Sorafenib (Sorafenib, nama dagang: Nexavar, doxorubicin) adalah penghambat multikinase oral yang menargetkan kinase serin/treonin dan kinase tirosin reseptor pada sel tumor dan pembuluh darah tumor, termasuk RAF kinase, VEGFR-2, VEGFR.3, reseptor faktor pertumbuhan turunan trombosit B (PDGFR-B), reseptor faktor sel punca reseptor (KIT), tirosin kinase 3 (FLT3) yang mirip Fms dan reseptor pro-neurotropin yang berasal dari garis sel glial (RET). Oleh karena itu, di satu sisi, dapat menghambat reseptor tirosin kinase KIT dan FLT3 serta kinase serin / treonin di jalur Raf / MEK / ERK untuk menghambat proliferasi sel tumor; di sisi lain, dapat menghambat angiogenesis tumor dengan penghambatan hulu kinase tirosin reseptor VEGFR dan PDGFR, dan penghambatan hilir kinase serin / treonin di jalur Raf / MEK / ERK, dan oleh karena itu Oleh karena itu, ia dapat memainkan peran ganda sebagai anti-angiogenesis dan proliferasi sel anti-tumor secara bersamaan. Karena efeknya yang luar biasa dalam mengobati kanker ginjal stadium lanjut, obat ini telah disetujui oleh FDA AS untuk dipasarkan pada bulan Desember 2005, menjadi obat terapi bertarget pertama untuk karsinoma sel ginjal stadium lanjut yang disetujui oleh FDA; pada tanggal 30 Oktober 2007 dan 19 November 2007, Sorafenib telah disetujui oleh EU EAMA dan FDA AS secara berurutan untuk pengobatan HCC stadium lanjut yang tidak dapat dioperasi, yang saat ini menjadi obat pertama dan satu-satunya obat yang disetujui untuk sistemik dan satu-satunya obat yang disetujui untuk sistemik dan satu-satunya obat yang disetujui untuk sistemik dan satu-satunya obat yang disetujui untuk sistemik dan satu-satunya obat yang disetujui untuk sistemik dan satu-satunya obat yang disetujui untuk sistemik dan satu-satunya obat yang disetujui untuk sistemik dan satu-satunya obat yang disetujui untuk sistemik. dan satu-satunya obat yang disetujui untuk pengobatan sistemik kanker hati. Hasil analisis keamanan menunjukkan bahwa kejadian efek samping yang serius (SAE) serupa pada kelompok sorafenib (doksorubisin) dan kelompok plasebo, yaitu masing-masing 52% dan 54%. Efek samping utama termasuk diare, reaksi kulit pada tangan-kaki, dan perdarahan, tetapi biasanya mudah dikendalikan, dengan efek samping utama tingkat 3 / 4 adalah diare (52%, 54%), sindrom tangan-kaki (8%, US.1%), malaise (10%, US.15%), dan perdarahan (6%, US.9%). Kesimpulannya, sorafenib (doxorubicin) secara signifikan memperpanjang median OS (44% perpanjangan) dan TTP (73% perpanjangan) pada pasien dengan HCC stadium lanjut dibandingkan dengan plasebo, dan efek samping yang ditimbulkannya mudah dikontrol serta dapat ditoleransi dengan baik. Artikel ini menjelaskan reaksi merugikan yang umum terjadi pada obat ini dan penanggulangannya. Reaksi merugikan pada kulit Toksisitas kulit yang disebabkan oleh sorafenib relatif umum terjadi, dan beberapa gejala kulit memengaruhi kualitas kelangsungan hidup pasien. Reaksi kulit yang umum termasuk pruritus, sindrom tangan-kaki, kulit kering, eritema multiforme, dermatitis eksfoliatif, jerawat, folikulitis, ruam, eksim, urtikaria, dan deskuamasi; perubahan warna kulit atau perubahan warna rambut, dan alopesia. Beberapa ahli juga mencatat bahwa terkadang toksisitas kulit dan kemanjuran memiliki korelasi, menunjukkan bahwa reaksi kulit dapat digunakan sebagai tanda kemanjuran obat. 1, sindrom tangan dan kaki 2 ~ 4 minggu setelah obat telapak tangan dan area plantar eritema simetris, nyeri, bengkak, sering disertai dengan kelainan sensorik (peniti dan jarum atau kepekaan terhadap panas), diperburuk di lingkungan yang hangat. Pada