Aritmia ventrikel herediter dapat dibagi menjadi dua kelompok utama: penyakit elektrokardiografi primer dan kardiomiopati aritmogenik. Gangguan elektrokardiografi primer mengacu pada sekelompok gangguan di mana gangguan elektrokardiografi adalah fitur utama tanpa adanya penyakit jantung organik, termasuk sindrom QT panjang (LQTS), sindrom Brugada, fibrilasi ventrikel idiopatik, takikardia ventrikel polimorfik yang dimediasi katekolamin (CPVT), fibrilasi ventrikel terisolasi dan kemungkinan blok jantung herediter, sindrom kematian nokturnal mendadak yang tidak dapat diprediksi, sindrom kematian bayi mendadak, sindrom kematian bayi mendadak, sindrom kematian bayi mendadak, sindrom QT pendek sindrom, dll.
Kardiomiopati aritmogenik adalah kardiomiopati dengan takikardia ventrikel dan mencakup kardiomiopati ventrikel kanan aritmogenik (ARVC), kardiomiopati dilatasi (DCM), dan kardiomiopati hipertrofik (HCM). Dalam dekade terakhir ini, kombinasi genetika molekuler, teknik genetika dan kardiologi telah menyebabkan penjelasan patogenesis molekuler penyakit ini. Mayoritas penyakit jantung primer sekarang diketahui disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode subunit saluran ion utama dan oleh karena itu umumnya disebut sebagai “channelopathies”. Sebaliknya, gen penyebab yang ditemukan pada kardiomiopati aritmogenik terutama mempengaruhi membran myofibrillar dan protein sitoskeletal, dan perkembangan saluran ion jantung utama diuraikan di bawah ini.
I. Sindrom QT panjang
Sindrom LQT adalah sekelompok sindrom dengan interval QT yang berkepanjangan pada EKG, gelombang T yang abnormal, predisposisi aritmia ventrikel, terutama takikardia ventrikel tip-twisting (TdP), yang bermanifestasi sebagai sinkop dan kematian mendadak. Ada dua jenis, diperoleh dan turun-temurun, tergantung pada penyebabnya. LQTS yang didapat biasanya dikaitkan dengan iskemia lokal miokardium, bradikardia, kelainan elektrolit dan penggunaan obat-obatan tertentu. LQTS yang diwariskan, ada dua bentuk, sindrom Romano-Ward (RWS) dan sindrom JervellLange-Nielsell (JLN), di mana hanya interval QT yang berkepanjangan pada EKG dan kelainan non-jantung sesekali terjadi. Sindrom JLN relatif jarang terjadi dan bersifat resesif autosomal. Sindrom JLN memiliki interval OT yang lebih panjang daripada sindrom RWS dan risiko kejadian ganas yang lebih tinggi seperti sinkop dan kematian mendadak. Tujuh gen telah ditemukan berhubungan dengan LOTS, yaitu KCNQl (LQTI), KCNH2 (LQT2), SCNSA (LQT3 (LQT4), KCNEI (LQT5), KCNE2 (LQT6), KCNJ2 (LQT7) (Tabel 1). Zhang Li dari Amerika Serikat baru-baru ini menyimpulkan bahwa LQT4 dan LQT7 sebenarnya tidak boleh dimasukkan ke dalam LQTS karena kedua jenis ini ditandai dengan kelainan gelombang-u daripada kelainan gelombang-T.
