Dengan meluasnya penggunaan klinis kuinolon (QN) dalam jangka waktu yang lama, efek samping klinis yang disebabkan oleh QN secara bertahap memanifestasikan dirinya, terutama kerusakan tulang rawan artikular pada anak-anak semakin menjadi perhatian para peneliti. Dalam makalah ini, hubungan antara sifat umum kuinolon dan tulang rawan artikular dan beberapa hipotesis tentang kerusakan tulang rawan artikular yang disebabkan oleh kuinolon dijelaskan di bawah ini.
I. Sifat dan struktur kuinolon
Quinolones (QNs) adalah kelas obat antibakteri yang sepenuhnya disintesis secara kimiawi dengan spektrum antibakteri yang luas, aksi antibakteri yang kuat, ketersediaan hayati yang tinggi, permeabilitas intraseluler yang baik, harga rendah, administrasi yang mudah, dan sedikit efek samping. Mekanisme aksi antibakteri adalah melalui penghambatan helikase DNA bakteri dan mempengaruhi bentuk normal dan fungsi DNA seluler, sehingga mencapai tujuan bakterisida. Obat ini dapat digunakan secara klinis pada pasien dengan infeksi bakteri akut, kronis, sistemik dan lokal, dan khususnya efektif dalam pengobatan fibrosis kistik. Ciprofloxacin dan ofloxacin saat ini banyak digunakan dalam praktik klinis.
Struktur kimia kuinolon tidak hanya menentukan aktivitas antibakterinya, tetapi juga terkait erat dengan efek sampingnya. Oleh karena itu, sangat berarti untuk memperjelas hubungan struktur-efek dan hubungan struktur-efek sampingnya. Ada dua inti induk utama: inti quinolone dan inti 1,8-naphthyridone (lihat Gambar 1). Fluoroquinolones yang saat ini digunakan dalam praktik klinis didasarkan pada struktur bisiklik ini. 1-aza diperlukan. Strukturnya memiliki kesamaan substituen 3-karboksil, 4-okso dan 6-fluoro, di mana substituen yang berbeda dapat dilekatkan pada posisi lain.
Substituen pada masing-masing inti induk terkait dengan aktivitas antibakteri kuinolon, pengikatannya pada helikase DNA bakteri dan farmakokinetiknya. Singkatnya, aktivitas antimikroba flovaronolone ditentukan oleh inti quinolone atau nalidixone dan substituen pada setiap posisi. Substituen biasanya meningkatkan atau mengurangi aktivitas antibakteri obat dan mengubah sifat farmakokinetik atau ketersediaan hayati.
Struktur dasar tulang rawan artikular
Tulang rawan artikular terdiri atas kondrosit dan matriks ekstraselular, yang secara fisik dapat dibagi menjadi dua bagian: satu adalah bahan padat, termasuk kondrosit, kolagen, proteoglikan dan glikokonjugat lainnya; yang lainnya adalah bahan cair, termasuk air dan ion. Matriks ekstraseluler membentuk 98-99% dari total volume dan terutama terdiri atas kolagen, proteoglikan dan air, dengan sejumlah kecil glikoprotein dan protein lainnya.
Kondrosit dan matriks, dua komponen dasar tulang rawan artikular, memberikan struktur tulang rawan, sedangkan matriks mengelilingi kondrosit dan memberikan elastisitas dan kekuatan tarik pada tulang rawan.
III. Efek kuinolon pada tulang rawan artikular
Efek samping QN juga telah dilaporkan secara lebih komprehensif dalam literatur. Mereka terutama reaksi GI, toksisitas sentral, kardiotoksisitas, reaksi kulit dan fototoksisitas, hematotoksisitas, hepatotoksisitas dan nefrotoksisitas, dll. Mereka semua adalah reaksi merugikan tipe A, yang tergantung pada dosis dan umumnya dapat dipulihkan setelah penghentian obat, dan kejadian reaksi yang merugikan dapat dikurangi dengan penggunaan obat yang rasional.
Efek toksik pada tulang rawan juga telah dilaporkan secara komprehensif. Hasil dari berbagai percobaan pada hewan di Cina telah menunjukkan bahwa QN memang memiliki efek merusak pada sendi penahan berat hewan muda, dan tingkat kerusakan terkait dengan usia hewan dan konsentrasi obat, dengan usia yang lebih muda, semakin besar konsentrasinya, dan semakin serius kerusakan pada tulang rawan artikular. Bagian dari para sarjana ini percaya bahwa ada perbedaan spesies antara manusia dan hewan, dan bahwa tulang rawan artikular manusia tidak sensitif terhadap QN, dan dosis perawatan klinis jauh lebih rendah daripada dosis eksperimental, menganjurkan penggunaan klinis dalam perawatan pediatrik.
Saat ini, masih menjadi isu kontroversial apakah toksisitas tulang rawan QNs mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan anak-anak.
