Penyakit jaringan ikat yang tidak terdiferensiasi (UCTD), juga dikenal sebagai penyakit jaringan ikat yang tidak terklasifikasi, adalah kondisi di mana pasien memiliki gejala umum penyakit jaringan ikat, seperti poliartritis, fenomena Raynaud, miositis, vaskulitis, peradangan membran plasma dan lesi paru interstitial, serta tes imunologi serum abnormal, seperti antibodi antinuklear positif dan faktor rheumatoid dan peningkatan imunoglobulin, tetapi sulit untuk diklasifikasikan sebagai penyakit jaringan ikat spesifik dengan kriteria diagnostik (atau klasifikasi) yang dikenal saat ini dan tes. Sulit untuk dikaitkan dengan penyakit jaringan ikat tertentu dengan kriteria dan tes diagnostik (atau klasifikasi) yang diketahui, dan merupakan keadaan penyakit sebelum berkembang menjadi penyakit tertentu.
Epidemiologi
Studi klinis awal dengan data epidemiologi menunjukkan bahwa UCTD tidak jarang terjadi dan harus diperhatikan oleh para dokter, terutama ahli reumatologi. Studi klinis yang dipublikasikan menunjukkan bahwa UCTD cenderung berkembang antara usia 18 dan 67 tahun, dengan prevalensi pada wanita usia subur. Jenis kelamin dikaitkan dengan timbulnya penyakit ini, dengan rasio pria dan wanita 1:4 hingga 1:6. Penyakit ini dapat dilihat pada semua ras. Beberapa penelitian di luar negeri menunjukkan bahwa kejadiannya mungkin lebih tinggi pada orang kulit putih.
Etiologi
Penyebab UCTD tidak diketahui dan hanya ada sedikit penelitian tentang masalah ini. Namun, beberapa peneliti percaya bahwa beberapa UCTD mungkin merupakan tahap awal dari lupus eritematosus sistemik atau sklerosis sistemik, dan oleh karena itu etiologinya harus sama dengan kedua penyakit ini. Studi menunjukkan bahwa perkembangan penyakit ini mungkin disebabkan oleh beberapa faktor lingkungan, seperti paparan yang berkepanjangan terhadap zat kimia yang bekerja pada individu yang rentan. Faktor lingkungan dan genetik memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit ini. Studi oleh Lacey et al. lebih lanjut menunjukkan bahwa implan medis seperti kateter, braket fiksasi logam untuk sendi buatan, dan bedah ortopedi juga dapat meningkatkan risiko pengembangan UCTD.
Patogenesis
Seperti kebanyakan penyakit jaringan ikat, ada dasar genetik untuk perkembangan UCTD. Perubahan kadar hormon seks atau ketidakseimbangan dalam rasio estrogen terhadap progesteron kemungkinan terlibat dalam perkembangan penyakit ini.
Presentasi klinis
Penyakit ini sering kali berbahaya dan waktu rata-rata antara timbulnya gejala klinis dan presentasi adalah 2-3 tahun, dengan rata-rata 38 bulan. Manifestasi klinis penyakit jaringan ikat yang tidak berdiferensiasi seringkali ringan, dengan gejala non-spesifik seperti malaise, hipotermia dan pembesaran kelenjar getah bening yang umum terjadi. Beberapa survei klinis yang lebih besar menemukan bahwa gejala yang paling sering terjadi adalah artralgia, fenomena Raynaud dan kerusakan kulit mukosa, sementara keterlibatan organ vital seperti ginjal dan sistem saraf pusat jarang terjadi. Selama masa tindak lanjut, ditemukan bahwa gejala klinis pasien dapat berfluktuasi seiring dengan perjalanan penyakit dan pengobatan, dengan kecenderungan remisi bertahap, tetapi secara keseluruhan hanya ada sedikit perubahan dalam aktivitas penyakit.
