Ensefalopati, mulai dari kebingungan ringan hingga koma, merupakan manifestasi klinis yang paling mencolok dari kegawatdaruratan metabolik. Pada pasien kanker, presentasi ini adalah yang kedua setelah nyeri dan merupakan gejala yang paling umum. Mekanisme patofisiologis utama yang mendasari kegawatdaruratan metabolik dan toksik yang terkait secara khusus dengan kanker ini adalah: (i) disfungsi organ-organ vital seperti paru-paru, hati, ginjal dan saluran kemih akibat penyebaran sel tumor, komplikasi yang lebih sering terjadi pada stadium lanjut dari penyakit ini; (ii) disfungsi organ-organ vital yang terkait dengan terapi anti tumor intensif, terutama pada pasien dengan penyebaran yang luas; (iii) produksi zat-zat aktif biologis oleh sel tumor yang menyebabkan paraneoplastik. Sindrom ini tidak terkait dengan stadium tumor dan sering kali terlihat sebelum diagnosis kanker yang mendasarinya. Hiperkalsemia terjadi pada 10-20% pasien dengan tumor padat, tergantung pada apakah kanker terdiagnosis pada waktunya. Kondisi ini paling sering terlihat pada kanker mieloma multipel, payudara, paru-paru, ginjal, serta kanker kepala dan leher. Hiperkalsemia diakibatkan oleh peningkatan migrasi kalsium dari tulang dan penurunan sekresi kalsium tubulus ginjal. Mekanismenya adalah: (1) Tumor menghasilkan protein yang berhubungan dengan hormon paratiroid (PTHrP) yang meningkatkan aktivitas osteoklas dan reabsorpsi kalsium tubulus ginjal. Pasien dengan karsinoma epidermoid memiliki konsentrasi PTHrP yang tinggi dalam darah dan oleh karena itu memiliki respons yang rendah terhadap difosfat; (ii) sel tumor yang ada di tempat metastasis atau sel non-tumor melepaskan sejumlah mediator, termasuk PTHrP, yang menyebabkan osteolisis lokal. Sebagian besar pasien ini (80%) mengalami metastasis tulang osteolitik yang luas dan jarang mengalami metastasis tulang osteogenik; (iii) peningkatan produksi osteotriol dapat diamati pada sebagian besar kasus penyakit Hodgkin dan beberapa kasus limfoma non-Hodgkin. Hiperkalsemia yang disebabkan oleh mekanisme ini biasanya efektif dengan kortikosteroid. Analisis retrospektif terhadap rekam medis 212 pasien dengan hiperkalsemia yang dirawat antara tahun 1998 dan 2002 di San Diego VA Medical Center, Amerika Serikat, dilakukan untuk menentukan etiologi utama hiperkalsemia. Usia rata-rata pasien adalah 63 tahun dan 28% (59/212) memiliki keganasan, di mana kanker paru merupakan penyebab utama (29%); 18% (38/212) memiliki hiperparatiroidisme primer, terutama disebabkan oleh adenoma paratiroid; dan 54% memiliki berbagai penyebab lain, dengan gagal ginjal akut sebagai penyebab yang paling sering ditemukan. Sebagian besar pasien memiliki manifestasi klinis yang tidak spesifik seperti kelelahan (70%), anoreksia (60%), mual, konstipasi (60%), penurunan berat badan (60%), nyeri tulang (60%), poliuria, rasa haus, dan dehidrasi. Gejala neurologis termasuk kelemahan otot, mengantuk hingga kebingungan, delirium atau koma; otak mungkin menunjukkan beberapa metastasis kalsifikasi. Manifestasi ginjal yang paling penting adalah enuresis diabetes nefrogenik (terutama poliuria, rasa haus, dehidrasi dan kelainan dielektrik) dan gagal ginjal akut dan kronis. 2. Hiponatremia Natrium serum di bawah 130 mEq/L didefinisikan sebagai hiponatremia dan merupakan salah satu gangguan metabolik yang paling sering terlihat pada pasien rawat inap, sekitar 4% dari pasien dengan karsinoma medis. Penyebabnya ada beberapa: (1) tumor atau sindrom yang diinduksi obat dari sekresi hormon anti-diuretik yang tidak tepat (SIADH). Banyak tumor yang secara ektopik mengeluarkan vasopresin (VAP) atau peptida yang menyerupai vasopresin, dan sekresi hormon anti-diuretik yang tidak tepat memungkinkan ginjal menyerap air secara berlebihan, dengan penurunan sekresi aldosteron yang meningkatkan volume dan hilangnya natrium urin secara progresif. SIADH terlihat pada kanker paru-paru sel kecil, tetapi juga pada kanker pankreas, limfoma, mesothelioma, dan tumor otak primer dan metastasis. SIADH juga dapat diperumit oleh banyak perawatan obat, seperti vinkristin