akibat kerusakan parenkim otak, sering kali tidak muncul dengan demam hingga tahap selanjutnya, dengan atau tanpa tonisitas servikal. Sangat sedikit kasus yang akan mengembangkan lesi granulomatosa atau lesi kistik di sekitar meninges berdasarkan meningitis atau meningoensefalitis, sehingga menunjukkan beberapa tanda dan gejala lesi yang menempati fokal, membuat diagnosis dan pengobatan menjadi agak sulit. Perlu juga dicatat bahwa pada 50% kasus meningitis kriptokokus pada pasien yang terinfeksi HIV, akan ada keterlibatan situs lain secara bersamaan, termasuk paru-paru, sumsum tulang, kulit dan saluran kemih. Lesi paru bermanifestasi sebagai pneumonia akut atau granuloma non-kalsifikasi, yang sering kali sulit dideteksi dengan pencitraan. Beberapa pasien mungkin datang dengan batuk dan sesak napas yang terus-menerus akibat infeksi kriptokokus paru; sekitar 10% pasien memiliki lesi kulit yang terlihat, terutama dalam bentuk lesi seperti moluskum kontagiosum yang menular; dan pada sekitar 5% kasus, terdapat keterlibatan tulang. [Presentasi klinis dan tes biokimia rutin cairan serebrospinal memiliki banyak kesamaan dengan meningitis tuberkulosis, dan penyakit ini mudah sekali salah didiagnosis. Bahkan pada pasien tanpa gejala neurologis, jika tubuh mengalami gangguan kekebalan dan terdapat bukti infeksi kriptokokus, pungsi lumbal harus dilakukan untuk menyingkirkan meningitis yang mendasarinya. Diagnosis meningitis kriptokokus meliputi, selain manifestasi klinis, tes umum seperti cairan serebrospinal rutin, biokimia, tes patogen dan pencitraan. Tekanan cairan serebrospinal sering meningkat secara signifikan pada pasien dengan meningitis kriptokokus, biasanya 200-400 mmH2O. Protein cairan serebrospinal sedikit meningkat, gula menurun, dan jumlah sel darah putih hanya sedikit meningkat, biasanya kurang dari 20 sel/mm3. 3.2 Tes patogenik Tes patogenik untuk meningitis kriptokokus mencakup hal-hal berikut ini: (1) Aglutinasi lateks antigen polisakarida kriptokokus Antigen ini terdeteksi dalam cairan serebrospinal dan serum dan merupakan cara utama untuk mendeteksi patogen. Secara khusus, antigen kriptokokus cairan serebrospinal yang positif memiliki sensitivitas dan spesifisitas >90% untuk diagnosis meningitis kriptokokus [7]. (ii) Pewarnaan tinta cairan serebrospinal: Kriptokokus memiliki membran podokokus yang luas yang tidak mudah diwarnai dengan metode pewarnaan yang umum. Setelah pewarnaan tinta, organisme mikroskopis berdiameter 4-6 um dengan dinding tebal yang tembus cahaya di cincin luar. Tingkat positif pewarnaan tinta pada tahap awal meningitis adalah lebih dari 85%. Metode ini sederhana dan efektif dan harus digunakan sebagai tes rutin untuk cairan serebrospinal, tetapi di luar negeri dilaporkan kurang sensitif dibandingkan dengan kultur kriptokokus dan pengujian antigen podokokus. Dalam sebuah penelitian terhadap 157 pasien dewasa HIV-negatif dengan meningitis kriptokokus, 51% positif untuk pewarnaan tinta dibandingkan dengan 89% positif untuk kultur cairan serebrospinal. Ini dibandingkan dengan sensitivitas 97% dan 87% untuk kepositifan antigen dalam cairan serebrospinal dan darah, masing-masing [1]. (iii) Kultur kriptokokus: Spesimen seperti darah atau cairan serebrospinal diinokulasi pada media agar glukosa Stachybotrys dan koloni tumbuh pada suhu kamar atau 37 ° C selama beberapa hari, tampak berwarna putih susu dan menjadi seperti lendir setelah beberapa lama. Jika Cryptococcus diisolasi dari kultur, ia akan muncul sebagai ragi tunggal yang bertunas sempit, negatif untuk urease. Kultur kriptokokus yang positif dapat digunakan sebagai bukti konfirmasi diagnosis dan memiliki sensitivitas yang tinggi, tetapi periode pemeriksaannya relatif lama. Peningkatan meningeal yang menyebar, edema serebral, lesi hipodens parenkim, hidrosefalus, dan lain-lain, dapat terlihat, dan pada beberapa pasien granuloma, kista atau lesi kalsifikasi dapat terlihat. Pada banyak pasien, hidrosefalus adalah satu-satunya manifestasi meningitis kriptokokus, tetapi lebih dari 25%-50% pasien dengan meningitis kriptokokus tidak memiliki kelainan pada CT [2]. 