1. Lesi mukosa kulit. Lesi kulit cukup umum terjadi dan pola ruamnya bervariasi, dengan beberapa pasien mengalami ruam sebagai gejala pertama mereka. Eritema diskoid lebih umum daripada pada pasien SLE, muncul pada sekitar 34% atau lebih pasien. Hal ini dapat ditemukan pada semua kelompok etnis dan lebih banyak ditemukan pada pasien kulit hitam. Ini muncul sebagai papula merah di atas permukaan kulit pada area tubuh yang terpapar, dengan kepala dan leher menjadi pencarian kesehatan yang paling umum. Ruam bervariasi dalam ukuran dan bentuk dan sering bersisik, sering meninggalkan bekas luka dan atrofi kulit lokal setelah penyembuhan. Insiden eritema zygomatik sekitar 10% untuk papula merah pada pipi, yang bisa memiliki distribusi seperti kupu-kupu yang khas, atau bisa juga bentuknya tidak beraturan. Insiden fotosensitivitas antara 13% dan 24%. Mulut kering dan mata kering terjadi pada sekitar 18% pasien. Insiden ulkus mukosa lebih rendah daripada SLE, keduanya berkisar antara 3-13%. Pembengkakan difus pada kedua tangan dan nodul subkutan juga telah dilaporkan.
2. Lesi sendi dan otot. Lesi ini lebih umum terjadi. Sekitar 37% hingga 80% pasien mungkin mengalami artralgia atau artritis, dengan insiden rata-rata 55% dan insiden rata-rata 42% untuk artritis. Ini sebagian besar merupakan poliartritis non-invasif dan jarang mengakibatkan kerusakan sendi dan deformitas. Hal ini dapat melibatkan sendi dari semua ukuran, termasuk sendi interphalangeal, sendi metatarsophalangeal dan sendi rahang, tetapi lebih umum terjadi pada sendi besar. Kekakuan di pagi hari mungkin ada, tetapi biasanya berlangsung singkat. Pemeriksaan cairan sinovial biasanya menunjukkan eksudat inflamasi dengan jumlah sel yang rendah, mungkin berwarna kuning jika kandungan proteinnya tinggi, dan negatif untuk bakteri. Keterlibatan otot paling sering terlihat sebagai mialgia dan kelemahan otot pada kelompok otot proksimal anggota badan. Laporan individu bahkan mungkin menunjukkan peningkatan ringan sampai sedang dari myoenzymes tetapi tidak ada kelainan EMG atau kerusakan myogenik ringan, dan tidak ada kelainan signifikan pada biopsi otot, yang tidak memenuhi kriteria diagnostik untuk myositis atau penyakit jaringan ikat lainnya.
3. Vaskulitis. Fenomena Raynaud adalah salah satu manifestasi klinis UCTD yang paling umum, terlihat pada sekitar 50% pasien, dan dapat bertahan selama bertahun-tahun sebagai satu-satunya gejala klinis yang dimanifestasikan oleh episode pucat, memar dan pembilasan ekstremitas, dengan nyeri atau mati rasa terlokalisasi. Episode ini paling sering didahului oleh pemicu seperti agitasi dingin atau emosional dan secara bertahap sembuh setelah beberapa menit atau puluhan menit. Serangan yang sering terjadi dalam jangka waktu yang lama dapat menyebabkan atrofi dan nekrosis jaringan lunak lokal dan, dalam kasus yang parah, resorpsi tulang pada ekstremitas. Selain itu, sekitar 5% pasien dapat mengalami hipertensi, dan pemeriksaan pencitraan dinding pembuluh darah lokal dengan hiperplasia atau stenosis vaskulitis organ penting seperti vaskulitis jantung, stenosis arteri ginjal, emboli arteriovenosa, dll.