II. Sindrom Brugada.
1. BRS memiliki fitur-fitur berikut ini:
(1)Elevasi segmen ST spesifik pada sadapan toraks anterior (V1-V3) dengan atau tanpa RBBB;
(ii) struktur jantung normal;
(iii) kecenderungan untuk takiaritmia ventrikel fatal yang berulang. Pada EKG pasien dengan BRS, gelombang kompleks QRS berakhir dengan kemiringan positif (atau gelombang J yang menonjol), diikuti oleh elevasi segmen ST miring ke bawah, dengan interval OT yang normal atau bahkan diperpendek dan gelombang T terbalik. v “perubahan lead yang menonjol, yaitu tingkat elevasi segmen ST di lead yang berdekatan menurun secara bertahap dan dapat dikaitkan dengan berbagai tingkat RBBB di v, lead. bagian terminal dari gelombang kompleks QRS adalah ~ tipe-r Bagian gelombang yang ditinggikan atau miring negatif berakhir pada gelombang J diikuti oleh elevasi miring ke bawah segmen ST, dengan perubahan serupa pada lead yang berdekatan, namun elevasi segmen sT biasanya kurang jelas daripada di v, lead. Elevasi segmen ST pada lead toraks kanan tanpa depresi segmen ST pada lead yang sesuai adalah ciri paling khas dari BRS.
Telah ditetapkan bahwa ada tiga jenis perubahan EKG pada BRS, tipe 1, yang ditandai dengan elevasi segmen ST “tipe kubah” yang menonjol, yang dimanifestasikan oleh gelombang J atau apeks segmen ST yang ditinggikan lebih besar dari 0,2 mV, disertai dengan inversi gelombang-T dengan sedikit atau tanpa pemisahan isokron; tipe 2, di mana amplitudo gelombang J lebih besar dari 0,2 mV, menyebabkan segmen ST bertahap Pada tipe 3, elevasi segmen ST kurang dari 0,1 mV dan bisa “berbentuk pelana” atau “berbentuk kubah”, atau keduanya. “Perubahan segmen ST pada EKG BRS bersifat dinamis dan pola yang berbeda dapat diamati pada pasien yang sama, atau setelah penerapan obat tertentu seperti penghambat saluran natrium.
Biologi molekuler sindrom Brugada telah menunjukkan bahwa BRS adalah autosomal dominan dengan episom yang tidak lengkap, dan satu-satunya gen yang diidentifikasi adalah gen saluran natrium SCN5A. 8 situs mutasi telah diidentifikasi pada SCN5A yang menyebabkan Bs, sebagian besar antara daerah I dan 11, persimpangan intraseluler antara daerah 1II dan IV, P-loop di daerah DIII dan C-terminus. akhir.
Mutasi pada SCN5A yang menyebabkan Bs dapat diklasifikasikan secara luas menjadi dua jenis: yang menyebabkan penurunan jumlah saluran Na + fungsional dalam membran kardiomiosit, dan yang menyebabkan perubahan sifat biofisik saluran Na +. Na+ arus tidak terdeteksi dalam oosit Xenopus laevis dengan menyuntikkan SCNSA eDNA dengan mutasi pergeseran atau dengan mengekspresikan saluran bermutasi R1432G dalam sel tsA I-201. Cara yang tepat di mana mutasi situs sambatan mempengaruhi saluran tidak diketahui, tetapi pengurangan kepadatan saluran Nat akan diharapkan untuk mengurangi amplitudo AP, sehingga menyebabkan tegangan negatif pada permulaan repolarisasi fase 1. Sebagai konsekuensi dari perubahan ini dan arus kalium luar sesaat yang lebih jelas (110) dalam sel epikardial, flukarbamat secara selektif memperpendek AP epikardial, menyebabkan fase 2 foldback. Lebih jauh lagi, berkurangnya arus natrium (INa) dapat menjelaskan adanya gangguan konduksi pada sebagian besar pasien.
Beberapa anggota keluarga dengan fitur EKG sindrom Brugada memiliki episode asimtomatik yang berkepanjangan, menunjukkan episode gen penyebab yang tidak lengkap pada pasien dengan sindrom Brugada. Saat ini, kemajuan dalam biologi molekuler sindrom Brugada relatif lambat, terutama karena fakta bahwa, dibandingkan dengan sindrom QT panjang bawaan, sindrom Brugada memiliki ukuran keluarga yang lebih kecil dan melibatkan lebih sedikit anggota keluarga, yang tidak memungkinkan dilakukannya analisis berantai.