4. Pengobatan Pengobatan dibagi menjadi antijamur dan pengobatan lainnya. Obat antijamur yang dapat digunakan dalam pengobatan meningoensefalitis kriptokokus termasuk amfoterisin dan liposomnya, 5-fluorositosin, flukonazol, itrakonazol, dll. Ekinokandin seperti mikafungin tidak efektif dalam pengobatan kriptokokus. Pengobatan antijamur untuk meningoensefalitis kriptokokus dibagi menjadi fase induksi, konsolidasi, dan pemeliharaan (lihat Tabel 1 untuk protokol pengobatan khusus). 4.1 Pengobatan antijamur 4.1.1 Fase induksi Pedoman IDSA Amerika Serikat merekomendasikan rejimen fase induksi dari fungisida cepat amfoterisin B (0,7-1 mg/kg/hari) ditambah flusitosin (100 mg/kg/hari) selama 2 minggu pada pasien HIV-positif dengan meningitis kriptokokus. Penelitian menunjukkan bahwa rejimen ini menghasilkan aktivitas fungisida yang lebih cepat dan hasil pengobatan yang lebih baik dibandingkan dengan amfoterisin B saja dan dengan flukonazol, dengan tingkat kegagalan yang lebih rendah. Untuk mengeksplorasi dosis optimal amfoterisin B, kemanjuran dua dosis pengobatan (amfoterisin B 0,7 atau 1 mg/kg/hari yang dikombinasikan dengan flukitosin selama 14 hari) dibandingkan pada pasien dengan infeksi HIV yang diperumit dengan meningitis kriptokokus di Afrika. Meskipun pada akhirnya tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal mortalitas antara kedua kelompok, hasil penelitian menunjukkan bahwa kelompok amfoterisin B1mg/kg/hari memiliki efek bakterisidal yang lebih cepat dan perbaikan yang lebih nyata pada kondisi klinis [ ], menunjukkan bahwa hasil terapi yang lebih baik dapat dicapai dengan dosis yang lebih tinggi dari amfoterisin B. Efek samping yang umum terjadi pada penggunaan klinis amfoterisin B antara lain mual, muntah, kehilangan nafsu makan, demam, menggigil, sakit kepala, dan menyebabkan gangguan elektrolit; selain itu, tromboflebitis dan nefrotoksisitas juga lebih sering terjadi, yang dapat menyebabkan proteinuria dan tubuluria; penekanan sumsum tulang dan neurotoksisitas dapat menyebabkan anemia, penurunan sel darah putih, dan neuritis perifer. Liposom amfoterisin memiliki lebih sedikit efek samping dibandingkan dengan amfoterisin B dan sering digunakan sebagai pengobatan alternatif untuk amfoterisin B, terutama pada orang dengan gangguan ginjal. Meskipun tidak ada bukti bahwa liposom amfoterisin memiliki efek klinis yang lebih baik, liposom amfoterisin tampaknya memiliki tingkat bakterisidal yang lebih cepat. Sayangnya, liposom amfoterisin sangat mahal dan masih sulit diperoleh di banyak bagian negara. Untuk mengurangi efek samping amfoterisin, penting untuk menghidrasi sebelum dan sesudah pemberian untuk melindungi fungsi ginjal dan memantau perubahan elektrolit dan fungsi ginjal secara ketat selama penggunaan. Pasien yang menerima terapi amfoterisin umumnya memerlukan suplementasi kalium dan kadang-kadang suplementasi magnesium dan fosfor. Tidak ada kesimpulan yang pasti mengenai rejimen pengobatan apa yang harus digunakan jika tidak ada amfoterisin B dan liposomnya. Sebuah penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa flukonazol pada dosis tinggi (1200 mg/d) mengurangi titer antigen kriptokokus dalam cairan serebrospinal lebih cepat dibandingkan dengan dosis rendah (800 mg/d). Selain itu, uji coba terkontrol secara acak di Malawi menunjukkan bahwa flukonazol oral (1200 mg/d) ditambah flukitosin (100 mg/kg/d) menghasilkan pembersihan jamur yang lebih awal dan mengurangi angka kematian dibandingkan dengan flukonazol saja (1200 mg/d). Oleh karena itu, flukonazol saja (1200 mg/d) juga dapat digunakan sebagai alternatif dari pedoman saat ini ketika flusitosin juga tidak tersedia. Namun, penting untuk dicatat bahwa pengobatan dengan flukonazol saja telah dilaporkan resisten