Gangguan neurologis yang diinduksi obat (DND), juga dikenal sebagai reaksi merugikan neurologis yang diinduksi obat (IND), adalah kerusakan disfungsional atau struktural pada sistem saraf yang disebabkan oleh obat [1]. Kerusakan pada sistem saraf memiliki banyak aspek dan dapat disebabkan oleh efek neurotoksik langsung dari obat atau sekunder akibat reaksi merugikan non-neurologis; gejala dapat terjadi pada awal pengobatan atau ketika obat dihentikan secara tiba-tiba, atau berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun kemudian; lesi dapat memengaruhi sistem saraf pusat (SSP) dan sistem saraf tepi (PNS); gejala tersebut dapat bermanifestasi sebagai gejala neurologis atau muncul sebagai gejala kejiwaan. Kerusakan dapat bersifat sementara dan dapat dipulihkan, atau menetap dan tidak dapat dipulihkan. Pengenalan dini tanda dan gejala neuropati farmakogenik dan tindakan yang cepat dapat membantu memperbaiki kondisi ini; pengetahuan yang tidak memadai tentang ciri-ciri klinis dapat menunda diagnosis dan pengobatan, yang menyebabkan kerusakan yang tidak dapat dipulihkan dan konsekuensi yang serius. Oleh karena itu, penting untuk meningkatkan kesadaran akan neuropati farmakogenik dalam praktik klinis.
1. Faktor-faktor yang memengaruhi neuropati farmakogenik
Neuropati farmakogenik sering terjadi karena sistem saraf sangat sensitif terhadap bahan kimia beracun.
1.1, Faktor-faktor organisme
1.1.1, perkembangan saraf dan penuaan Struktur sistem saraf sangat kompleks, dengan periode perkembangan yang panjang yang ditandai dengan migrasi sel, diferensiasi, dan pemangkasan sinapsis. Proses pembentukan struktur dasar otak bersifat spesifik pada setiap tahap, dengan setiap proses bergantung pada keberhasilan penyelesaian semua proses sebelumnya, sehingga kerusakan toksik pada proses apa pun dalam perkembangan saraf dapat menyebabkan kerusakan struktural dan disfungsi [2]. Neonatus dan bayi rentan terhadap efek toksik obat karena ketidakmatangan otak dan sawar darah otak (BBB), yang dapat menghasilkan efek neurotoksik bahkan pada konsentrasi yang sangat rendah. Lansia juga rentan terhadap efek samping neurologis karena berkurangnya fungsi hati dan ginjal, berkurangnya aktivitas enzim pemetabolisme obat, dan kurangnya kemampuan untuk mengekskresikan, memetabolisme, atau mendetoksifikasi obat; ditambah dengan hilangnya neuron dan berkurangnya jumlah reseptor selama penuaan, penyimpanan dan pelepasan neurotransmiter berkurang dan inaktivasi melambat [3-5].
1.1.2, Fitur struktural sistem saraf Sel-sel saraf yang matang dan sirkuitnya yang saling terhubung sangat penting untuk pemeliharaan fungsi tubuh. Neuron adalah sel pasca mitosis dan tidak dapat beregenerasi, sehingga konsekuensi kematian sel tidak dapat dikompensasi oleh perbaikan proliferasi sel yang masih hidup. Neuron juga merupakan sel yang sangat aktif, dengan dendrit yang sering kali besar (misalnya sel Purkinje di otak kecil) dan akson yang sangat panjang (misalnya neuron motorik), dan mempertahankan fungsinya dengan memindahkan metabolit antara badan sel dan dendrit serta aksonnya (dengan transportasi pulpa retro dan cis-aksonal) melalui sistem yang efisien dengan kebutuhan metabolisme yang tinggi, sehingga sangat sensitif terhadap hipoksia dan hipoglikemia [2]. Neuron dengan tonjolan yang panjang lebih rentan terhadap serangan di berbagai tempat, termasuk sitosol, dendrit, selubung mielin, ganglia, dan perluasan sinapsis terminal.