lesi yang parah pada kaki, pasien dapat mengalami pincang. Kadang-kadang eritema juga muncul di ujung jari dan di sekitar kuku. Lesi ini sering dikaitkan dengan hiperkeratosis dan deskuamasi, yang membedakannya dengan sindrom tangan-kaki yang disebabkan oleh agen kemoterapi seperti sitarabin, fluorourasil, dan epotilon. Patogenesisnya tidak jelas. Karena keratinosit kulit tidak mengekspresikan reseptor VEGF dan FLT3, maka dihipotesiskan bahwa mekanisme perkembangan lesi mungkin terkait dengan respons toksik langsung terhadap (doxorubicin) sorafenib. TANGGAPAN: Pengobatan sindrom tangan-kaki sekarang berfokus pada menjaga integritas kulit di lokasi lesi dan mencegah perkembangan infeksi kulit. Ruam sering kali bergantung pada dosis dan mereda dengan cepat setelah penghentian obat, dan pada beberapa pasien, ruam tidak lagi muncul setelah obat dikurangi dan diberikan kembali. Pengobatan bersifat simtomatik: oleskan krim emolien untuk melindungi lesi kulit, kenakan pakaian dan sepatu yang lembut untuk mengurangi gesekan dan ekstrusi lesi, dan hindari kontak dengan bahan kimia pada tangan dan kaki. Jika pasien tidak dapat mentolerir, pertama-tama dapat menghentikan 1 ~ 2 minggu setelah obat atau mengurangi dosis obat, pasien yang parah perlu menghentikan obat. 2, ruam eritema wajah 1 ~ 2 minggu setelah penggunaan obat, pasien menghadapi area berbentuk T dan bagian kulit kepala dari ruam merah, sering disertai dengan mati rasa sensorik kulit kepala. Ruam dengan peningkatan suhu dan memburuk, umumnya dalam obat beberapa minggu akan mereda atau menghilang. Mekanisme terjadinya tidak jelas. Penanggulangan: sebagian besar pasien dengan ruam eritema wajah tidak memerlukan pengobatan apapun, untuk beberapa pasien dengan 2 sampai 3 efek samping toksik dapat dioleskan krim atau losion ketokonazol 2% secara lokal. 3, ruam, gatal-gatal sering terjadi pada wajah, leher, tungkai atas dan sebagainya. Mekanisme kemunculannya tidak jelas. Penanggulangan: rekomendasikan penggunaan obat yang tidak menyebabkan sensitisasi untuk membersihkan kulit yang terkena, oleskan krim emolien untuk melindungi kulit lesi, jangan gunakan obat hormonal pada lesi, hindari penggunaan barang-barang yang menyebabkan kekeringan kulit, hindari paparan sinar matahari, kenakan pakaian yang longgar untuk mengurangi gesekan lesi. Antihistamin dapat diminum atau dioleskan. Antibiotik dapat dioleskan jika ruam lokal terinfeksi. Gatal dapat dioleskan losion glikolit, seng oksida, dan obat lain. 4, alopecia, perubahan warna kulit kering atau perubahan warna rambut Pengobatan antivaskular dapat menyebabkan alopecia, perubahan warna kulit atau perubahan warna rambut, dll., Yang biasanya terjadi dalam 5-6 minggu pengobatan, dan pulih setelah 2-3 minggu penghentian pengobatan. Mekanisme ini mungkin terkait dengan penyumbatan sel punca melanin folikel atau jalur pensinyalan c-KIT, yang memengaruhi aktivitas tirosinase (TYR) dan proteinnya, yang terkait erat dengan produksi melanin. Penanggulangan: sebelum dimulainya perawatan, potong pendek rambut, menyisir harus alami, hindari menyisir dengan keras; tindakan keramas harus lembut, menggunakan sampo lembut yang mengandung protein, mencuci rambut harus dikeringkan secara alami; hindari pengeritingan, terutama pengeritingan kimiawi dan pewarnaan rambut; proses perawatan dapat memakai topi es untuk mengurangi suhu kulit kepala, sehingga kulit kepala mengurangi aliran darah, metabolisme sel rambut folikel dapat dikurangi untuk mengurangi kerontokan rambut; dapat dikonsumsi secara oral pemulung radikal bebas, seperti vitamin E; cobalah vitamin