Myasthenia gravis adalah penyakit autoimun dengan gangguan transmisi neuromuskuler yang memenuhi semua kriteria untuk penyakit autoimun: (1) antibodi hadir di hampir semua pasien dengan penyakit ini; (2) antigen terhadap antibodi yang diarahkan memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit; (3) imunisasi pasif hewan percobaan dengan antibodi dapat mereplikasi penyakit ini; (4) imunisasi aktif hewan dengan antigen juga dapat menginduksi penyakit ini; dan (5) Pengobatan untuk mengurangi tingkat antibodi dapat meringankan gejala penyakit. Ada banyak metode diagnostik dan terapeutik untuk miastenia gravis, tetapi pengobatannya belum seefektif yang seharusnya. Makalah ini mengulas status metode diagnostik dan terapeutik saat ini untuk miastenia gravis. Du Xiubo, Departemen Pediatri, Rumah Sakit Afiliasi Pertama Sekolah Tinggi Pengobatan Tradisional Tiongkok Henan
1 Metode diagnostik miastenia gravis
Myasthenia gravis tidak jarang terjadi dan sering kali rentan terhadap underdiagnosis dan misdiagnosis. Metode diagnostiknya adalah: (1) Secara klinis, kelemahan otot secara acak yang memburuk setelah beraktivitas dan berkurang setelah beristirahat, dengan rasa berat di pagi hari dan ringan di malam hari. (2) Secara farmakologis, tes penghambat kolinesterase positif, yang biasa digunakan di luar negeri sebagai tes vincristine, dan di Tiongkok sebagai neostigmine methosulfate. Tes vincristine murni empiris dan tidak akan membantu dalam kasus yang mencurigakan. Tes neostigmine methosulfate lebih memakan waktu, tetapi dapat diamati lebih cermat dan dapat diulang. (3) Secara neurofisiologis, ada dua metode pemeriksaan, yang pertama adalah stimulasi listrik frekuensi rendah yang berulang-ulang pada saraf perifer dengan amplitudo yang menurun dan yang kedua adalah perluasan tremor pada elektromiogram serat tunggal. Pemeriksaan elektrofisiologi menggunakan stimulasi listrik berulang pada saraf perifer untuk mendeteksi disfungsi sambungan neuromuskular pasien, dan pemeriksaan ini relatif sensitif dan dapat diandalkan. Stimulasi berulang pada saraf perifer mendeteksi sekitar 90% miastenia gravis umum dan 30% hingga 60% miastenia gravis okulomotor. Tes elektrofisiologi yang paling sensitif adalah EMG serat tunggal, yang dapat mendeteksi kelainan EMG pada 95-99% pasien dengan miastenia gravis, dan ketika EMG yang diuji normal, miastenia gravis hampir selalu dapat disingkirkan. Meskipun sensitif, metode ini bukan metode yang disukai karena memerlukan keterampilan pemeriksa dan kerja sama dari orang yang diperiksa. (4) Secara imunologis, antibodi reseptor asetilkolin serum yang meningkat membantu dalam diagnosis. Antibodi reseptor asetilkolin serum negatif juga tidak menyingkirkan myasthenia gravis, karena antibodi reseptor asetilkolin serum dapat dideteksi hanya pada 80% -90% myasthenia gravis umum dan 30% -50% myasthenia gravis okulomotor. Pada beberapa pasien dengan myasthenia gravis yang tidak memiliki antibodi reseptor asetilkolin serum yang terdeteksi, keberadaan antibodi serum anti otot tirosin kinase dapat dideteksi, seperti halnya pada sekitar 30% -40% myasthenia gravis umum dan sangat sedikit myasthenia gravis okular dengan antibodi reseptor asetilkolin serum negatif. Baik serum aIlti-AChRAbs maupun serum anti-MuSK Abs tidak terdeteksi pada sekitar 5% pasien. (5) Secara imunopatologis, diagnosis dikonfirmasi oleh lipatan membran postsinaptik yang berkurang dan rata di persimpangan neuromuskular, dengan lebih sedikit reseptor asetilkolin fungsional pada mereka. Untuk rumah sakit non-pengajaran yang umumnya tidak memiliki peralatan neurofisiologis, diagnosis dapat dibuat berdasarkan dua item pertama saja. Untuk rumah sakit pendidikan, dll., tiga tes terakhir berguna untuk tujuan penelitian.
