Trombositemia primer dan mielofibrosis primer adalah jenis umum dari neoplasma mieloproliferatif (MPNS), aktivasi mutasi Janus kinase 2 (JAK2) dikaitkan dengan 50-60% kejadian MPN; penyebab yang mendasari sekitar 30% kejadian MPN masih belum diketahui. Baru-baru ini, sebuah penelitian mengklaim bahwa mutasi pada calreticulin (CALR) terjadi pada sebagian besar pasien MPN dengan inaktivasi JAK2 (penyakit JAK2). Dalam studi tersebut, para peneliti menyelesaikan sekuensing seluruh eksom dari sampel yang cocok dari enam pasien dengan mielofibrosis primer dan menemukan bahwa mutasi CALR ada di semua sampel tumor. Dua dari sampel dihapus pada ekson 9 (penghapusan 52bp yang diklasifikasikan sebagai mutasi tipe 1), dan empat sampel memiliki penyisipan 5bp pada ekson 9 (mutasi tipe 2). Selain itu, pasien yang mengalami mutasi CALR, termasuk yang berasal dari kohort tambahan, memiliki mutasi JAK2 dan CALR pada 88% JAK2-MPN. Secara keseluruhan, para peneliti mengidentifikasi 36 mutasi CALR yang berbeda (sebagian besar mutasi tipe 1 dan tipe 2), yang semuanya mengarah pada pergeseran kode alternatif membaca frame 1, yang diprediksi dapat mengubah domain struktural karboksi-terminal. mutasi tipe 1 sangat terkait dengan mielofibrosis primer, yang berarti bahwa kedua jenis mutasi mungkin memiliki efek yang berbeda. Ekspresi ektopik dari kelas protein mutan-1 memberikan interleukin-3 (IL-3) terhadap pertumbuhan sel yang tidak bergantung pada sel, yang tampaknya merupakan hasil dari aktivasi sensor pensinyalan JAK dan katalisator pensinyalan transkripsi 5 (STAT5). Secara keseluruhan, para penulis menyelidiki 1.215 pasien dengan trombositemia primer atau mielofibrosis primer; 23,5% dari pasien ini memiliki mutasi CALR, dan pasien dengan penyakit CALR + memiliki kelangsungan hidup yang lebih lama secara keseluruhan dibandingkan dengan mereka yang memiliki penyakit JAK2 +. Selain itu, para peneliti menyelesaikan sekuensing seluruh genom dari 151 sampel MPN tambahan dan menemukan insersi dan penghapusan ekson 9 CALR pada 26 dari 31 pasien dengan trombositemia primer JAK2 atau mielofibrosis primer; hasil yang sama ditemukan pada populasi yang lebih besar. mutasi tipe 1 dan tipe 2 adalah yang paling umum, dengan mutasi tipe 1 menjadi yang paling umum pada sampel mielofibrosis primer. sampel mielofibrosis primer adalah yang paling umum. Menariknya, temuan ini menunjukkan bahwa trombositemia primer CALR+ memiliki insiden yang lebih tinggi untuk bertransformasi menjadi mielofibrosis dibandingkan dengan penyakit JAK2+. Analisis tambahan juga menunjukkan bahwa mutasi CALR terjadi pada kompartemen sel punca hematopoietik dan merupakan kejadian awal pada lima pasien yang menjalani percobaan, yang berarti mutasi ini bisa menjadi mutasi pendorong. Para peneliti mengidentifikasi 19 mutasi CALR yang berbeda, dan mereka juga memperkirakan bahwa setiap mutasi memengaruhi domain struktural karboksi-terminal. Mutasi-mutasi ini diprediksi menghasilkan penghapusan motif KDEL, yang dapat terlokalisasi dalam retikulum endoplasma, dan secara bervariasi mempengaruhi keasaman domain struktural ini. Namun, ekspresi ektopik dari mutasi CALR tipe 1 dan tipe 2 pada sel HEK293T menunjukkan bahwa lokalisasi subseluler CALR tidak terpengaruh oleh mutasi, dan oleh karena itu, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan mengapa mutasi tipe 1 dan tipe 2 pada CALR bersifat onkogenik. Singkatnya, makalah ini ditambahkan ke daftar penyebab potensial perubahan MPN. Akan menarik untuk mengetahui apakah perubahan ini berdampak pada pengobatan. Gen CALR dapat menjadi penanda molekuler baru untuk studi MPN LBA-1: perubahan genetik yang paling umum pada neoplasma mieloproliferatif (MPN) adalah mutasi JAK2 V617F, yang terlihat pada 95% eritrositosis sejati (PV), dan 50% hingga 60% trombositemia primer (ET) atau mielofibrosis primer (PMF). mutasi pada ekson 12 JAK2 dan reseptor trombosit (MPL). mutasi gen reseptor trombosit (MPL) terlihat pada 5-10% pasien lainnya. Penanda molekuler spesifik tidak tersedia untuk sekitar 