4. Lesi paru dan jantung. Plasmacytitis adalah yang paling umum tetapi terjadi pada tingkat yang sedikit lebih rendah daripada SLE, sekitar 11%, dan dapat muncul sebagai efusi pleura, efusi perikardial atau keduanya. Tingkat keparahan penyakit ini bervariasi dari tidak ada manifestasi klinis yang jelas pada kasus ringan sampai tamponade jantung pada kasus yang parah. Plasmaferesis sering menunjukkan cairan yang bocor dan mungkin positif untuk antibodi antinuklear. Manifestasi paru lainnya termasuk fibrosis interstitial dan pneumonia interstitial, dan manifestasi langka lainnya seperti pneumonia lipoid endogen. Fibrosis interstitial memiliki onset yang berbahaya dan muncul dengan dyspnoea progresif. Pemeriksaan sinar-X menunjukkan tekstur paru yang menebal dan terganggu serta fungsi paru yang menunjukkan berkurangnya difusi. Latihan fungsi paru-paru dan CT dada resolusi tinggi adalah sensitif dan dapat membantu dalam diagnosis dini. Lesi jantung dapat melibatkan seluruh jantung, termasuk perikarditis, miokarditis dan endokarditis, dll. Gejala klinis seperti sesak dada, palpitasi dan dispnea, elektrokardiogram dapat memiliki berbagai aritmia dan perubahan ST-T.
5. Lesi hematologi. Sekitar 20% pasien memiliki lesi ini dapat dimanifestasikan sebagai sel darah putih, trombositopenia dan anemia hingga pengurangan moderat dalam sel darah putih dan anemia non-hemolitik adalah pencarian kesehatan yang paling umum. Trombositopenia terdapat pada sekitar 7% pasien dan bisa sangat parah. Kasus individu memiliki kecenderungan pendarahan yang nyata dan bahkan dapat menyebabkan kematian. Anemia hemolitik jarang terjadi, sebagian besar anemia penyakit kronis dan anemia defisiensi besi. Hemositopenia lengkap juga terlihat.
6. Kerusakan neurologis lainnya jarang terjadi dan dapat bermanifestasi sebagai gejala kejiwaan seperti migrain, kelainan perilaku kejang, dan halusinasi, atau sebagai manifestasi gangguan neurologis organik seperti neuritis perifer, sakit kepala, hemianopia, gangguan sensorik dan mobilitas.
Komplikasi
Fenomena Raynaud dapat sering terjadi dalam jangka waktu yang lama dan dapat menyebabkan atrofi dan nekrosis jaringan lunak lokal, dan dalam kasus yang parah, resorpsi tulang pada ekstremitas. Hipertensi dapat terjadi pada sekitar 5% pasien, serta vaskulitis organ penting seperti vaskulitis jantung dan emboli arteriovenosa dari stenosis arteri ginjal.
2. Efusi pleura, efusi perikardial atau keduanya.
3. Kasus individu memiliki kecenderungan yang jelas untuk berdarah dan bahkan menyebabkan kematian.
Tes laboratorium
Pasien dengan UCTD dapat hadir dengan berbagai tes laboratorium abnormal. Namun, untuk setiap individu, sebagian besar pasien dengan UCTD hanya memiliki satu atau dua kelainan laboratorium. ANA positif adalah yang paling umum dalam tes serologis, dengan tingkat positif 55% hingga 100% dan rata-rata sekitar 58%. Kariotipe fluoresen paling sering terlihat, dengan tipe homogen dan perinuklear yang kurang umum, dan titernya mirip dengan SLE. Sebagian kecil pasien mungkin positif untuk faktor rheumatoid, antibodi anti-RNP, dan antibodi anti-SSA atau SSB. Kehadiran antibodi anti-RNP sering dikaitkan dengan fenomena Raynaud dan artritis, sementara kepositifan antibodi anti-SSA sering dikaitkan dengan mulut kering. Kepositifan antibodi anti-dsDNA, kepositifan antibodi anti-Sm, tes serologis sifilis positif palsu dan penurunan komplemen jarang terjadi.
Tes darah mungkin menunjukkan leukopenia, trombositopenia atau anemia. Tes Coombs positif dapat dilihat pada anemia hemolitik dan waktu tromboplastin parsial yang berkepanjangan pada pasien dengan trombositopenia autoimun. Tingkat sedimentasi sel darah yang meningkat dan gamma-globulin yang meningkat dapat terlihat. Beberapa pasien hadir dengan transaminase yang meningkat, sering menunjukkan kerusakan hati autoimun.
