Tingkat kematian dan kekambuhan meningitis kriptokokus baru sangat tinggi, dan obat antijamur tidak hanya beracun tetapi juga rentan terhadap kegagalan. Kombinasi obat antijamur dan pengobatan bertahap, yang dikombinasikan dengan pengobatan lokal dan imunoterapi, telah meningkatkan tingkat keberhasilan pengobatan dan mengurangi kejadian reaksi obat yang merugikan dan gejala sisa. Ulasan tentang kemajuan pengobatan diberikan di sini. 1 . Pengobatan antijamur (1) Kombinasi obat antijamur Kombinasi obat dapat menghasilkan efek sinergis untuk meningkatkan kemanjuran, mengurangi pembentukan strain yang resisten terhadap obat, mengurangi peran efek samping toksik obat, sehingga memperpendek waktu pengobatan dan mengurangi gejala sisa. Kombinasi dicloxacillin B dengan 5-fluorocytosine adalah rejimen pengobatan yang paling banyak dipelajari dan diterima oleh para dokter. Sebagian besar pasien imunokompeten sembuh dalam waktu 6 minggu dengan kombinasi ini. Telah terbukti bahwa pasien yang diobati dengan rejimen ini dalam waktu 2 minggu setelah onset memiliki tingkat kekambuhan yang jauh lebih rendah dalam 1 tahun dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan dicitomycin B saja. Kombinasi disulfiramisin B (0,7-1 mg/kg setiap hari) dan 5-flukitosin (100 mg/kg setiap hari) lebih efektif daripada disulfiramisin B saja (P = 0,006), disulfiramisin B ditambah flukonazol (P = 0,02) atau kombinasi ketiga obat (P = 0,02), dengan regresi cairan serebrospinal yang paling cepat. Kombinasi flukonazol dan 5-fluorositosin tidak efektif dalam mengobati pasien pertama, sehingga hanya digunakan sebagai alternatif dari difenomisin B. (2) Pengobatan bertahap dengan obat antijamur Fase akut: dapat dibagi menjadi fase induksi dan fase konsolidasi. Pengobatan klasik untuk meningitis kriptokokus tanpa infeksi human immunodeficiency virus (H IV) adalah difenomisin B (0,7 mg/kg/hari) ditambah 5-fluorositosin (1.000 mg/kg/hari), diikuti dengan flukonazol (4.000 mg/kg/hari) selama setidaknya 10 minggu setelah fase induksi 2 minggu. Terapi konsolidasi. Setelah 2 minggu terapi induksi, pungsi lumbal harus dilakukan untuk memeriksa apakah cairan serebrospinal telah dibunuh oleh Cryptococcus. Jika kultur cairan serebrospinal tidak negatif setelah 2 minggu, periode induksi harus diperpanjang dan kemudian diikuti dengan flukonazol selama 6 hingga 12 minggu. Untuk pasien yang tidak dapat mentoleransi flukonazol, itrakonazol (20 mg dua kali sehari) dapat diganti. Pada pasien yang mengalami gangguan kekebalan, pengobatan di atas masih tidak efektif pada 15-20% kasus, sehingga durasi pengobatan perlu diperpanjang, dengan dikloksasilin B (0,7-1 mg/kg setiap hari) ditambah 5-fluorositosin (1.000 mg/kg setiap hari) selama 6-10 minggu selama fase induksi dan flukonazol (4.000-8.000 mg setiap hari) setidaknya selama 8-10 minggu selama fase konsolidasi. Pada pasien dengan meningitis kriptokokus terkait A IDS, yang mengalami imunosupresi berat, disulfiramisin B (0,7-1 mg/kg/hari) dapat diberikan dalam kombinasi dengan 5-fluorositosin (1.000 mg/kg/hari dalam 4 dosis oral) selama 2 minggu atau lebih pada fase akut, atau jika 5-fluorositosin tidak dapat ditoleransi, disulfiramisin B (0,7-1 mg/kg/hari) dapat diberikan sendiri. Setelah 2 minggu terapi induksi berhasil, flukonazol (4.000 mg per oral sekali sehari) diberikan selama 8 minggu atau hingga kultur cairan serebrospinal bebas dari kriptokokus. Kombinasi flukonazol (4.000-8.000 mg setiap hari) dan 