E, dll. Pemulung radikal bebas; uji coba nutrisi rambut yang dilapisi secara merata di kepala untuk mencapai kulit kepala, dapat mengurangi timbulnya kerontokan rambut. Pasien menghindari paparan sinar matahari dan memakai rambut palsu jika perlu. Peningkatan tekanan darah Peningkatan tekanan darah merupakan salah satu efek samping toksik yang paling umum terjadi selama pengobatan sorafenib, dengan insiden 12% hingga 75% _2-12l, biasanya terjadi 3 hingga 4 minggu setelah dimulainya pengobatan, dan sebagian besar hipertensi yang berhubungan dengan obat adalah ringan hingga sedang. Mekanisme pasti yang menyebabkan peningkatan tekanan darah masih belum jelas. Veronese dkk. memeriksa kadar VEGF, katekolamin, renin, dan aldosteron dalam darah pasien setelah pengobatan dan tidak menemukan korelasi yang signifikan antara perubahan kadar faktor atau hormon ini dan peningkatan tekanan darah. Indeks peningkatan aorta (CAIx) dan kecepatan konduksi denyut aorta (APWV) meningkat dibandingkan dengan sebelum perawatan, tetapi tidak ada korelasi dengan peningkatan tekanan darah sistolik. Dinding pembuluh darah arteri menegang dan menjadi kurang elastis selama perawatan, tetapi perubahan ini tidak dapat ditentukan sebagai penyebab atau konsekuensi dari peningkatan tekanan darah. Dihipotesiskan bahwa mekanisme peningkatan tekanan darah pasien mungkin disebabkan oleh pengurangan langsung sorafenib dalam jumlah formasi pembuluh darah, gangguan fungsi sel endotel dan perubahan metabolisme oksida nitrat. Pasien yang diobati dengan sorafenib harus dipantau secara ketat untuk mengetahui perubahan tekanan darah, terutama selama 6 minggu pertama pengobatan. Penanggulangan: Pasien dengan tekanan darah tinggi selama pengobatan akan mengalami penurunan tekanan darah setelah penghentian obat dan umumnya tidak memerlukan pengobatan, tetapi terapi antihipertensi diperlukan untuk pasien dengan tekanan darah yang sangat tinggi (tekanan darah pasien ≥160/100 mmHg) dan/atau gejala yang sesuai. Karena sorafenib terutama diuraikan di hati oleh oksidasi yang dimediasi oleh sitokrom oksidase CYP3A4, disarankan agar antagonis kalsium yang menghambat jalur metabolisme CYP3A4 (misalnya diltiazem, verapamil, dan nilprednison) harus dihindari untuk pengobatan hipertensi yang diinduksi oleh sorafenib guna mencegah penumpukan sorafenib secara in vivo dan meningkatkan kejadian efek samping. Pengobatan sorafenib pada akhirnya dapat mengaktifkan sistem renin-angiotensin-aldosteron, oleh karena itu, pilihan terbaik pengobatan antihipertensi adalah penghambat enzim pengubah angiotensin (misalnya kaptopril, enalapril, benazepril, cilazapril, dll.); sebagian pasien yang alergi terhadap penghambat enzim pengubah angiotensin atau tidak toleran terhadap penghambat reseptor angiotensin-II (misalnya kalium klorosartan, valsartan, irbesartan, dan timosartan). Pasien yang alergi atau tidak toleran terhadap penghambat enzim pengubah angiotensin dapat diobati dengan penghambat reseptor angiotensin II (misalnya, klorosartan kalium, valsartan, irbesartan, dan timosartan). Pasien dengan hipertensi berat atau persisten meskipun telah mendapatkan obat antihipertensi atau krisis hipertensi harus dirujuk ke dokter spesialis jantung dan penghentian pengobatan sorafenib secara permanen harus dipertimbangkan. Perdarahan linier subungual Setelah pengobatan sorafenib, beberapa pasien dapat mengalami perdarahan linier subungual yang tidak nyeri pada ujung jari, lebih jarang pada jari kaki. Gejala ini sering terlihat pada pasien dengan miokarditis infeksius dan artritis reumatoid, dan sering dianggap sebagai prekursor