III. Fibrilasi ventrikel idiopatik fIVF.
IVF dengan henti jantung yang tidak dapat dijelaskan jarang terjadi tanpa adanya lesi struktural yang jelas, iskemia miokard, efek obat, kelainan elektrolit atau metabolik, dan adanya toksisitas, tetapi pada kenyataannya tampaknya lebih umum daripada yang diperkirakan sebelumnya. fIVF menyumbang sekitar 6-12% dari semua kematian mendadak (kejadian 5/10.000 pada total populasi), tetapi persentasenya lebih tinggi pada individu yang lebih muda yang lebih muda dari 40 tahun. Sindrom Brugada adalah kasus khusus 1VF pada 20-40% kasus. obat antiaritmia kelas Ia sangat protektif terhadap induksi ulang takikardia ventrikel, dengan tingkat kematian mendadak 11% 1 tahun setelah diagnosis. ketukan pre-term ini terjadi dalam 40ms dari puncak gelombang-T sebelumnya, dan tidak ada aritmia yang bergantung pada interval yang terdeteksi. Mirip dengan sindrom Brugada, fIVF memiliki angka kematian yang tinggi, dengan tingkat kekambuhan 5 tahun >30% pada pasien yang selamat dari henti jantung.
IV. Takikardia ventrikel polimorfik yang dimediasi katekolamin (CPVT).
CPVT adalah aritmia ventrikel ganas, yang pertama kali diusulkan oleh Leenhardt dkk. pada tahun 1995. Ini mengacu pada dua atau lebih pola takikardia ventrikel, kebanyakan dua arah (bVT) dan / atau takikardia ventrikel polimorfik (pVT), yang disebabkan oleh olahraga atau katekolamin dalam tiga atau lebih denyut berturut-turut, tanpa adanya gangguan elektrolit, obat-obatan atau penyakit jantung organik yang dapat menyebabkan takikardia ventrikel polimorfik / fibrilasi ventrikel.
EKG harus dibedakan dari sindrom Brugada dan torsades de pointes interval pendek. Perbedaan antara ketiga kondisi ini penting bukan hanya karena ketiganya terkait dengan kematian mendadak pada anak-anak dan remaja, tetapi juga karena secara terapeutik hanya cardioverter-defibrillator yang terkubur (ICD) yang efektif pada dua kondisi yang terakhir, sedangkan sebagian besar pasien dengan CPVT dapat diobati dengan beta-blocker, yang mengurangi aritmia tetapi masih memerlukan ICD pada sekitar 30% pasien, CPVT tidak diinduksi oleh stimulasi terprogram.
Bentuk resesif autosomal CPVT dikaitkan dengan mutasi di daerah yang dilestarikan dari gen protein penyimpanan kalsium 2. Mutasi ini tampaknya mengganggu pengikatan ca2+ ke protein penyimpanan kalsium, sehingga menyebabkan ca2+ bebas bocor dari retikulum sarkoplasma selama latihan, sementara katekolamin mendorong pembukaan RyR2.3. Mekanisme CPVT oleh mutasi RyR2.