5-fluorositosin (1.000 mg/kg setiap hari dalam empat dosis oral) telah terbukti efektif dalam pengobatan meningitis kriptokokus yang berhubungan dengan IDS, tetapi hanya digunakan sebagai alternatif dari difenomisin B karena efek sampingnya yang toksik. Liposom dapat digunakan sebagai alternatif dari difenomisin B biasa selama fase induksi pada pasien dengan gangguan ginjal berat atau disfungsi beberapa organ, terlepas dari fungsi kekebalan tubuh mereka. Liposom 70 kali lebih tidak beracun bagi organisme dibandingkan dengan dikloksimisin B biasa, sehingga lebih dapat ditoleransi oleh dikloxymin B. Oleh karena itu, liposom dapat digunakan pada infeksi jamur yang parah dengan disfungsi beberapa organ. Dalam sebuah penelitian acak, liposomal diphenomycin B (4 mg / kg setiap hari) membersihkan jamur pada 73% pasien dengan meningitis kriptokokus, dan cairan serebrospinalnya negatif dalam 7-14 hari. Perawatan Meningitis kriptokokus tanpa infeksi H IV Pasien yang tidak terinfeksi H IV diobati dengan flukonazol (200 mg setiap hari) selama 6-12 bulan, tanpa memandang fungsi kekebalan tubuh. Difenomisin B juga dapat digunakan untuk perawatan pemeliharaan melalui suntikan (1 mg/kg setiap hari, 1 hingga 3 kali seminggu). Karena efek toksik dan kompleksitas pemberiannya, obat ini hanya boleh digunakan pada pasien yang menerima flukonazol tetapi mengalami serangan berulang atau mereka yang tidak dapat mentolerir flukonazol. IDS dikombinasikan dengan meningitis kriptokokus A Tingkat kekambuhan meningitis kriptokokus terkait IDS pada pengobatan pertama mencapai 50% hingga 60%, dan sebagian besar penulis menganjurkan terapi pemeliharaan seumur hidup. Flukonazol (200 mg per oral sekali sehari) pada akhir periode konsolidasi adalah terapi pemeliharaan yang paling efektif untuk IDS A dengan meningitis kriptokokus. Jika flukonazol tidak dapat ditoleransi, itrakonazol (200 mg per oral dua kali sehari) dapat digunakan. Dalam sebuah penelitian terkontrol secara acak, tingkat kekambuhan cairan serebrospinal adalah 4% pada pasien yang diobati dengan flukonazol pemeliharaan (20 mg setiap hari) dibandingkan dengan 24% dengan itrakonazol. Pasien yang tidak menerima terapi pemeliharaan dan terapi antiretroviral memiliki tingkat kekambuhan 3-7% hingga 60%. Pada pasien dengan AIDS, penyebab yang mendasari infeksi oportunistik seperti Cryptococcus neoformans adalah replikasi dan proliferasi H IV yang terus-menerus, yang mengakibatkan rendahnya fungsi kekebalan tubuh. Oleh karena itu, bersama dengan terapi antijamur aktif, terapi antiretroviral yang sangat aktif (HAART) harus diberikan untuk mengendalikan replikasi H IV dan mencegah kambuhnya meningitis Kriptokokus. Telah disarankan bahwa terapi antijamur profilaksis dapat dihentikan 12 hingga 18 bulan setelah penekanan replikasi H IV yang berhasil pada pasien yang telah merespons dengan baik terhadap HAART. Terapi profilaksis dapat dihentikan bila jumlah sel CD4 >100 sel/L. Namun, setelah penghentian terapi profilaksis, pasien harus dipantau secara ketat dan tes laboratorium harus dilakukan. Jika terjadi penurunan jumlah sel CD4 secara tiba-tiba atau peningkatan jumlah virus dan tes aglutinasi antigen yang positif, flukonazol harus diberikan kembali. Walaupun penghentian terapi profilaksis dapat mengurangi interaksi obat dan mengurangi beban pengobatan pasien, hal ini hanya tepat untuk pasien yang memakai HAART untuk jangka waktu yang lama. Penelitian telah menunjukkan bahwa fungsi kekebalan tubuh