vinkristin, agen pengalkilasi seperti siklofosfamid dosis tinggi (lebih jarang terjadi dalam dosis kecil), nitrogen mustard fenilbutirat, opioid, antidepresan, dan kemoterapi kombinasi seperti penggunaan cisplatin. Mual yang diinduksi oleh kemoterapi dapat sangat merangsang pelepasan AVP, serta overhidrasi setelah injeksi agen kemoterapi, dan memiliki peran dalam perkembangan SIADH. (2) SIADH yang berhubungan dengan hipovolemia. perfusi jaringan yang tidak adekuat menstimulasi pelepasan AVP, dan hiponatremia dapat disertai dengan penipisan volume yang sebenarnya (misalnya pada pasien dengan muntah dan diare yang parah), tetapi juga dapat dikaitkan dengan keadaan edema (edema perifer atau/dan asites). Yang pertama memiliki tanda klinis hipovolemia, seperti hipotensi postural, takikardia, dan penurunan berat badan yang tajam, serta oliguria dan sejumlah kecil natrium urin; yang kedua memiliki oliguria, penambahan berat badan, konsentrasi urin, dan konsentrasi natrium urin yang rendah. (3) Nefropati kehilangan garam, mungkin sekunder akibat pengobatan cisplatin (hipomagnesaemia juga dapat terjadi), insufisiensi adrenokortikal (berkurangnya sekresi aldosteron) dan penipisan garam otak (terlihat pada pembedahan intrakranial dan perdarahan subarakhnoid otak). Pasien menunjukkan tanda-tanda hipovolemia tanpa oliguria dan konsentrasi natrium urin yang tinggi. Tanda dan gejala hiponatremia berhubungan dengan derajat dan kecepatan timbulnya hiponatremia. Hipotonisitas dan hiponatremia menyebabkan keracunan air, yang terutama bermanifestasi sebagai gejala neurologis dan edema serebral yang menyebabkan disfungsi neurologis. Jika hiponatremia hanya ringan, hal ini dimanifestasikan oleh kelelahan, anoreksia, mual, diare, dan sakit kepala. Jika natrium darah berkurang secara drastis (1-3d) atau di bawah 115mmol/L, kebingungan, kantuk, serangan epilepsi, koma, atau bahkan kematian dapat terjadi. Tergantung pada penyebabnya, baik hipovolemia atau volume darah normal, osmolalitas plasma, osmolalitas urin, dan kadar natrium urin direkomendasikan untuk membantu diagnosis banding. Pada pasien dengan SIADH terkait hipovolemia, terdapat tanda klinis hipovolemia, oliguria, tetapi natrium urin minimal; pada SIADH terkait tumor atau obat, terdapat hipotonisitas (150 mmol/Kg) dengan natrium urin yang meningkat (>20 mEq/L). 3. Sindrom lisis tumor Sindrom lisis tumor akut dapat terjadi selama radioterapi atau kemoterapi, atau lisis spontan sejumlah besar sel ganas dan pelepasan produk intraseluler secara cepat ke dalam darah, dan ditandai dengan timbulnya hiperurisemia, hiperkalemia, hiperfosfatemia, hipokalsemia, azotemia, atau gagal ginjal akut secara cepat. Hiperkalaemia dapat menyebabkan aritmia jantung yang fatal, hiperfosfatemia menyebabkan pengendapan kristal kalsium fosfat dalam tubulus ginjal, yang memicu gagal ginjal akut, dan hipokalsemia merupakan akibat sekunder dari hiperfosfatemia. Hiperurisemia dan hiperurisemia berhubungan dengan pergantian sel yang tinggi, dan pasien mengalami gagal ginjal spontan (nefropati asam urat akut) akibat pengendapan kristal asam urat dalam tubulus ginjal; juga, batu asam urat pada pelvis ginjal dapat menyebabkan obstruksi ureter. Endapan kalsium fosfat dalam jaringan dapat menyebabkan kejang otot, aritmia jantung, dan kejang pada tangan dan kaki. Direkomendasikan agar elektrolit darah, asam urat, kalsium dan kreatinin diukur setiap beberapa jam selama 3-4 hari selama pasien tumor menerima obat sitotoksik untuk mendeteksi dan memperbaiki kelainan ini secara tepat waktu. Sindrom lisis tumor paling sering terlihat pada pasien dengan beban tumor yang tinggi tetapi sangat sensitif terhadap kemoterapi atau radioterapi, seperti leukemia akut atau kronis dengan leukositosis masif dan limfoma tingkat tinggi. Sindrom lisis tumor juga dapat diamati, meskipun jarang, pada pasien dengan tumor padat atau setelah penggunaan agen non-sitotoksik seperti alfa-interferon, tamoxifen, atau metotreksat intratekal. Insufisiensi ginjal yang sudah ada sebelumnya atau lesi yang luas (misalnya tumor retroperitoneal atau