1.1.3, sawar darah-otak dan sawar darah-saraf BBB dewasa efektif dalam mencegah masuknya molekul bermuatan yang bersirkulasi atau senyawa makromolekul ke dalam jaringan saraf, tetapi tidak mencegah masuknya zat-zat yang larut dalam lemak atau melindungi terhadap efek buruk racun yang dapat menghancurkan BBB. area yang memiliki kelemahan relatif pada BBB atau sawar darah-saraf meliputi area yang terkait dengan aktivitas neuroendokrin (mis. daerah terakhir, hipotalamus, kelenjar pineal), area dengan penghalang pori-pori (misalnya ganglia otonom), dan ujung saraf motorik dan sensorik, merupakan tempat potensial serangan racun. Selain itu, obat yang bekerja pada SSP sering kali melewati BBB dan dapat merusak sistem saraf saat memberikan efek terapeutik.
1.1.4, Perbedaan individu Faktor genetik adalah penentu utama perbedaan individu dalam aksi obat. Faktor genetik yang terkait dengan enzim pemetabolisme obat menentukan struktur dan fungsi enzim pemetabolisme obat dan dengan demikian memengaruhi metabolisme obat. Dengan adanya lesi atau kerusakan SSP seperti infeksi, lesi iskemik atau hemoragik dan trauma, permeabilitas BBB meningkat, sehingga rentan terhadap efek samping selama pengobatan. Kadang-kadang penyakit itu sendiri tidak memengaruhi BBB, tetapi sensitivitas pasien terhadap obat tertentu meningkat dan reaksi merugikan neurologis dapat terjadi meskipun dosis obat yang digunakan kecil, misalnya pasien dengan penyakit Alzheimer sangat sensitif terhadap obat penenang. Penyakit non-neurologis, seperti penyakit hati dan ginjal, hipoproteinemia, disfungsi jantung, gangguan elektrolit air, dan gangguan endokrin, juga merupakan faktor yang dapat dengan mudah menyebabkan reaksi obat yang merugikan secara neuropsikiatri.
1.2, faktor obat
1.2.1, metabolisme obat dan kejang Banyak obat dimetabolisme oleh hati dan produk akhir metaboliknya sering kali tidak beracun; namun, toksisitas obat meningkat setelah langkah-langkah metabolisme tertentu. Sebagai contoh, 2,5-hexanedione, yang berasal dari konversi n-heksana, dan beberapa organofosfat yang dimetabolisme untuk membentuk ozon aktif bersifat neurotoksik. Penyerapan memungkinkan obat dan metabolitnya masuk ke dalam lipid plasma, protein, atau lipid tubuh dan membentuk ‘bah’, yang kemudian secara perlahan dilepaskan dan didetoksifikasi serta diekskresikan, sehingga tidak menunjukkan efek neurotoksik. Efek toksik kemudian dapat terjadi ketika laju akumulasi obat melebihi laju penyerapan, metabolisme, dan ekskresi [2]. Orang dengan gangguan hati atau ginjal berisiko tinggi mengalami toksisitas obat, yang dapat terjadi bahkan pada dosis yang sangat kecil.
1.2.2 Interaksi obat Obat-obatan yang digunakan dalam kombinasi dapat menyebabkan perubahan sifat farmakologis atau fisikokimia akibat interaksi, atau reaksi yang merugikan karena satu obat menghambat atau meningkatkan aktivitas enzim metabolik obat (atau obat-obatan) lain. Semakin banyak jumlah obat yang dikombinasikan, semakin tinggi kemungkinan terjadinya reaksi yang merugikan. Beberapa obat dapat memengaruhi penyerapan obat lain yang dikonsumsi bersama obat tersebut di saluran cerna dengan mengubah dinamika saluran cerna, pH, atau flora, sehingga memperburuk reaksi yang merugikan. Obat yang berbeda memiliki tingkat pengikatan yang berbeda terhadap protein plasma. Ketika beberapa obat masuk ke dalam tubuh pada saat yang sama, obat-obat tersebut akan bersaing untuk mendapatkan tempat pengikatan protein plasma, yang menghasilkan tingkat pengikatan protein yang lebih rendah untuk obat yang memiliki afinitas yang lebih lemah, sehingga menyebabkan konsentrasi obat bebas yang lebih tinggi di dalam plasma, yang dengan mudah dapat menyebabkan efek samping toksik.
1.2.3. Metode pemberian obat. Dosis atau durasi pengobatan yang berlebihan, pemberian yang terlalu cepat, rute pemberian yang tidak tepat, interval yang terlalu panjang atau terlalu pendek antara dosis dan penghentian obat yang tidak tepat, semuanya dapat menyebabkan reaksi yang merugikan secara neurologis.