Tes tambahan lainnya termasuk ultrasonografi, yang dapat mengungkapkan pembesaran kelenjar getah bening hati dan limpa, serta ultrasonografi dan x-ray, yang juga dapat mengungkapkan efusi perikardial atau pleura. Fungsi paru-paru yang abnormal jarang terjadi.
Kriteria diagnostik
Tidak ada kriteria diagnostik yang seragam untuk UCTD. Mereka yang memenuhi fitur klinis UCTD, tetapi memiliki perjalanan penyakit yang singkat, dapat hadir untuk jangka waktu tertentu dengan manifestasi klinis khas penyakit jaringan ikat lainnya atau kelainan laboratorium. Tidak jarang pasien dengan fenomena Raynaud dengan ANA positif mengembangkan SLE atau skleroderma yang khas dalam waktu satu tahun, atau bahkan beberapa tahun setelah diagnosis UCTD. Oleh karena itu, penyakit ini tidak boleh langsung didiagnosis pada pasien dengan durasi penyakit kurang dari dua tahun. Bahkan dalam kasus-kasus dengan durasi yang lebih lama dengan diagnosis yang jelas, tindak lanjut yang ketat harus dilakukan untuk melihat kemungkinan perkembangan ke penyakit jaringan ikat lainnya.
Pasien dengan penyakit jaringan ikat difus yang telah diobati lebih awal dengan obat imunosupresif dan glukokortikoid dapat memenuhi syarat untuk UCTD karena penyakit mereka sebagian terkontrol dan mungkin tidak menunjukkan manifestasi klinis dan kelainan laboratorium penyakit jaringan ikat lainnya. “Jeda” dalam penyakit setelah pengobatan ini dengan sendirinya merupakan cerminan dari efektivitas pengobatan, tetapi juga cenderung mengabaikan penyelidikan lebih lanjut dan perawatan rutin pasien. Oleh karena itu, tes laboratorium yang lebih sistematis, seperti biopsi otot untuk dugaan dermatomiositis dan tes untuk antibodi anti-nuklir dan anti-ds-DNA untuk dugaan SLE, harus tetap dilakukan untuk membuat diagnosis yang benar dan memberikan pengobatan yang tepat waktu dan teratur untuk pasien-pasien ini.
Secara klinis, harus diperhatikan untuk membedakan penyakit jaringan ikat yang tidak terdiferensiasi dari sindrom yang tumpang tindih dan penyakit jaringan ikat campuran. Sindrom tumpang tindih didefinisikan sebagai kehadiran manifestasi klinis secara simultan atau berurutan dari dua penyakit jaringan ikat yang memenuhi kriteria diagnostik masing-masing. Penyakit jaringan ikat campuran memiliki kriteria diagnostik yang diakui secara internasional dan mungkin memiliki tanda-tanda klinis yang mirip dengan SLE, polymyositis atau sklerosis sistemik progresif, tetapi tidak memenuhi kriteria diagnostik mereka dan ditandai dengan fenomena Raynaud, keterlibatan paru-paru tangan yang membengkak dan titer antibodi nRNP yang tinggi.
Pengobatan
Pasien dengan UCTD sering kali memiliki presentasi klinis yang ringan dan umumnya diobati secara simtomatik. Tujuan pengobatan adalah untuk meringankan gejala klinis pasien, untuk menghasilkan remisi jangka panjang dan untuk mencegah regresi yang merugikan.
1. Pengobatan simtomatik
NSAID dapat digunakan untuk pengobatan kelemahan, demam, artralgia atau artritis. Secara umum, diklofenak dan obat antiinflamasi lainnya lebih disukai bagi mereka yang memiliki gejala yang parah; mereka yang memiliki gejala yang lebih ringan atau penggunaan jangka panjang dapat memilih NSAID lepas lambat dengan efek samping yang lebih sedikit dan mudah dikonsumsi, seperti meloxicam dan nabumetone; penghambat COX-2 selektif seperti rofecoxib dan celecoxib direkomendasikan bagi mereka yang memiliki riwayat peradangan saluran cerna bagian atas dan ulkus.