DAD dapat berkontribusi pada perkembangan takikardia ventrikel dua arah pada CPVT. Baru-baru ini, telah ditemukan bahwa glikosida jantung dapat menyebabkan peningkatan pembukaan saluran melalui aksi langsung pada RyR2. mutasi pada saluran RyR2 atau oleh glikosida jantung, fungsi saluran abnormal terjadi dan Can yang berlebihan dilepaskan dari retikulum sarkoplasma diastolik, menyebabkan DAD, yang dimanifestasikan sebagai takikardia ventrikel dua arah pada EKG. Ada beberapa faktor yang dapat meningkatkan amplitudo DAD dan dengan demikian berpotensi membawanya ke potensi ambang batas. Faktor-faktor ini termasuk peningkatan frekuensi potensial aksi yang dipicu (AP) (sesuai dengan peningkatan denyut jantung) dan peningkatan beban mineral+ intraseluler. Glikosida jantung dan katekolamin saja dapat meningkatkan amplitudo DAD melalui kedua jalur ini. Bukti langsung dari studi elektrofisiologi menunjukkan bahwa pemberian katekolamin pada pasien CPVT untuk menghasilkan DAD memang menginduksi takikardia ventrikel dua arah. Pada pasien CPVT yang membawa mutasi pada gen RyR2, mutasi ini mengakibatkan berkurangnya pelepasan ca2+ melalui saluran RyR2 dan, sebagai mekanisme umpan balik, sel akan mengambil lebih banyak ca2+ ke dalam retikulum sarkoplasma melalui pompa Ca”/ATPase untuk mengkompensasi kurangnya pelepasan ini. Hal ini menghasilkan kandungan Cal+ retikulum sarkoplasma yang dipertahankan pada konsentrasi keadaan mantap yang lebih tinggi. Menanggapi fosforilasi yang diinduksi katekolamin, RyR2 dapat memperoleh fungsi normalnya, dengan perubahan yang dihasilkan cukup untuk mengatasi efek penghambatan mutasi. Retikulum sarkoplasma dibiarkan melepaskan semua ca2+ yang kelebihan beban. Efek fosforilasi selama latihan kemudian akan lebih lanjut mempromosikan pemuatan ca2 + dari retikulum sarkoplasma untuk mengatasi efek penghambatan pelepasan ca2 ‘yang bermutasi, dan pelepasan ca2 + yang berlebihan yang dipicu oleh proses ini akan menyebabkan DAD dan memicu aritmia.
4. Kunci pengobatan CPVT adalah mempertahankan blokade beta yang lengkap dan berkelanjutan. Hal ini sulit dicapai, terutama pada anak-anak, yang memetabolisme sebagian besar beta-blocker saat ini terlalu cepat dan untuk siapa kombinasi obat kelas 1 atau amiodaron tidak akan membantu atau bahkan berbahaya.
V. Sindrom QT pendek (SQTS).
Semua pasien menunjukkan interval QT pendek yang konstan pada EKG. Investigasi invasif dan meta-invasif yang ekstensif, termasuk EKG istirahat serial, ekokardiografi Doppler warna, MRl jantung, pengujian latihan, EKG dinamis Holter, dan EKG rata-rata sinyal, dilakukan pada 6 pasien dari 2 keluarga. Empat di antaranya menjalani evaluasi elektrofisiologis, termasuk stimulasi ventrikel terprogram, dan semua individu dikeluarkan dari penyakit jantung struktural. EKG kasus dasar menunjukkan bahwa semua pasien menunjukkan interval OT ≤280 ms. Kematian mendadak dengan interval OT pendek terjadi pada kedua jenis kelamin di semua generasi, menunjukkan modus pewarisan autosomal dominan.
Pada awal tahun 2004, ditemukan bahwa SQTS dapat disebabkan oleh mutasi N588K pada gen HEItG. Berbeda dengan mekanisme mutasi yang menyebabkan LQT2, mutasi N588K menyebabkan amplifikasi fungsional arus Ikr, yang menyebabkan peningkatan arus keluar fase repolar. V307L pada gen KCNQI juga telah ditemukan menyebabkan SQTS, menunjukkan heterogenitas genetik dalam patogenesis SQTS.
Seiring dengan berkembangnya studi tentang aritmia herediter pada jantung yang normal secara struktural, semakin umum ditemukan bahwa lokus yang berbeda dari gen yang sama menyebabkan penyakit yang berbeda, dan bahkan mutasi yang berbeda pada lokus yang sama dapat menyebabkan dua penyakit dengan patogenesis yang benar-benar berlawanan, menunjukkan bahwa mekanisme yang tepat di mana mutasi menyebabkan penyakit pada manusia adalah kompleks, dan bahwa masih ada jalan panjang untuk mempelajarinya secara mendalam.