2 Mekanisme neuropati farmakogenik
2.1 Gangguan pada metabolisme energi dalam jaringan otak Obat-obatan dapat memengaruhi metabolisme energi otak dengan menghambat sintase ATP, melepaskan dan memengaruhi sumber H+, sebuah komponen kunci dari transfer dan pemanfaatan energi dalam tubuh. Otak memiliki cadangan glikogen yang sangat sedikit dan bahkan pada saat istirahat, energi yang dihasilkan oleh glikogenolisis hanya dapat bertahan selama maksimal 5 menit, sehingga ketika enzim ATP sintase dihambat, pasokan energi otak akan berkurang. Efek neurotoksik oligomisin terutama dihasilkan oleh penghambatan ATP sintase. Dalam oksidasi biologis, oksidasi adalah reaksi penghasil energi, fosforilasi adalah reaksi penyerap energi, dan oksidasi serta fosforilasi biasanya berlangsung secara berpasangan (coupling). Jika fosforilasi tidak berjalan dengan baik atau jika fosforilasi oksidatif tidak berpasangan di bawah pengaruh obat-obatan, energi dihamburkan terutama dalam bentuk panas dan ATP tidak dapat dibentuk, mengakibatkan pasokan energi yang tidak memadai, yang dapat mengganggu metabolisme energi otak sampai batas tertentu. Gejala neurologis yang disebabkan oleh keracunan barbiturat terkait dengan uncoupling. H+ dalam tubuh berasal dari proses deH+ (oksidasi) gula, lemak, dan protein, sedangkan H+ dalam otak sebagian besar berasal dari gula. Beberapa obat mempengaruhi metabolisme gula, mengurangi sumber H+ otak. Sebagai contoh, selama pengobatan dengan obat-obatan seperti insulin, terdapat risiko bahwa sumber H+ di otak dapat terpengaruh dengan menginduksi hipoglikemia, yang mengakibatkan gangguan metabolisme energi di otak dan efek neurologis yang merugikan. Mitokondria rentan terhadap kerusakan akibat faktor endogen dan eksogen (misalnya sianida, CO). Zidovudine dapat menginduksi miopati mitokondria selama pengobatan AIDS, yang terkait dengan penurunan fungsi mitokondria [6].
Banyak obat yang bekerja pada sistem saraf memengaruhi sintesis, penyimpanan, pelepasan, dan inaktivasi neurotransmiter dan dapat menyebabkan gangguan metabolisme neurotransmiter serta menyebabkan efek neurologis yang merugikan. Sebagai contoh, penghambat reuptake 5-hydroxytryptamine (5-HT) dan antidepresan trisiklik memberikan efek farmakologis pada gejala depresi dengan menghambat reuptake 5-HT dan meningkatkan konsentrasi 5-HT di celah sinapsis, yang dapat menyebabkan sindrom 5-HT jika digunakan secara tidak tepat. Agonis dan penghambat reseptor dopamin (DA) umumnya digunakan dalam praktik klinis, dengan yang pertama termasuk desomorfin dan levodopa, dan yang terakhir, seperti fenotiazin, butilfenol, dan thapsigargin, adalah antipsikotik yang memberikan efek terapeutik terutama dengan bekerja pada reseptor DA. Setelah penggunaan obat ini dalam waktu lama, sensitivitas reseptor dapat berubah, yang mengakibatkan efek samping. Tardive yang terlihat dengan levodopa dan fenotiazin mungkin terkait. Reaksi yang merugikan akibat obat antikolinergik seperti atropin dikaitkan dengan efek pada asetilkolin dan reseptornya.
2.3, Reaksi merugikan neurologis sekunder yang diinduksi oleh obat Reaksi merugikan non-neurologis yang diinduksi oleh obat terkadang dapat menyebabkan gangguan neuropsikiatri, yang disebut reaksi merugikan neurologis sekunder yang diinduksi oleh obat, yang tidak jarang terjadi dalam praktik klinis. Mekanisme ini terkait dengan gangguan elektrolit air yang diinduksi oleh obat, kekurangan vitamin, kerusakan hati dan ginjal, serta disfungsi pernapasan, peredaran darah, atau endokrin.