Hasil penelitian Liu Mingliang pada hewan menunjukkan bahwa semua wowadens berpotensi arthrotoxic, tetapi memiliki risiko lebih besar menginduksi arthropathy (terutama pada sendi penahan berat badan) pada hewan muda daripada pada orang dewasa. Beberapa penelitian pada spesies hewan yang berbeda telah menunjukkan bahwa meskipun tanda-tanda klinis yang diamati menunjukkan reversibilitas (misalnya, gaya berjalan yang berubah), perubahan histomorfologis sama sekali tidak dapat diubah. Tidak diketahui apakah perubahan awal pada tulang rawan artikular dapat dibalik pada hewan.
Liu Xiaoyan et al [12] menunjukkan temuan histologis pada tulang rawan setelah pemberian kuinolon.
Mikroskop cahaya: Kelompok kontrol normal menunjukkan permukaan tulang rawan yang halus dengan susunan kondrosit dan matriksnya yang normal. Pada kelompok yang diberi obat, lapisan tulang rawan lebih tipis, jumlah kondrosit dan matriksnya berkurang, serat kolagen berproliferasi, pembuluh darah berproliferasi, membran tulang rawan menebal di beberapa tulang rawan, dan kalsifikasi kapsul tulang rawan terlihat empat minggu setelah obat dihentikan.
Perubahan di atas berbeda antara kelompok dosis yang berbeda pada waktu penghentian yang sama, menjadi lebih parah pada kelompok dosis tinggi dan sedang dan kurang parah pada kelompok dosis rendah, sementara tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dosis yang sama pada waktu penghentian yang berbeda.
Mikroskop elektron: Morfologi kondrosit dan sitoplasmanya pada dasarnya normal pada kelompok kontrol normal. Beberapa kondrosit dalam kelompok dosis menunjukkan konsolidasi nuklir, hilangnya kromatin, disintegrasi organel, hilangnya beberapa area membran sel dan hilangnya area tembus pericyte, dengan hanya sisa-sisa seluler yang terlihat.
Perubahan ini berbeda secara signifikan antara kelompok dosis yang sama pada waktu penghentian yang berbeda. Lesi parah ketika obat pertama kali dihentikan, kemudian berkurang seiring dengan bertambahnya waktu penghentian, dan pada empat minggu penghentian, lesi masih belum sepenuhnya pulih; pada waktu penghentian yang sama, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dosis yang berbeda. Hasil mikroskopis cahaya dan elektron menunjukkan bahwa dosis besar, sedang, dan kecil dapat menyebabkan kerusakan pada kondrosit.
Nagai juga menyatakan [13] bahwa perubahan morfologi karakteristik kerusakan tulang rawan artikular yang disebabkan oleh QNs adalah erosi tulang rawan artikular, degenerasi seperti lepuh, eksudasi non-inflamasi dan infiltrasi seluler pada rongga sendi; hilangnya matriks tulang rawan, pembentukan retakan dan rongga, nekrosis, pengurangan atau hilangnya kondrosit; hilangnya kondroitin non-sulfat secara total dan penurunan kandungan kolagen tipe II; konsolidasi inti kondrosit, retikulum endoplasma kasar intraseluler dan mitokondria pembengkakan.
Arthropati juga telah dilaporkan sehubungan dengan aplikasi klinis QN, tetapi kejadiannya rendah dan sebagian besar reversibel, biasanya terjadi dalam beberapa hari atau minggu setelah pemberian, dengan gejala pembengkakan sendi atau hanya bermanifestasi sebagai nyeri. Sebagai contoh, Bertino melaporkan bahwa 634 pasien yang belum dewasa (terutama dengan penyakit CF) yang diobati dengan ciprofloxacin dari 3d hingga 17a mengembangkan artralgia reversibel dalam 8 kasus (1,3%), semua wanita, dan semuanya pulih setelah penghentian obat, meskipun beberapa pasien tidak mengembangkan gejala yang sama setelah pemberian dosis ulang.
Hampel menyatakan bahwa dari 1.795 laporan kasus dari 2.030 dosis ciprofloxacin, 31 kasus mengalami nyeri sendi, insiden 1,5%. Burkhardt meninjau laporan kasus klinis dari 10 anak di bawah umur 14-17a yang mengalami nyeri sendi atau pembengkakan setelah penggunaan QN, tujuh di antaranya menggunakan pefloksasin, dua menggunakan siprofloksasin, dan satu menggunakan asam nalidixic. Hanya satu pasien berusia 17 tahun yang menderita endokarditis dan abses otak mengalami pembengkakan lutut bilateral setelah 4 minggu menggunakan pefloksasin, dengan kerusakan tulang rawan pada pemeriksaan sinar-X, dan kemudian menjalani penggantian lutut bilateral, dengan nekrosis epifisis dan fibrosis sinovial dan tulang rawan pada pemeriksaan patologis.
Di Cina, menurut Qu Fen et al, QN oral diberikan kepada wanita hamil jangka menengah hingga akhir sebelum induksi persalinan karena infeksi, dan konsentrasi obat tulang rawan janin lebih besar daripada konsentrasi darah setelah induksi persalinan, dan pembengkakan kondrosit artikular dan perluasan mitokondria dan retikulum endoplasma ditemukan pada mikroskop elektron, yang juga merupakan bukti yang baik dari kerusakan kondrosit janin oleh QN.