2 Pengobatan miastenia gravis
2.1 Penghambat kolinesterase
Inhibitor kolinesterase adalah obat yang efektif untuk pengobatan simtomatik miastenia gravis dan untuk sementara waktu memperbaiki transmisi sambungan neuromuskular, tetapi tidak secara mendasar mengubah proses imunopatologis miastenia gravis. Obat-obatan ini memperbaiki gejala hampir semua pasien myasthenia gravis, tetapi perbaikan gejala cenderung tidak bertahan lama, sehingga sebagian besar pasien akan membutuhkan perawatan lain. Penggunaan jangka panjang inhibitor kolinesterase dapat memperburuk perubahan patologis pada sambungan neuromuskular, sebagaimana dibuktikan dengan berkurangnya sensitivitas terhadap obat ini, meningkatnya permintaan, dan efek samping yang lebih jelas. Inhibitor kolinesterase oral biasanya digunakan dalam pengobatan myasthenia gravis, dan inhibitor kolinesterase suntik biasanya digunakan dalam tes diagnostik untuk myasthenia gravis dan dalam penyelamatan krisis myasthenia gravis.
2.2 Terapi kortikosteroid adrenal
Meskipun ada kekurangan studi kasus-kontrol yang populer tentang kortikosteroid dalam pengobatan miastenia gravis, kortikosteroid adalah agen imunosupresif yang paling umum digunakan dan efektif. Kadar antibodi reseptor asetilkolin serum menurun selama beberapa bulan pertama pengobatan dan sebagian besar pasien mencapai perbaikan klinis, tetapi antibodi ini juga menyebabkan penghambatan diferensiasi dan proliferasi limfosit, mendistribusikan kembali limfosit dalam jaringan, mengubah ekspresi sitokin, menghambat fungsi makrofag dan presentasi dan ekspresi antigen, serta mengurangi imunitas pasien, semua jebakan umum terapi hormonal. Mereka dapat diberikan dalam dosis tinggi selama beberapa bulan atau dalam dosis rendah selama beberapa tahun. Metode pemberian yang umum termasuk “syok dosis tinggi, terapi pemeliharaan yang meruncing” dan “syok dosis sedang, terapi pemeliharaan dosis rendah”.
2.3 Terapi imunosupresif kimiawi
Saat ini, imunosupresan kimiawi yang umum digunakan termasuk siklofosfamid, azatioprin, siklosporin A dan FK506. Obat-obatan ini diindikasikan untuk pasien dengan myasthenia gravis parah dengan tuberkulosis, penyakit maag atau diabetes mellitus; pasien dengan gejala berulang setelah timektomi dan pertukaran plasma; dan pasien dengan efek penurunan penggunaan hormon jangka panjang dan ketergantungan hormon. Siklofosfamid menghancurkan DNA intraseluler, menghambat sintesis RNA, dan memiliki efek pada imunitas humoral dan seluler dengan cara menghambat sekresi dan proliferasi sel yang aktif secara imunologis, khususnya limfosit B. Siklofosfamid oral atau intravena telah digunakan secara efektif dalam pengobatan miastenia gravis, dengan sebagian besar pasien mengalami hilangnya gejala setelah pengobatan. Keterlambatan dalam kemanjuran dan efek samping yang melekat (reaksi gastrointestinal, alopecia, kerusakan hati, sistitis hemoragik, leukopenia dan trombositopenia) telah membatasi penggunaannya. Azathioprine adalah senyawa purin yang mengurangi sintesis nukleotida dan menghambat proliferasi sel T dan B. Ini telah digunakan sendiri dalam pengobatan miastenia gravis sejak tahun 1970 dan studi percontohan double-blind secara acak telah menunjukkan keefektifannya. Siklosporin-A adalah agen imunosupresif kuat yang dapat menghambat sel helper T CD4+ dan sel toksik dengan menghambat pelepasan IL-2 atau menghambat reseptor IL-2. Efektivitasnya dalam pengobatan myasthenia gravis pada awalnya ditemukan oleh uji coba kecil secara acak dan terkontrol plasebo, yang kemudian dibantah oleh sekelompok besar uji coba serupa. Namun, sejumlah besar penelitian retrospektif mendukung efek seperti hormon, dengan FK506 memiliki efek anti-proliferatif yang lebih kuat pada sel T yang diaktifkan karena mengganggu produksi IL-2, yang diperlukan untuk konversi sel dari fase G0 ke G1 yang sedang beristirahat. Lebih banyak studi retrospektif telah menyimpulkan bahwa ia memiliki efek terapeutik pada myasthenia gravis dengan sedikit efek samping, dengan hanya beberapa pasien yang mengalami peningkatan tekanan darah, lipid, dan perdarahan gastrointestinal.