3, manifestasi utama neuropati farmakogenik
Reaksi merugikan neurologis terhadap obat tersebar luas dan mencakup SSP, PNS, dan sistem otot, dengan gejala yang melibatkan gerakan, sensasi, fungsi otonom, dan perilaku mental [7]. Penyakit ini dapat bersifat akut, subakut, atau kronis.
3.1. Lesi sistem saraf pusat
Ensefalopati disebabkan oleh efek toksik langsung obat pada SSP (misalnya obat anti-epilepsi, sefalosporin, penisilin, dan imunoglobulin) atau karena gangguan pada proses metabolisme sel otak (misalnya hipoglikemia dan hiponatremia). Ada bentuk onset akut, subakut, dan kronis, yang sebagian besar ringan dan mereda dalam beberapa hari. Gejala yang umum terjadi adalah sakit kepala, pusing, mual, kelelahan, kebingungan, kehilangan perhatian dan ingatan jangka pendek, gangguan koordinasi motorik dan gaya berjalan yang tidak normal. Pada kasus yang parah, koma dapat terjadi, umumnya pada kasus overdosis, ketika kadar obat dalam darah mencapai tingkat toksik; antidepresan trisiklik, opioid, benzodiazepin, dan antiepilepsi lebih mungkin menyebabkannya. Sindrom leukoensefalopati posterior reversibel (RPLS) muncul dengan gejala seperti sakit kepala, kejang, dan kehilangan penglihatan, dan paling sering terlihat pada pasien dengan hipertensi berat, preeklampsia, dan penggunaan agen imunologi seperti siklofilin atau tacrolimus setelah transplantasi organ; hal ini juga dapat disebabkan oleh obat-obatan seperti asiklovir, asfoteriklin B, cisplatin, sitarabin, isofosfamid, dan metotreksat [1,2].
3.1.2 Gangguan kognitif Fungsi kognitif berkaitan erat dengan fungsi neuron kolinergik, dan halusinasi, delirium, serta gangguan kognitif dapat terjadi ketika aktivitas kolinergik berkurang. Ada banyak obat yang dapat menyebabkan delirium, termasuk amfetamin, antikonvulsan, antidepresan, obat antituberkulosis, antimalaria, obat antiinflamasi, glikosida jantung, diuretik, antihipertensi, antagonis H2, antipsikotik, opioid, simpatomimetik, dan obat penenang [9]. Antikolinergik, antihipertensi (misalnya antagonis kalsium, agen adrenergik), antiepilepsi (natrium valproat, fenitoin, lamotrigin), antipsikotik, benzodiazepin, glukokortikoid, sitokin (interleukin, interferon IFN-α), dan desferoksamin, semuanya dapat menyebabkan manifestasi seperti demensia yang dapat dibalikkan [1].
3.1.3. Penyakit serebrovaskular Dengan pengecualian kontrasepsi, obat-obatan yang dapat menyebabkan penyakit serebrovaskular relatif jarang terjadi [1,2,9]. Mekanisme penyakit serebrovaskular yang diinduksi oleh obat kemungkinan besar adalah: 1) perubahan hemodinamik yang diinduksi oleh obat. Obat-obatan dapat menginduksi atau memperburuk penyakit serebrovaskular akut dengan mengubah suplai aliran darah otak melalui penyempitan dan peningkatan tekanan darah, melebarkan dan menurunkan tekanan darah, serta memengaruhi konduksi jantung dan kontraktilitas miokard. Obat-obatan yang meningkatkan tekanan darah, seperti simpatomimetik, glukokortikoid, eritropoietin, dan siklosporin, dapat memicu penyakit serebrovaskular hemoragik. Obat antihipertensi dan ekspander koroner nitrat dapat menginduksi atau memperparah penyakit serebrovaskular iskemik, terutama karena hipotensi yang cepat yang mengakibatkan suplai darah yang tidak adekuat ke area junctional suplai arteri serebral, sehingga memungkinkan terjadinya infark. Beberapa obat psikotropika dan obat anti-epilepsi dapat menyebabkan perlambatan denyut jantung, blok konduksi, aritmia, dan berkurangnya kontraktilitas miokard, yang mengakibatkan penurunan curah darah jantung secara signifikan, yang berakibat pada perfusi otak dan infark otak yang tidak adekuat; ② Perubahan reologi darah yang diakibatkan oleh obat. Prokoagulan dan obat antifibrinolitik meningkatkan koagulasi dan mengurangi fungsi sistem fibrinolitik, yang masing-masing menyebabkan trombosis dan infark otak. Penghambat fungsi trombosit, antikoagulan, dan trombolitik meningkatkan risiko pendarahan otak atau infark serebral hemoragik; (3) Lesi vaskular yang diinduksi oleh obat. Agen kontras, vasokonstriktor seperti preparat ergot dan hipoglikemia yang disebabkan oleh obat hipoglikemik, semuanya menginduksi vasospasme persisten dan merusak intima. Alkohol, efedrin, zat psikoaktif seperti amfetamin, antibiotik tertentu, obat kemoterapi, dan kontrasepsi dapat menyebabkan endovaskulitis autoimun atau secara langsung merusak endotel, menyebabkan agregasi trombosit yang menyebabkan trombosis atau meningkatkan kerapuhan dinding pembuluh darah yang dapat menyebabkan perdarahan intrakranial. Vaskulitis serebral farmakogenik terutama melibatkan arteri kecil dan ditandai secara patologis dengan adanya sel polimorfonuklear saja tanpa infiltrasi sel raksasa [10].
