Lidah dan gusi yang terasa sakit hingga melepuh umumnya dapat didiagnosis sebagai penyakit tangan, kaki dan mulut, penyakit tangan, kaki dan mulut harus memperhatikan diagnosis banding dengan penyakit kaki dan mulut. Pertama, patogennya berbeda Patogen penyakit tangan dan kaki adalah virus penyakit tangan dan kaki, yang merupakan patogen zoonosis. Penyakit tangan, kaki dan mulut disebabkan oleh beberapa jenis infeksi enterovirus. Kedua, sumber penularannya berbeda, virus penyakit kaki dan mulut hanya disebabkan oleh hewan berkuku genap (dua setengah kuku) seperti sapi, domba, babi, rusa, unta, penyakit kaki dan mulut, penyakit kaki dan mulut telah menjadi sumber penularan. Hanya mungkin membuat seseorang sakit jika penyakit hewan hadir terlebih dahulu. Penyakit tangan, kaki dan mulut adalah sumber infeksi pasien dan pembawa virus dalam usus, yang termasuk dalam penyakit manusia. Ketiga, jalur penularan penyakit mulut dan kuku berbeda, yaitu melalui kontak dengan mulut hewan yang sakit, mahkota kuku yang mengalami ulserasi, melalui kulit dan infeksi selaput lendir, terkadang juga melalui susu yang terkontaminasi virus dan tidak dipanaskan (pasteurisasi). Oleh karena itu, penyakit mulut dan kuku pada manusia sangat sporadis. HFMD ditularkan secara oral melalui kontak dengan orang yang sakit, melalui kontaminasi barang-barang rumah tangga sehari-hari, peralatan makan, mainan, dan juga dapat ditularkan melalui saluran pernapasan. Akibatnya, epidemi dengan berbagai ukuran dapat terjadi.