Pasien dengan fenomena Raynaud harus dijaga agar tetap hangat dan diobati dengan vasodilator seperti antagonis saluran kalsium, tergantung pada tingkat penyakitnya. Untuk pasien dengan gejala parah atau borok pada ekstremitas, prostaglandin intravena dan regimen dapat diberikan untuk meningkatkan sirkulasi. Pasien dengan fotosensitivitas harus berhati-hati untuk menghindari sinar matahari langsung.
2. Glukokortikoid
Salep hormonal topikal dapat dioleskan pada ruam wajah. Artritis yang sulit diredakan juga bisa diobati dengan suntikan lokal betametason (Depo-Provera) dan deferiprone asetat.
Terapi hormon sistemik dapat digunakan dalam kasus keterlibatan organ seperti perikarditis, trombositopenia atau anemia hemolitik, tetapi hormon dosis tinggi tidak boleh digunakan. Kecuali dalam kasus khusus, prednison 0,5mg/(kg・d) biasanya cukup untuk memperbaiki kondisi, dan harus dikurangi ke dosis rendah kurang dari 10mg/d sesegera mungkin untuk mengurangi terjadinya efek samping hormonal. Sebuah survei oleh Liga Eropa Melawan Rematik menemukan bahwa 38% pasien diobati dengan prednison oral setelah diagnosis awal, tetapi jumlah hormonnya ≤10mg/d. Proporsinya adalah 43% dan 27% pada tindak lanjut masing-masing 1 dan 2 tahun.
3. Antimalaria
Antimalaria dapat dicoba pada pasien dengan demam, ruam wajah dan artritis, dan dapat dikombinasikan dengan obat antiinflamasi non-steroid. Dosis hidroksiklorokuin yang biasa adalah 200-400mg/d. Pada dosis ini, kerusakan pada fundus mata jarang terjadi. Namun, sebagai tindakan pencegahan, pemeriksaan oftalmologis harus dilakukan sebelum dan setiap 3-6 bulan setelah pemberian untuk mencatat perubahan bidang visual dan perkembangan lesi seperti fundus.
Sebuah survei oleh Liga Eropa Melawan Rematik pada tahun 2000 menemukan bahwa sekitar 17% dari 112 pasien dengan UCTD diobati dengan antimalaria, tetapi proporsinya meningkat menjadi sekitar 32% setelah 2 tahun. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kepatuhan pasien terhadap pengobatan antimalaria cukup baik dan kejadian penghentian pengobatan karena efek samping cukup rendah untuk penggunaan jangka panjang.
4. Imunosupresan
Imunosupresan juga dapat dicoba pada pasien yang telah gagal dalam pengobatan konvensional, dan lebih sedikit pengalaman klinis yang telah dilaporkan tentang penggunaannya. Mereka umumnya diberikan dalam rejimen yang berbeda sesuai dengan gejala klinis dan dengan mengacu pada pengobatan penyakit jaringan ikat lainnya, tetapi dosis kecil dan rejimen kursus singkat adalah tepat. Agen imunosupresif yang umum digunakan termasuk metotreksat, azatioprin, leflunomide, siklofosfamid dan morte-makrolida.
Prognosis
Penelitian telah menunjukkan bahwa insiden keterlibatan viseral seperti fibrosis paru interstitial, kerusakan ginjal dan kerusakan sistem saraf pusat rendah dan prognosisnya relatif baik, dengan lebih dari separuh pasien mencapai remisi lengkap pada tindak lanjut jangka panjang. Sebuah studi tindak lanjut selama 5 tahun terhadap 665 pasien dengan UCTD menemukan bahwa 34% mengembangkan penyakit jaringan ikat yang pasti (artritis reumatoid 13,1%; sindrom kering 6,8%; lupus eritematosus sistemik 4,2%; penyakit jaringan ikat campuran 4,0%; sklerosis sistemik 2,8%; vaskulitis sistemik 3,3%; dan polymyositis/dermatomyositis 0,5%).