3.1.4. Sakit kepala Studi epidemiologi menunjukkan bahwa lebih dari 8% kasus sakit kepala disebabkan oleh obat [11]. International Headache Society menyatakan bahwa sakit kepala akibat penggunaan obat yang berlebihan (MOH) merupakan komponen penting dari sakit kepala kronis harian (CDH). Tidak ada kriteria mutlak untuk penggunaan obat secara berlebihan, tetapi overdosis biasanya dianggap sebagai penggunaan obat seperti tretinoin, ergotamin, opioid, atau analgesik yang diracik selama lebih dari 10 hari per bulan, atau analgesik umum selama lebih dari 15 hari per bulan. Obat lain yang dapat menyebabkan sakit kepala termasuk vasodilator (nitrat, antagonis kalsium, dipyridamole), simpatomimetik, obat hipoglikemik, antibiotik, obat antiinflamasi, antidepresan, antagonis H2, hormon, penghambat pompa proton, dan anti-epilepsi. Secara umum, diagnosis MOH dapat dibuat berdasarkan hubungan temporal antara asupan obat dan timbulnya gejala sakit kepala, tetapi karena sakit kepala adalah gejala klinis yang umum, terkadang sulit untuk memastikan apakah sakit kepala tersebut disebabkan oleh obat [9].
Hipertensi intrakranial idiopatik (IIH) adalah penyebab spesifik sakit kepala dengan insiden tahunan populasi 1 per 100.000, tetapi 19 kali lebih sering terjadi pada wanita obesitas berusia 24-44 tahun; 10% dari kasus-kasus ini berisiko mengalami kebutaan akibat keparahan gejalanya. IIH biasanya muncul dengan sakit kepala yang terus-menerus, penglihatan kabur sementara, dan bising intrakranial (misal, bunyi bip di telinga atau detak jantung) [1]. Pemeriksaan fisik menunjukkan adanya oedema papil optik dan terkadang kelumpuhan saraf abducens dan diplopia. Pungsi lumbal menunjukkan peningkatan tekanan cairan serebrospinal dengan komposisi normal. Tetrasiklin, retinoid, glukokortikoid, agonis dan antagonis estradiol, obat antiinflamasi nonsteroid, hormon pertumbuhan, simetidin, asam nalidiksat, metomil-sulfametoksazol, amiodaron, dan garam litium, semuanya telah dikaitkan dengan perkembangan IIH [9]. Penyebab lain peningkatan tekanan intrakranial, seperti trombosis sinus vena, harus disingkirkan.
3.1.5, Kejang Kejang epilepsi yang diinduksi oleh obat dapat terlihat pada pasien epilepsi atau non-epilepsi dan terjadi selama atau setelah penghentian obat. Antipsikotik, antidepresan, antineoplastik (antimetabolit, vinkristin, isosiklofosfamid, dan cisplatin), antibiotik (penisilin, sefalosporin, kuinolon), aminofilin, dan allopurinol bersifat epileptogenik [12] dan sering dikaitkan dengan ensefalopati farmakogenik. Obat epileptogenik yang kurang umum termasuk opioid, baclofen, digoxin, preparat dopamin, methylphenidate, dan otancilon [1]. Kejang penarikan paling sering terlihat dalam beberapa hari setelah penghentian tiba-tiba obat yang diminum dalam jangka waktu yang lebih lama, seperti barbiturat, benzodiazepin, dan baclofen [2].