trombosis atau emboli. Gejala serupa dapat terjadi pada individu yang sehat dengan trauma pada digit. Mekanisme terjadinya mungkin terkait dengan aksi obat pada VEGFR. Penyumbatan VEGFR mengganggu perbaikan fisiologis kapiler di dasar kuku. Namun, beberapa peneliti telah menyarankan bahwa kemanjuran obat antiangiogenik dapat dipantau dengan mengukur fungsi kapiler di dasar kuku. Penanggulangan: Perdarahan linier subungual dapat menghilang secara bertahap seiring dengan pertumbuhan kuku dan tidak memerlukan perawatan khusus. Kecelakaan kardiovaskular dan serebrovaskular, gangguan trombotik, dll. Penghambatan angiogenesis adalah efek utama sorafenib, sehingga dapat menyebabkan kecelakaan kardiovaskular dan serebrovaskular serta gangguan trombotik. Kejadian iskemia/infark miokard yang terkait dengan pengobatan ditemukan lebih tinggi pada kelompok sorafenib (2,9%) dibandingkan dengan kelompok plasebo (0,4%). Secara teoritis, obat ini dapat menyebabkan trombofilia, tetapi uji klinis saat ini belum menemukan bukti adanya trombofilia. Penanggulangan: Pengobatan Sorafenib harus dihentikan untuk sementara atau secara permanen jika terjadi reaksi yang merugikan tersebut. Reaksi gastrointestinal Reaksi toksik gastrointestinal dapat terjadi selama pengobatan sorafenib, yang kejadiannya tidak sepenuhnya konsisten di antara laporan-laporan yang ada. Reaksi gastrointestinal (95%): diare (58%), mual (30%), muntah (24%), gastritis dan mukositis mulut (35%, termasuk mulut dan lidah kering, disfagia), dispepsia, kehilangan nafsu makan (47%), konstipasi (32%), gastro-esofagus refluks, pankreatitis, dan lain-lain. Gejala-gejala diare adalah sebagai berikut 1, diare umumnya merupakan diare ringan hingga sedang. Mekanisme pasti dari efek samping toksik gastrointestinal tidak jelas, mungkin terkait dengan sorafenib ke dalam saluran pencernaan setelah penyerapan waktu yang lama, obat dalam proses metabolisme dengan perubahan pH, perubahan ini dapat secara langsung merangsang mukosa gastrointestinal yang disebabkan oleh diare dan gejala lainnya. Penanggulangan: Umumnya dapat diatasi dengan mengkonsumsi makanan rendah serat, makanan yang mudah dicerna dengan sedikit residu, dan tidak perlu menyesuaikan dosis obat terapeutik. Bila frekuensi diare tinggi, penggunaan opioid dapat dipertimbangkan, seperti loperamide hidroklorida oral, dosis oral pertama 4mg, dosis harian tidak melebihi 16mg, diberikan dalam dosis terbagi. Pengobatan dengan colistin, ritamidine atau beberapa adsorben dapat dipertimbangkan jika pengobatan konvensional gagal. Pelindung mukosa seperti Simetikon dapat digunakan bersama dengan antidiare. Pasien yang sering mengalami diare dan dehidrasi berat harus diberi tambahan air dan elektrolit tepat waktu untuk menjaga keseimbangan air dan elektrolit serta menambah nutrisi. 2 . Mual, muntah, kehilangan nafsu makan Kejadian dan mekanismenya mirip dengan kejadian diare. Penanggulangan: Gejala dapat diatasi dengan modifikasi pola makan, seperti obat yang tidak diminum bersama makanan (disarankan untuk meminum obat satu jam sebelum atau dua jam setelah makan); dianjurkan untuk makan makanan berprotein tinggi, berkalori tinggi, dan makanan ringan, dalam jumlah kecil dan beberapa kali. Gejala ringan hingga sedang dapat dipertimbangkan metoclopramide (Gastroflex), aplikasi kombinasi deksametason benadryl untuk meningkatkan efek antiemetik; jika perlu, pengobatan klorpromazin sekali sehari juga dapat efektif dalam mengendalikan gejala mual dan muntah; kebutuhan akan gejala parah dari penerapan pengobatan antagonis reseptor 5-HT3 (endocetone, Ketorolac, Ou Bidian, dan sebagainya), dehidrasi, kasus-kasus berat suplementasi cairan dan elektrolit yang tepat. 