dan dapat menyebabkan kekambuhan, dan hanya boleh digunakan jika tidak ada pilihan lain yang tersedia. Demikian pula, jika flukitosin tidak tersedia, amfoterisin B plus flukonazol lebih disukai daripada pengobatan dengan amfoterisin B atau flukonazol saja. 4.1.2 Pengobatan konsolidasi Setelah menyelesaikan fase induksi pengobatan selama 2 minggu, ulangi pungsi lumbal dan lakukan kultur cairan serebrospinal. Jika kultur negatif, mulailah terapi konsolidasi dengan flukonazol 400 mg/hari selama 8-10 minggu. Jika kultur cairan serebrospinal positif, terapi induksi selama 2 minggu harus dipertimbangkan, tergantung pada status klinis pasien. Penting untuk diperhatikan bahwa kambuhnya Cryptococcus dalam cairan serebrospinal sering terjadi dalam waktu 1-2 minggu setelah periode induksi. Terapi induksi yang diperpanjang direkomendasikan untuk pasien dengan koma persisten, gejala yang memburuk atau tekanan tengkorak yang tinggi dan hasil klinis yang buruk. 4.1.3 Perawatan pemeliharaan Pada pasien HIV-positif dengan meningitis kriptokokus, terapi pemeliharaan seumur hidup sering diperlukan. Setelah terapi induksi dan konsolidasi, terapi pemeliharaan seumur hidup dengan flukonazol 200 mg/d harus dimulai setelah hasil tes cairan serebrospinal negatif untuk kriptokokus. Itrakonazol (400 mg/d) juga dapat digunakan tetapi kurang efektif secara klinis dibandingkan dengan flukonazol. Bila pemulihan kekebalan tubuh tercapai setelah pengobatan HAART, tingkat sel T CD4+ tetap di atas 100 sel/mm3 selama >3 bulan dan viral load sangat rendah atau tidak terdeteksi, maka penghentian pengobatan sementara dapat dipertimbangkan. Hasil uji coba terkontrol secara acak prospektif menunjukkan bahwa tidak ada kekambuhan meningitis pada masa tindak lanjut 48 minggu setelah penghentian terapi pemeliharaan pada pasien yang telah mencapai pemulihan kekebalan tubuh yang baik. Namun, jika sel T CD4+ turun di bawah 100 sel/mm3 lagi selama masa tindak lanjut, terapi flukonazol perlu dimulai kembali. Perlu dicatat bahwa total terapi antijamur untuk meningoensefalitis kriptokokus harus setidaknya 12 bulan. 4.1.4 Deteksi keberhasilan pengobatan Kegagalan klinis harus dipertimbangkan ketika tidak ada perbaikan klinis setelah 2 minggu pengobatan yang tepat, atau ketika perbaikan klinis diikuti dengan kekambuhan, dan kultur kriptokokus cairan serebrospinal serta titer antigen kriptokokus harus ditinjau dengan segera. Meskipun tes antigen bermanfaat dalam diagnosis kriptokokosis, tes ini memiliki keterbatasan dalam memantau efektivitas pengobatan. Hal ini karena titer antigen serum menurun dari waktu ke waktu pada sebagian besar pasien, sehingga efektivitas pengobatan tidak dapat dinilai dari penurunan titer antigen serum. Namun, jika titer antigen ditemukan tetap tidak berubah atau meningkat selama pengobatan, terutama pada fase akut, hal ini dapat mengindikasikan kegagalan pengobatan. Prognosis klinis pasien dengan meningitis kriptokokus tidak hanya ditentukan oleh pilihan agen antijamur, tetapi juga oleh tingkat pengendalian hipertensi intrakranial. Peningkatan tekanan intrakranial dapat menyebabkan kemunduran klinis [8] dan 93% kematian terjadi pada 2 minggu pertama pengobatan dan berhubungan dengan peningkatan tekanan intrakranial. Jika tekanan cairan serebrospinal pasien di atas 625 pxH2O, pungsi lumbal terus menerus (bahkan setiap hari) diperlukan hingga tekanan turun di bawah 500 pxH2O atau turun 50%. Pedoman AS merekomendasikan volume 20-30ml per efusi serebral. Shunt cairan serebrospinal harus dipertimbangkan pada mereka yang tidak dapat mentoleransi pungsi lumbal setiap hari atau yang tanda dan gejala oedema serebri tidak kunjung sembuh. Obat-obatan lain untuk mengendalikan tekanan intrakranial, termasuk manitol atau acetazolamide untuk menurunkan tekanan kranial tidak direkomendasikan oleh pedoman AS. Glukokortikoid dapat digunakan pada kasus sindrom pemulihan kekebalan tubuh, tekanan tengkorak tinggi