3.1.6. Sindrom Cerebellar Gambaran klinis dari gangguan fungsi cerebellar adalah ataksia, disartria, dan tremor yang disengaja, dan merupakan ciri-ciri yang paling umum dari keracunan merkuri kronis [9]. Beberapa obat lain seperti 5-fluorourasil, fenitoin, garam litium, dan overdosis akrilamida juga dapat menyebabkan disfungsi otak kecil [1]. Sindrom serebelar akibat toksisitas fenitoin bergantung pada dosis dan bersifat reversibel pada tahap awal; namun, lesi tidak dapat dipulihkan jika penggunaan obat dalam jangka panjang menyebabkan atrofi serebelar. Aminoglikosida, amiodaron, barbiturat, karbamazepin, dan piperazin juga dapat menyebabkan sindrom serebelar.
3.1.7, Sindrom ekstrapiramidal Reaksi merugikan ekstrapiramidal yang diinduksi oleh obat lebih sering terjadi dan mekanismenya melibatkan interaksi yang kompleks antara DA, 5-HT, dan NE antara korteks dan ganglia basal. Manifestasi utamanya adalah sindrom Parkinson, distonia, tardive, dan tremor [1,2,6,13]. Penyakit ini dapat bersifat akut, kronis, atau tertunda dan biasanya bersifat reversibel, tetapi dapat kambuh kembali.
Reaksi distonik akut dapat disebabkan oleh obat-obatan yang mengurangi DA seperti antihistamin, antipsikotik, antiemetik (domperidon, metoklopramid), buprenorfin, dan antimalaria, biasanya terjadi pada hari ke-1 dan memengaruhi kepala, leher, dan otot-otot batang tubuh dengan retraksi leher, tonjolan lidah, penutupan gigi, dan krisis motilitas [9]. Sindrom ganas neuroleptik (NMS) adalah komplikasi antipsikotik akut dan serius yang disebabkan oleh penyumbatan reseptor DA D2 yang dramatis pada striatum, hipotalamus, dan sumsum tulang belakang. Hal ini ditandai dengan demam tinggi, tingkat kesadaran yang berfluktuasi, kekakuan otot (sering kali bersifat aksial), distonia, disfungsi otonom, serta peningkatan konsentrasi kreatin kinase dan mioglobin dalam darah. Kematian sering kali disebabkan oleh rhabdomyolysis, koagulasi intravaskular yang menyebar dan gagal ginjal akut, dengan tingkat kematian sekitar 10% [9,14].
Dystonia kronis dapat disebabkan oleh obat anti-Parkinson (preparat levodopa dan agonis DA), fenitoin, fenobarbital, dan butorphanolazine. Kejang otot gastrocnemius atau otot kaki (kekakuan di pagi hari), yang sering terjadi pada pagi hari pada penyakit Parkinson, disebabkan oleh melemahnya respons terhadap levodopa atau agonis DA secara bertahap [9].
Sindrom onset tertunda adalah sekelompok gejala gerakan tidak sadar yang abnormal dengan onset tertunda yang disebabkan oleh agen penghambat reseptor DA. Dyskinesia tertunda (gerakan tak sadar berirama pada lidah, wajah, dan rahang) adalah yang paling umum terjadi dan dapat terjadi beberapa tahun setelah penghentian obat. Dystonia tertunda (biasanya pada wajah dan serviks), ketidakmampuan untuk duduk diam (muncul selama pengobatan neuroleptik atau dalam waktu 3 bulan setelah penghentian), kedutan (Tourettisme tertunda), mioklonus (terutama pada otot serviks atau otot lengan atas, terkait dengan dosis obat yang tinggi), dan tremor, semuanya dapat disebabkan oleh penggunaan antipsikotik jangka panjang, dengan pemulihan sebagian tetapi jarang sekali sembuh total setelah penghentian pada 1/3 kasus [9]. Sindrom di atas lebih sering terjadi dengan antipsikotik tipikal dan lebih jarang terjadi dengan antipsikotik atipikal [14].
