Patogenesis obstruksi arteri retina yang sebenarnya sering kali sulit ditentukan. Faktor penyebab utama adalah perubahan pada dinding pembuluh darah dan trombosis, vasospasme, berbagai emboli, dan kompresi pembuluh darah. Sebagian besar kasus dikaitkan dengan pemicu seperti migrain, kekentalan darah yang tidak normal, gangguan hematologi, dan trauma. Perubahan dinding arteri dan trombosis: Penyakit sistem kardiovaskular seperti aterosklerosis, hipertensi, dan penyakit inflamasi vaskular sistemik atau lokal seperti arteritis temporalis, tromboflebitis, periarteritis nodosa, penyakit Behati, penyakit Eales, uveitis, dan lain-lain) dapat melibatkan arteri retina sentral, yang menyebabkan hiperplasia intima atau edema pada arteri ini, mempersempit lumen, dan mengeraskan dinding bagian dalam. Ketika celah masih sepertiga dari lumen asli, mungkin tidak ada manifestasi klinis, tetapi pada faktor-faktor tertentu seperti trombosis, vasospasme, tekanan perfusi yang tidak adekuat, atau tekanan intraokular yang meningkat, celah dapat tiba-tiba menutup dan penyakit dapat berkembang. Kejang arteri: Kejang arteri yang disebabkan oleh hipertensi akut, hipertensi ginjal, dan hipertensi progresif kronis berdasarkan sklerosis arteri kecil yang luas di seluruh tubuh dapat melibatkan arteri retina sentral dan menyebabkan penyumbatan sementara pada batang atau cabang-cabangnya. Emboli: Penyakit ini jarang disebabkan oleh embolus dalam sirkulasi darah. Ketika obstruksi oleh emboli terjadi, emboli sering kali berasal dari katup jantung dan dari organisme berlebihan yang terlepas dari dinding bagian dalam arteri besar di dekatnya. Sebagai contoh, pada endokarditis bakteri, terdapat redundansi pada katup aorta dan mitral, plak aterosklerosis pada arteri besar dan trombus pada aneurisma. Pemeriksaan patologis emboli menunjukkan adanya kalsium, kolesterol, lemak netral dan trombosit. Selain itu, emboli yang mengandung udara, lemak, fragmen tumor, gumpalan nanah, parasit, dan telur cacing juga telah dilaporkan dalam literatur. Arteri retina sentral merupakan tempat yang baik untuk terjadinya emboli karena adanya penyempitan lempeng saringan sklera pada tingkat saraf optik sebelum memasuki saraf optik dan bola mata, dan emboli yang lebih kecil dapat terjadi pada cabang arteri ini. Kompresi pembuluh darah: Arteri retina sentral berjalan melalui beberapa belokan sudut kanan pada orbit dan saraf optik, dan diameternya menjadi lebih kecil saat melewati lempeng sklera; faktor anatomis ini menyebabkan peningkatan tekanan intraorbital atau intraokular atau peningkatan tekanan intraokular yang dapat menyebabkan kompresi pembuluh darah atau rangsangan kejang dan sumbatan. Misalnya, peningkatan tekanan intraokular pada pasien glaukoma, kutil vitreus yang tertimbun di dalam diskus optikus, ligatur sklera, atau trauma akibat pembedahan orbita, atau elektrokoagulasi yang berlebihan untuk haemostasis, tekanan dari tumor retrobulbar, atau perdarahan retrobulbar traumatik. Hal ini dapat menyebabkan peningkatan tekanan orbita atau intraokular, yang mengakibatkan obstruksi arteri. Oleh karena itu, obstruksi arteri retina sentral sering kali bersifat multifaktorial, yaitu kombinasi dari patologi vaskular dan emboli atau faktor penyebab lainnya.