Tentu saja ada beberapa ahli yang melaporkan tidak ada efek pada persendian setelah menggunakan kuinolon. Sebagai contoh, Martell melaporkan tidak ada efek samping pada 7 anak kecil berusia <32 minggu, 2 dengan ciprofloxacin dan 5 dengan pefloxacin, tanpa perbedaan berat badan, panjang atau lingkar kepala dibandingkan dengan anak-anak normal. Selain itu, Richard melaporkan [18] bahwa tidak ada perbedaan statistik dalam diagnosis tulang rawan artikular antara kedua kelompok dalam hal MRI dan USG sebelum dan sesudah pengobatan, menggunakan uji coba terkontrol secara acak yang membandingkan ciprofloxacin dengan pengobatan konvensional pada 108 pasien dengan penyakit CF minor. Oleh karena itu, dalam menghadapi kontroversi atas hasil yang berbeda yang dilaporkan oleh banyak sarjana dalam praktik klinis, masih harus dieksplorasi lebih lanjut dan dipelajari apakah obat quinolone memiliki efek pada tulang rawan artikular. IV. Hipotesis tentang mekanisme efek kuinolon pada tulang rawan artikular (i) Penurunan ion magnesium bebas Saat ini, ada cukup banyak penelitian tentang aspek ini, mungkin terkait dengan gugus karboksil posisi 3 dan gugus karbonil posisi 4. Telah didokumentasikan sejak tahun 1950 bahwa pada anak anjing yang diberi makan diet kekurangan magnesium, perubahan gaya berjalan sangat mirip dengan yang diamati setelah pemberian kuinolon seperti yang dijelaskan. Pada tikus, kerusakan tulang rawan artikular yang diamati setelah 9 hari atau lebih pemberian diet kekurangan magnesium tidak dapat dibedakan dari kerusakan yang disebabkan oleh kuinolon [20]. QN adalah pengkelat ion magnesium yang menyebabkan defisiensi ion magnesium lokal, yang memengaruhi fungsi integrin yang bergantung pada ion magnesium dan menghambat pensinyalan integrin ke matriks seluler, yang menyebabkan degenerasi matriks seluler dan akibatnya kerusakan kondrosit; percobaan juga telah dilakukan untuk mengetahui apakah ada kerusakan pada tulang rawan artikular akibat pemberian diet kekurangan magnesium. Ekspresi Integrin ditemukan berkurang di lokasi cedera [21]. Ditemukan juga bahwa penggunaan QNs dan diet rendah magnesium memiliki efek sinergis pada kerusakan tulang rawan, dan bahwa penambahan ion magnesium ke kultur sel sebagian menangkal toksisitas yang disebabkan oleh pemberian QNs dalam percobaan in vitro. Berdasarkan temuan ini, dihipotesiskan bahwa khelasi magnesium dalam tulang rawan artikular mungkin merupakan faktor penting dalam efek samping berikutnya, termasuk pembentukan akhirnya kerusakan tulang rawan yang tidak dapat dipulihkan, karena pemblokiran sinyal transduksi untuk integrasi kondrosit pada tingkat reseptor permukaan sel, yang memiliki peran dalam mempertahankan matriks tulang rawan. Korelasi antara aktivitas chelating kuinolon dan toksisitas tulang rawan mereka lebih lanjut didukung oleh fakta bahwa kerusakan tulang rawan yang diinduksi kuinolon dapat dikurangi dengan suplementasi dengan persiapan magnesium atau vitamin E. (ii) Produksi spesies oksigen reaktif. Flow cytometry diterapkan untuk mendeteksi oksidasi pada kondrosit yang dikultur secara in vitro, dan ditemukan bahwa ofloxacin dan norfloxacin l0mg・L-1 menginduksi peningkatan produksi spesies oksigen reaktif intraseluler H2O2, yang menyebabkan gangguan struktural komponen matriks ekstraseluler (kolagen, hyaluronidase) [23]. (iii) Penghambatan topoisomerase DNA. Kondrosit adalah situs target utama untuk aksi QN, dan QN merusak kondrosit dengan menghambat topoisomerase DNA mereka. Singkatnya, dalam menghadapi meningkatnya jumlah studi eksperimental dan laporan klinis tentang efek buruk kuinolon pada tulang rawan artikular, akan ada minat besar apakah komplikasi sendi ini sebenarnya disebabkan oleh toksisitas kuinolon. Saya pikir akan menarik untuk melakukan uji coba besar, acak, terkontrol double-blind terhadap pasien yang mengalami gejala sendi dan fibrosis kistik mereka, dengan tindak lanjut jangka pendek, menengah dan panjang. Sebuah kelompok kontrol akan dibentuk untuk membandingkan secara rinci kejadian komplikasi sendi antara kelompok varenicline dan kelompok plasebo lainnya. Hasil yang diperoleh tentu akan berdampak positif pada penentuan apakah quinolone memiliki efek buruk pada tulang rawan artikular