3.2, Neuropati perifer
Neuropati perifer dapat berasal dari neuron, akson, atau selubung mielin, yang mengakibatkan hilangnya fungsi neuron atau akson; atau memengaruhi saluran ion, menyebabkan kanalopati ion dan memengaruhi saraf perifer; atau merusak ujung saraf, yang mengakibatkan lesi neuromuskuler [2]. Lesi neuron lebih mungkin melibatkan saraf sensorik, dengan defisit proprioseptif yang muncul lebih awal atau lebih parah daripada nyeri, tetapi kecepatan konduksi saraf mungkin normal. Neuropati perifer desmoplastik disebabkan oleh kerusakan selubung mielin pada sel Schwann atau ruas, dan tingkat pemulihannya tergantung pada proliferasi dan aktivasi sel Schwann yang masih ada. Penyakit aksonal disebabkan oleh kerusakan akson dan terjadi secara bertahap, mempengaruhi akson panjang dan ujung distal terlebih dahulu, dengan tanda-tanda sensorik yang sering kali mendahului tanda-tanda motorik [8], diikuti dengan melemahnya refleks pergelangan kaki dan penyebaran tanda-tanda ke ujung proksimal. Kerusakan saraf terkadang berlanjut lebih jauh bahkan setelah obat dihentikan, kemudian memuncak dan secara bertahap mendapatkan kembali fungsinya karena regenerasi akson yang rusak [9], yang sangat lambat dan sering kali tidak dapat dipulihkan karena tingkat pertumbuhan akson hanya 1,5-3 mm per hari. Penyakit saluran ion aksonal dikaitkan dengan konduksi aksonal yang tidak normal karena fungsi saluran ion yang berubah dan sering kali disebabkan oleh racun alami.
3.3, Penyakit otot
Kerusakan otot rangka yang diinduksi oleh obat relatif jarang terjadi dan sebagian besar mungkin disebabkan oleh denervasi yang sebenarnya [2], yang biasanya bermanifestasi secara klinis sebagai kelemahan tungkai, mialgia, mialgia, mialonus, pembengkakan, dan atrofi otot [15]. Mialgia atau kelemahan terjadi pada 1-5% pengguna statin, dan rhabdomyolysis dapat terjadi pada kasus yang parah. Sitotoksisitas otot rangka dari statin adalah sebagai berikut: cerivastatin > fluvastatin > simvastatin/atorvastatin/provastatin. Betelgebiet meningkatkan konsentrasi statin plasma dan meningkatkan risiko miopati, sehingga tidak boleh dikombinasikan dengan statin [1]. Tetrasiklin, polimiksin, klindamisin, aminoglikosida, fenitoin, litium, dan klorpromazin dapat menyebabkan blokade neuromuskular dan harus dihindari pada pasien miastenia gravis. Penisilin dan beta blocker kadang-kadang dapat menyebabkan sindrom myasthenia gravis. Herbisida yang mengandung diazakolesterol atau asam klorofenoksiisobutirat dapat menyebabkan miastenia; glikyrrhiza, diuretik, dan penyalahgunaan alkohol dapat menyebabkan kelumpuhan hipokalemik. Otot rangka dapat beregenerasi dengan cepat setelah pengangkatan agen yang tepat, tetapi pada kasus yang parah dapat berakibat fatal akibat rhabdomyolysis yang menyebabkan gagal ginjal akut[2].
4. Prinsip-prinsip pengelolaan neuropati farmakogenik
Secara klinis, pada kasus-kasus yang dicurigai sebagai neuropati farmakogenik, anamnesis yang mendetail harus segera dilakukan, terutama terkait penggunaan obat, dan pemeriksaan neurologis serta tes tambahan yang diperlukan, termasuk hematologi, neuroelektrofisiologi, neuroimaging, dan pengukuran neuropsikologis harus dilakukan [16]. Jika ditemukan tanda dan gejala neurologis, maka harus ditentukan apakah hal tersebut disebabkan oleh penyakit primer, reaksi obat yang merugikan secara umum, atau kerusakan neurologis farmakogenik [17]. Jika yang terakhir ini yang terjadi, obat harus segera dihentikan, dosis dikurangi atau dipertahankan di bawah pengawasan ketat, sebagaimana mestinya, dan pengobatan simtomatik diberikan [2]. Pemberian vitamin dan mikronutrien esensial dapat membantu pemulihan gejala neurologis.