40% pasien dengan JAK2 tipe liar dan MPL ET dan PMF. Klampfl Thorsten, MD, PhD, dari Pusat Kedokteran Molekuler di Akademi Ilmu Pengetahuan Austria, menerapkan pengurutan gen seluruh ekson untuk mendeteksi penyisipan dan penghapusan gen CALR yang dapat direproduksi, yang mengkodekan protein calreticulin, pada pasien PMF dengan JAK2 dan MPL tipe liar. Para peneliti kemudian menyaring 1107 pasien MPN untuk mengetahui adanya mutasi insersi dan/atau delesi pada ekson 9 gen CALR; tidak ada mutasi yang terdeteksi pada pasien PV, dan semua mutasi CALR terjadi pada pasien ET (67%) dan PMF (88%) dengan JAK2 dan MPL tipe liar. Selain itu, para peneliti tidak mendeteksi mutasi CALR ekson 9 pada 254 leukemia mieloid akut primer (AML), 45 leukemia mieloid kronik (CML), 73 sindrom mielodisplastik (MDS), dan 64 leukemia granulomonositik kronik. Pasien dengan ET dan PMF dengan mutasi CALR cenderung memiliki jumlah sel darah putih yang lebih rendah dan jumlah trombosit yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien dengan mutasi JAK2. Terlepas dari ET atau PMF, mutan CALR memiliki kelangsungan hidup keseluruhan (OS) yang lebih baik daripada mutan JAK2. Pasien ET dengan mutasi CALR memiliki insiden trombosis yang lebih rendah daripada mereka yang memiliki mutasi JAK2. Oleh karena itu, mutasi CALR adalah penanda molekuler spesifik untuk pasien dengan JAK2 dan MPN mutasi-negatif, dan aplikasi klinisnya akan meningkatkan diagnosis penyakit dan menginformasikan pilihan terapi. Studi LBA-2: Para peneliti dari Proyek Genom Kanker Inggris menggunakan sekuensing eksom/genom untuk menilai status gen CALR pada 3.412 sampel, dan sekuensing eksom dari 151 sampel dari pasien MPN mengungkapkan bahwa sebagian besar (26/31) pasien MPN tanpa mutasi JAK2 atau MPL memiliki mutasi somatik pada CALR. Sedangkan mutasi CALR dan JAK2 dan MPL tidak dapat hidup berdampingan, hanya satu dari 3 mutasi ini yang ada pada 97% pasien. Dalam penelitian yang diperluas berikutnya (1.345 pasien dengan keganasan hematologi, 1.517 pasien dengan tumor lain, dan 550 kontrol normal), para peneliti menemukan bahwa mutasi CALR terdapat pada 71% pasien dengan ET, 56% pasien dengan PMF, 86% pasien dengan mielofibrosis setelah ET, dan 8% pasien dengan MDS, sedangkan pada mieloid, limfoid, atau tumor padat lainnya, mutasi negatif untuk CALR. Mutasi CALR juga ditemukan pada sel induk/progenitor hematopoietik yang sangat murni dari lima pasien dengan MPN, dan dengan demikian mutasi ini mungkin merupakan mutasi pendorong yang menyebabkan penyakit ini. Komentar MPN adalah sekelompok penyakit hematologi yang umum dengan insiden yang meningkat dari tahun ke tahun, dan usia onsetnya cenderung semakin muda, sehingga sangat penting untuk meningkatkan diagnosis dan pengobatan individual penyakit ini. Namun, dibandingkan dengan keganasan hematologi lainnya, kemajuan penelitian di bidang ini kurang signifikan dalam beberapa tahun terakhir. Kecuali untuk mutasi JAK2 dan MPL, yang telah menjadi penanda molekuler penting dan meningkatkan diagnosis beberapa MPN, penanda molekuler spesifik belum ditemukan untuk hampir separuh ET dan PMF. Hasil dari kedua penelitian ini sangat inovatif dan membangkitkan minat yang kuat dari para ahli yang berpartisipasi. Layar sekuensing mengidentifikasi mutasi somatik pada CALR pendamping molekul retikulum endoplasma pada sebagian besar pasien MPN JAK2 tipe liar. Sementara calreticulin adalah protein pengikat kalsium utama dalam retikulum endoplasma, ia terlibat dalam regulasi apoptosis, adhesi, imunitas dan proses lainnya dengan membantu pelipatan protein yang benar dan pemeliharaan homeostasis kalsium seluler. mutasi pada CALR mengarah pada produksi ujung-C baru dari protein, yang mengakibatkan perubahan fungsi protein. Pada garis sel yang ditransfusikan, agregasi calreticulin pada Golgi atau permukaan sel berkurang. Hasil ini memberikan gagasan baru untuk mengungkap patogenesis pasien MPN dengan mutasi JAK2 yang negatif, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi peran dan signifikansi mutasi CALR