2.4 Timektomi
Lesi kelenjar timus memainkan peran penting dalam perkembangan miastenia gravis, dan sekitar 70% hingga 80% pasien miastenia gravis memiliki lesi kelenjar timus. Penggunaan timektomi dalam pengobatan miastenia gravis telah menjadi kontroversi dan banyak penelitian retrospektif telah sampai pada kesimpulan yang berbeda, tetapi dalam penelitian ini pendekatan bedah yang berbeda, kriteria yang berbeda untuk menentukan kemanjuran pengobatan dan metode statistik yang berbeda telah digunakan. Saat ini, sebagian besar penulis setuju bahwa timektomi memberikan hasil jangka panjang yang lebih baik bagi pasien dan bahwa timektomi adalah salah satu alat yang paling penting dalam pengobatan miastenia gravis. Indikasi untuk timektomi harus dipilih dengan baik dan perhatian harus diberikan pada manajemen perioperatif untuk mengurangi tingkat komplikasi pasca operasi dan meningkatkan hasil prosedur.
2.5 Terapi pertukaran plasma dan terapi infus gammaglobulin intravena
Pertukaran plasma dan imunoglobulin intravena sering digunakan dalam manajemen darurat miastenia gravis yang parah. Pertukaran plasma menggantikan plasma yang mengandung zat penyebab penyakit di dalam tubuh pasien, menghasilkan pengurangan konsentrasi antibodi plasma yang cepat dan dengan demikian menghilangkan gejala secara efektif dan cepat, yang membutuhkan penggantian 1-1,5 kali volume plasma pasien dengan komponen protein salin, albumin, dan plasma untuk mengurangi kadar antibodi plasma pasien. Terapi gammaglobulin sering diberikan secara intravena dengan dosis tinggi untuk mengobati myasthenia gravis. Mekanisme terapi gammaglobulin adalah kompleks dan mencakup penghambatan sitokin, kompetisi untuk autoantibodi, penghambatan komplemen, pencegahan reseptor Fc dan pengikatan reseptor Ig ke makrofag dan sel B, dan pencegahan pengenalan antigen oleh sel T yang peka. Ada beberapa pasien dengan myasthenia gravis yang tidak terbebas dari hormon saja atau dalam kombinasi
atau obat imunosupresif yang disebutkan di atas tidak meredakan gejala, atau sebagian pasien tidak dapat mentoleransi efek samping obat ini, yang mana siklofosfamid yang dikombinasikan dengan transplantasi sumsum tulang mungkin efektif. Selain pengobatan yang umum digunakan di atas, myasthenia gravis juga diobati dengan terapi imunomodulator dan pengobatan herbal Tiongkok.
Ada kekurangan studi yang dirancang dengan baik dengan validitas statistik yang baik untuk mengevaluasi pengobatan untuk myasthenia gravis, dan masih belum ada pengobatan khusus untuk autoimunitas myasthenia gravis. Namun, sejumlah pendekatan spesifik yang menggunakan mekanisme imunosorben untuk menghilangkan antibodi patogen dari tubuh baru-baru ini telah dieksplorasi, memberikan pendekatan tambahan untuk pengobatan myasthenia gravis yang tepat. Dengan pemahaman tentang penyakit autoimun dan miastenia gravis, diyakini bahwa metode baru untuk memblokir atau menghilangkan respons autoimun akan tersedia dalam waktu dekat.