intra-abdomen yang besar, peningkatan laktat dehidrogenase dalam darah, peningkatan leukositosis dalam darah, dan lain-lain) dapat meningkatkan keparahan sindrom lisis tumor, dan tindakan pencegahan seperti penghindaran obat nefrotoksik, koreksi volume, serta agen kemoterapi yang tepat harus dilakukan untuk mengurangi terjadinya sindrom ini. 4. Hipoglikemia Hipoglikemia yang secara khusus terkait dengan kanker jarang terjadi. Mekanisme berikut ini dapat menyebabkan hipoglikemia: (i) tumor sel pulau menghasilkan insulin, insulinoma ganas mencapai sekitar 10% dari semua insulinoma; (ii) tumor sel non pulau yang besar, seperti tumor mesenkim (termasuk tumor sel hemangioepitel, fibrosarkoma, tumor otot polos, mesotelioma, neurofibroma, dan lain-lain) dan jenis tumor lainnya (karsinoma sel besar pada paru-paru, tumor hati, neuroblastoma, dan lain-lain), dapat mengeluarkan dan menghasilkan insulin; (iii) tumor sel kecil yang tidak menghasilkan insulin dapat menghasilkan hormon pertumbuhan seperti faktor pertumbuhan seperti faktor pertumbuhan; (iii) tumor besar yang mengkonsumsi glukosa dalam jumlah besar, sehingga lebih banyak daripada yang dapat diproduksi oleh hati; dan (iv) gagal hati stadium akhir atau gagal hipofisis. Gejala klasik hipoglikemia meliputi gejala neurogenik, yaitu perubahan fisiologis seperti tremor, palpitasi, kegelisahan, berkeringat, rasa lapar, dan sensasi abnormal yang disebabkan oleh respons otonom terhadap hipoglikemia, serta gejala disfungsi neurologis hipoglikemik seperti kebingungan, kelelahan, penurunan kognitif, kejang epilepsi, dan koma. Gejala-gejala ini dapat muncul secara perlahan-lahan atau dapat memburuk pada pagi hari dan membaik setelah makan, tetapi pada beberapa pasien, gejala-gejala ini bersifat akut dan parah. Tes biokimia menunjukkan glukosa darah yang lebih rendah, tetapi ambang batas glikemik untuk gejala bervariasi dari satu orang ke orang lain. Pasien dengan episode hipoglikemia yang berulang dapat mentoleransi kadar glukosa darah yang rendah secara abnormal dengan lebih baik dan sering kali tidak menunjukkan tanda-tanda peringatan. Pasien dengan insulinoma atau tumor sel non-islet yang mengeluarkan zat mirip insulin merespons hiperglikemia dengan peningkatan kadar glukosa darah, yang mengindikasikan cadangan glikogen yang cukup; glukosa darah tidak naik jika cadangan glikogen hati kurang atau jika hati mengalami kegagalan. 5. Hiperamonemia Hati adalah tempat metastasis yang paling umum untuk tumor yang berasal dari saluran pencernaan, paru-paru atau payudara. Gagal hati terjadi ketika 70% atau lebih parenkim hati hancur, dan oleh karena itu sering terlihat pada tumor stadium lanjut. Namun, beberapa pasien baru dipastikan menderita kanker primer atau metastasis ketika gagal hati akut telah terjadi. Perubahan fungsi hati sering terlihat pada pasien yang menerima kemoterapi, tetapi gagal hati yang parah dan hiperamonemia akibat kemoterapi jarang terjadi kecuali jika diobati dengan L-mentholase. Insiden hiperamonemia spontan setelah kemoterapi intensif untuk leukemia telah dilaporkan sekitar 2,5% selama 15 tahun terakhir dan insiden hiperamonemia setelah transplantasi sumsum tulang sekitar 0,5% – 1%, biasanya terjadi 2-4 minggu setelah pengobatan, dengan tingkat kematian 70% – 80%. Kegagalan hati akibat infus fluorourasil di arteri hepatik juga telah dilaporkan pada pasien dengan kolangitis sklerosis. Disfungsi hati juga telah terlihat pada sindrom vena cava superior karena peningkatan tekanan vena sentral. Namun, nekrosis hati yang signifikan secara klinis jarang terlihat. Hiperamonemia yang parah disertai dengan ensefalopati metabolik dengan kelesuan, kebingungan, disorientasi, agitasi dan perkembangan yang cepat menjadi koma dan kejang epilepsi. Pasien-pasien ini mengalami alkalosis pernapasan, fungsi hati yang abnormal dengan penyakit hati yang progresif dan normal setelah transplantasi sumsum tulang. 6. Asidosis laktat adalah asidosis metabolik yang mengancam jiwa yang ditandai dengan penumpukan asam laktat dalam darah (>2mEq/L) yang menyebabkan penurunan pH arteri