yang menetap, oklusi padat atau oedema jaringan akibat tumor kriptokokus, dan sindrom gangguan pernapasan akut. 4.3 Pengobatan pasien dengan sarkoidosis intrakranial Pedoman AS merekomendasikan bahwa terapi fase induksi (amfoterisin B 0,7-1 mg/kg/hari ditambah flukitosin 100 mg/kg/hari) harus diperpanjang lebih dari 6 minggu dan terapi fase konsolidasi (flukonazol 400-800 mg/kg/hari) hingga 6-18 bulan pada pasien dengan sarkoidosis kriptokokus intrakranial. Kortikosteroid dapat digunakan pada pasien dengan efek pendudukan yang signifikan dan edema serebral yang parah, dan reseksi bedah dapat dipertimbangkan untuk lesi yang lebih besar dari 75 px. 4.4 Sindrom pemulihan kekebalan tubuh Pada pasien dengan HIV yang dikombinasikan dengan meningitis kriptokokus, sindrom pemulihan kekebalan tubuh mungkin terjadi setelah inisiasi HAART, terutama dalam bentuk gejala meningitis dan peningkatan tekanan tengkorak yang tinggi. Satu penelitian menunjukkan bahwa hingga 30% pasien yang memulai HAART dalam waktu 1 bulan setelah diagnosis meningitis kriptokokus mengalami sindrom pemulihan kekebalan. Penting untuk memantau manifestasi klinis tekanan kranial yang tinggi (misalnya gangguan kesadaran, papil edema optik, kejang, dll.) dan juga melakukan pungsi lumbal secara teratur, terutama pada pasien dengan tekanan intrakranial yang lebih besar dari 625 px H2O. Penting untuk mengidentifikasi apakah gejala-gejala SSP ini disebabkan oleh sindrom rekonstitusi imun atau perkembangan atau kekambuhan penyakit, dengan melakukan kultur cairan serebrospinal secara berulang-ulang dan mengamati perubahan titer antigen cairan serebrospinal. Jika sindrom pemulihan kekebalan dipertimbangkan, rejimen antijamur saat ini dapat dilanjutkan atau terapi antijamur dapat dimulai, dan hormon (sekitar prednison 0,5-1 mg/kg/d) dapat dipertimbangkan pada kasus-kasus kritis. Pedoman terbaru merekomendasikan bahwa terapi HAART dimulai setelah 2-10 minggu terapi antijamur dengan preferensi selama 10 minggu untuk mengurangi kejadian sindrom pemulihan kekebalan tubuh. Sebagai alternatif, beberapa pasien yang tidak terdiagnosis setelah terapi HAART dimulai dapat mengembangkan manifestasi klinis kriptokokosis sebagai akibat dari pemulihan kekebalan tubuh. Dalam sebuah penelitian retrospektif yang dilakukan di Afrika Selatan, titer antigen kriptokokus 1:8 digunakan untuk memprediksi perkembangan meningitis kriptokokus pada tahun pertama pengobatan HAART dengan sensitivitas 100% dan spesifisitas 96% pada pasien dengan tingkat sel T CD4+ di bawah 100 sel/mm3. Oleh karena itu, kebutuhan akan pengobatan profilaksis pada populasi ini untuk mengurangi kemungkinan meningitis atau sindrom pemulihan kekebalan tubuh di daerah hiperendemis memerlukan penelitian lebih lanjut. Di Amerika Serikat, pengobatan profilaksis seperti itu tidak direkomendasikan saat ini. 4.5 Interaksi obat Ada sejumlah interaksi obat-obat antara antijamur untuk kriptokokus dan antivirus untuk HIV yang perlu diperhatikan. Pertama, flukonazol mengurangi klirens plasma nevirapine dengan faktor dua. Selain itu, flukonazol meningkatkan luas area di bawah kurva waktu konsentrasi obat plasma zidovudine dan oleh karena itu toksisitas zidovudine perlu dipantau bila dipakai bersamaan. Baik zidovudine maupun flukitosin memiliki efek mielosupresif dan oleh karena itu perlu dipantau secara ketat. Bila kondisinya memungkinkan, kadar flucytosine dalam darah harus diperiksa, tetapi di negara berkembang, walau konsentrasi obat tidak diperiksa, efek samping obat jarang terjadi. 5 Kesimpulan Kesimpulannya, meningitis kriptokokus tetap menjadi penyebab penting morbiditas atau mortalitas pada pasien terinfeksi HIV. Infeksi kriptokokus pada pasien terinfeksi HIV yang mengalami infeksi SSP adalah salah satu penyakit yang perlu diidentifikasi. Catatan: Pasien dengan sarkoidosis intrakranial harus menjalani masa induksi minimal 6 minggu dan masa konsolidasi minimal 6-18 bulan.