dalam patogenesis MPN. Selain itu, penelitian telah mengkonfirmasi bahwa mutasi CALR terutama ditemukan pada MPN mutasi-negatif JAK2 dan MPN mutasi MPL. Mutasi CALR diharapkan dapat lebih meningkatkan diagnosis MPN, dan karena signifikansi klinisnya yang khusus, mereka dapat memberikan dasar penting untuk pengobatan MPN yang disesuaikan dengan kebutuhan individu dan pada akhirnya penelitian terapeutik yang ditargetkan. Mutasi pada calreticulin dan neoplasma mieloproliferatif Trombositemia primer dan mielofibrosis primer adalah jenis umum dari mieloproliferatif neoplasma (MPNS) Aktivasi mutasi Janus kinase 2 (JAK2) dikaitkan dengan 50-60% kejadian MPN; penyebab yang mendasari sekitar 30% kejadian MPN masih belum diketahui. Dua makalah sekarang mengatakan bahwa mutasi pada calreticulin (CALR) terjadi pada sebagian besar pasien MPN dengan inaktivasi JAK2 (penyakit JAK2). Klampfl dkk. menyelesaikan sekuensing seluruh genom sampel yang cocok dari enam pasien dengan mielofibrosis primer, dan pada gilirannya menemukan bahwa mutasi CALR ada di semua sampel tumor. Dua dari sampel tersebut terhapus pada ekson 9 (penghapusan 52bp yang diklasifikasikan sebagai mutasi tipe 1), dan empat sampel memiliki penyisipan 5bp pada ekson 9 (mutasi tipe 2). Selain itu, pasien mutan CALR, termasuk yang berasal dari kelompok tambahan, memiliki mutasi JAK2 dan CALR pada 88% JAK2-MPN. Secara keseluruhan, Klampfl dkk. mengidentifikasi 36 mutasi CALR yang berbeda (sebagian besar mutasi tipe 1 dan tipe 2), yang semuanya mengarah pada pergeseran kode alternatif membaca frame 1, yang diprediksi dapat mengubah domain struktural karboksi-terminal. mutasi tipe 1 sangat terkait dengan mielofibrosis primer, yang berarti bahwa kedua jenis mutasi mungkin memiliki efek yang berbeda. Ekspresi ektopik dari kelas protein mutan-1 memberikan interleukin-3 (IL-3) terhadap pertumbuhan sel yang tidak bergantung pada sel, yang tampaknya merupakan hasil dari aktivasi sensor pensinyalan JAK dan katalisator pensinyalan transkripsi 5 (STAT5). Secara keseluruhan, para penulis menyelidiki 1.215 pasien dengan trombositemia primer atau mielofibrosis primer; 23,5% dari pasien ini memiliki mutasi CALR, dan pasien dengan penyakit CALR + memiliki kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih lama dibandingkan dengan mereka yang memiliki penyakit JAK2 +. Dalam makalah lain, Nangalia et al. menyelesaikan sekuensing seluruh eksom dari 151 sampel MPN dan menemukan insersi dan penghapusan ekson 9 CALR pada 26 dari 31 pasien dengan trombositemia primer JAK2 atau mielofibrosis primer; hasil yang sama ditemukan pada populasi yang lebih besar. mutasi tipe 1 dan tipe 2 adalah yang paling umum, dan mutasi tipe 1 sekali lagi ditemukan pada pasien mielofibrosis primer. Mutasi tipe 1 pada gilirannya paling umum pada sampel mielofibrosis primer. Menariknya, para penulis ini menemukan bahwa trombositemia primer CALR+ memiliki insiden yang lebih tinggi untuk bertransformasi menjadi mielofibrosis dibandingkan dengan penyakit JAK2+. Analisis tambahan juga menunjukkan bahwa mutasi CALR terjadi pada kompartemen sel punca hematopoietik dan merupakan kejadian awal pada lima pasien yang menjalani percobaan, yang menyiratkan bahwa ini mungkin merupakan mutasi pendorong. Nangalia dkk. mengidentifikasi 19 mutasi CALR yang berbeda, dan mereka juga memperkirakan bahwa setiap mutasi memengaruhi domain struktural karboksi-terminal. Mutasi-mutasi ini diprediksi menghasilkan penghapusan motif KDEL, yang mampu melokalisasi dalam retikulum endoplasma dan secara bervariasi mempengaruhi keasaman domain struktural ini. Namun, ekspresi ektopik dari mutasi CALR tipe 1 dan tipe 2 pada sel HEK 293T menunjukkan bahwa lokalisasi subseluler CALR tidak terpengaruh oleh mutasi, dan oleh karena itu, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan mengapa mutasi tipe 1 dan tipe 2 pada CALR bersifat onkogenik. Singkatnya, makalah ini ditambahkan ke daftar penyebab potensial perubahan MPN. Akan menarik untuk mengetahui apakah perubahan ini berdampak pada pengobatan