berkaitan erat dengan infeksi jamur dalam dan bahwa agen antijamur saja kadang-kadang tidak efektif, dengan hasil yang buruk dan tingkat kekambuhan yang tinggi. Oleh karena itu, kombinasi obat antijamur dengan imunoterapi telah diusulkan dalam beberapa tahun terakhir. Kombinasi gamma-interferon dan disulfiramisin B telah terbukti lebih efektif daripada agen antijamur tunggal dalam pengobatan infeksi kriptokokus. Penelitian pada hewan dan uji klinis awal telah menunjukkan bahwa kombinasi antibodi monoklonal anti-kriptokokus dengan cepat membersihkan antigen polisakarida Cryptococcus podococcal dari darah dan secara signifikan mengurangi edema otak dan kematian. Antibodi monoklonal kriptokokus baru dan vaksin jamur telah berhasil digunakan pada model hewan percobaan dengan kekebalan seluler dan humoral yang rendah, dan hewan yang diimunisasi telah mencapai kekebalan seluler sementara atau permanen, yang memberikan dasar yang kuat untuk imunisasi lebih lanjut pada pasien yang mengalami defisiensi imun. (1) Injeksi intratekal Indikasi: Injeksi intratekal hanya direkomendasikan di luar negeri sebagai tindakan perbaikan untuk pasien refrakter yang telah gagal dalam terapi antijamur sistemik; di Cina, digunakan untuk mengobati pasien yang tidak dapat mencapai dosis efektif dengan obat sistemik awal atau yang tidak dapat mentoleransi dosis tinggi difenomisin B intravena (0,7 mg / kg / hari), dan yang mengalami reaksi merugikan terhadap obat intravena atau yang infeksinya masih parah. Dosis dan prosedur intratekal Dosis awal dikitomisin B intratekal adalah 0,05-0,1 mg, dan dosis ditingkatkan 0,1-0,2 mg, hingga maksimum 1 mg. 2-2,5 mg deksametason ditambahkan ke setiap injeksi intratekal. Juga telah dilaporkan bahwa difenomisin B intratekal dapat dihentikan sampai apusan cairan serebrospinal dan kultur negatif atau ketika titer antigen kriptokokus telah menurun secara signifikan menjadi kurang dari 1:1 6 atau negatif. Dosis total tertinggi adalah 4 8. 8 2 mg, dengan dosis rata-rata 28. 21 mg. Khasiat: Data menunjukkan bahwa infus intravena dengan injeksi intratekal difteri B memperpendek masa pengobatan secara signifikan dan lebih efektif daripada kelompok non-intratekal. Alasannya adalah injeksi intratekal dapat dengan cepat meningkatkan konsentrasi difenomisin B dalam sistem saraf pusat, sehingga dapat dengan cepat mengurangi jumlah kriptokokus dalam CSF, mengurangi respons jamur terhadap krisis hipertensi kranial, dan mendapatkan waktu untuk pengobatan, yang dapat mengurangi jumlah total tetesan difenomisin B, meningkatkan tingkat keberhasilan pengobatan, mengurangi efek toksik dan reaksi yang merugikan serta gejala sisa. (2) Drainase ventrikel lateral dan injeksi intraserebroventrikular Indikasi ①Pasien dengan meningitis kriptokokus parah yang gagal merespons terapi infus intravena saja atau yang kambuh harus segera diobati dengan drainase ventrikel lateral dan injeksi intraserebroventrikular. ②Jika tekanan cairan serebrospinal terus meningkat, dan manitol tidak dapat menurunkan tekanan intrakranial secara memuaskan, dan terdapat dilatasi ventrikel, drainase ventrikel harus segera dilakukan; namun, ukuran ventrikel bukan merupakan kontraindikasi drainase ventrikel. (iii) Gangguan penglihatan yang parah dan hidrosefalus. Total durasi pengobatan (66 hari) secara signifikan lebih pendek daripada tanpa drainase ventrikel (101 hari), dan keempat pasien yang menerima injeksi intraserebroventrikular sembuh tanpa kekambuhan. Insiden hipertensi kranial pada pasien meningitis kriptokokus melebihi 50%, dengan angka kematian tertinggi dalam waktu 2-4 minggu setelah diagnosis, dan berkaitan erat dengan peningkatan hipertensi kranial yang signifikan. Penanganan hipertensi kranial yang agresif dapat mengurangi angka kematian pada kelompok pasien ini. Pengobatan internal seperti kortikosteroid, acetazolamide dan manitol tidak efektif untuk meningitis kriptokokus, terutama karena pelepasan cairan serebrospinal yang terputus-putus melalui pungsi lumbal, drainase kateter lumbal, drainase ventrikel lateral, atau pirau ventrikuloperitonik tertutup. (1) Pungsi lumbal untuk mengeluarkan cairan serebrospinal Pada pasien dengan tekanan intrakranial > 2. 4 kPa, metode yang paling umum adalah pungsi lumbal biasa untuk mengeluarkan cairan serebrospinal, yang dilakukan secara rutin setiap hari untuk mempertahankan tekanan intrakranial dalam kisaran normal. Paling banyak, cairan serebrospinal dapat dikeringkan secara perlahan-lahan sebanyak 10 hingga 30 ml per hari, dan pungsi lumbal dapat dihentikan jika tekanan otak telah normal selama beberapa hari. Pencitraan harus dilakukan sebelum pungsi lumbal untuk menghilangkan lesi yang menempati intrakranial. Jika drainase cairan serebrospinal dalam waktu lama diperlukan, pirau ventrikotoraks tertutup dapat dipertimbangkan. (2) Drainase kateter lumbal merupakan metode penting untuk mengurangi hipertensi intrakranial. Untuk pasien dengan tekanan intrakranial > 3,9 kPa dan sering melakukan pungsi lumbal yang tidak secara efektif mengendalikan gejala hipertensi kranial, drainase kateter lumbal diperlukan. Drainase kateter lumbal harus mengeluarkan cairan serebrospinal yang cukup untuk mengurangi tekanan otak terbuka hingga 50% dari tekanan awal. Drainase kateter lumbal dengan akses yang lama ke dunia luar rentan terhadap infeksi bakteri, sehingga pasien harus dirawat di unit perawatan intensif ketika kateter lumbal dikeringkan. (3) Drainase ventrikel lateral Jika tekanan cairan serebrospinal terus meningkat dan tindakan di atas tidak mengurangi tekanan intrakranial secara memuaskan, dan jika ada pembesaran ventrikel, drainase ventrikel harus segera dilakukan; ukuran ventrikel bukan merupakan kontraindikasi drainase ventrikel. Ketiga tindakan di atas dapat digunakan untuk menurunkan tekanan intrakranial, dan juga dapat digunakan untuk injeksi intratekal atau intraserebroventrikular. (4) Pirau ventrikulo-abdomen Untuk defisit neurologis dengan hipertensi kranial yang tidak terkontrol dengan baik, herniasi otak berulang, atau eksaserbasi yang terus-menerus atau progresif, pirau ventrikulo-abdomen harus dipertimbangkan. Pirau ventrikuloperitoneal juga rentan terhadap infeksi bakteri, tetapi komplikasi ini jarang terjadi dan, dengan pengobatan antijamur, pirau biasanya tidak terkait dengan infeksi Cryptococcus neoformans. Sejumlah faktor dapat mempengaruhi hasil dan prognosis meningitis Kriptokokus, termasuk: (i) perkembangan penyakit yang cepat; (ii) keterlambatan diagnosis dan pengobatan; (iii) defisiensi imun inang; (iv) keterlibatan sistem saraf pusat yang parah; (v) peningkatan tekanan intrakranial yang signifikan; dan (vi) kadar gula cairan serebrospinal yang rendah secara terus-menerus, jumlah sel darah putih < 20 x 1 06 / L dan titer antigen Kriptokokus yang tinggi di dalam CSF. Kepositifan titer yang tinggi. Dengan pengobatan yang lebih baik, kemanjuran meningitis kriptokokus baru telah berangsur-angsur membaik.