3, mukositis mulut, sariawan dan gastritis Mekanisme terjadinya tidak jelas, mungkin terkait dengan pembentukan abnormal pembuluh darah normal setelah perawatan, yang pada gilirannya menyebabkan gangguan perbaikan fisiologis mukosa mulut. Penanggulangan: menyikat gigi dan berkumur setiap hari sebelum makan dan sebelum tidur untuk menjaga kebersihan mulut; cobalah makan makanan lunak, makanan kecil, hindari makan makanan yang terlalu keras, terlalu dingin, terlalu panas dan pedas. Gunakan pembersih mulut yang tidak menyebabkan iritasi seperti campuran hidrogen peroksida dan garam 1:1 untuk desinfeksi mulut. Ketika sariawan ringan, Chlorhexidine dapat digunakan untuk mengobati sariawan; untuk nyeri mulut sedang atau berat, obat topikal seperti lidokain 2%, aluminium tiosulfat, fenilefrin, dan lain-lain dapat digunakan. Munculnya infeksi jamur dapat berupa mikobakteri 1O juta U/ml mikobakteri untuk membilas rongga mulut, dan 3% obat kumur soda saline. Efek samping yang merugikan sistem hematopoietik Efek samping toksik yang umum terjadi pada sistem hematopoietik antara lain: anemia, neutropenia, limfositopenia, trombositopenia, peningkatan risiko perdarahan, dll. Telah dilaporkan bahwa Sorafenib dapat digunakan sebagai antidepresan. Sorafenib telah dilaporkan menyebabkan penekanan sumsum tulang (misalnya neutropenia dan trombositopenia) dan anemia, tetapi mekanisme yang tepat tidak jelas. Penanggulangan: Pasien dengan terapi mielosupresif sebelumnya (termasuk radioterapi dan kemoterapi) harus berhati-hati saat menggunakan obat ini, dan harus memantau dengan cermat perubahan gambaran darah, serta mempertimbangkan penggunaan antibiotik untuk mencegah infeksi ketika sel darah putih kurang dari 1×10/L dan neutrofil kurang dari 0,5×1O/L, dan perlu dilindungi dari isolasi dan menghentikan obat. Jika gejala demam dan koinfeksi harus diberikan pengobatan antibiotik spektrum luas, dapat mempertimbangkan penggunaan faktor perangsang koloni seperti faktor perangsang koloni granulosit / monosit (GM-CSF) dan faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF), dll.; trombositopenia transien (trombosit kurang dari 50 × 10 / L) dapat dipertimbangkan untuk menggunakan glukagon dosis kecil, kortikosteroid atau hemostimulan. Pada trombositopenia sementara (trombosit kurang dari 50 × 10/L), glukokortikoid dosis kecil atau hemostasis dapat dipertimbangkan untuk mencegah perdarahan. Transfusi trombosit, hemostat dosis tinggi, dan hormon (prednison, dll.) harus dipertimbangkan ketika trombosit kurang dari 20×10/L atau ketika terjadi perdarahan. Jika perlu, berikan faktor perangsang koloni atau interleukin I11 untuk merangsang pertumbuhan dan diferensiasi megakariosit. Karena sorafenib dapat meningkatkan risiko perdarahan, pasien yang diobati dengan obat antikoagulan (misalnya warfarin) harus menjalani pemeriksaan rutin; obat ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang memiliki kecenderungan perdarahan aktif (misalnya perdarahan saluran cerna). Jika terjadi perdarahan, maka harus ditangani secara agresif, dan sorafenib harus dihentikan secara permanen pada kasus perdarahan yang parah. Kelainan sistem hepatobilier: peningkatan sementara aminotransferase (22%), lipase, amilase, alkali fosfatase, bilirubin. Karena kemampuannya untuk memperburuk kerusakan fungsi hati dan ginjal, menyebabkan peningkatan sementara transaminase, lipase, amilase, dan bilirubin, tidak ada pengalaman dengan penggunaan obat yang aman pada pasien dengan fungsi hati Child-pugh kelas C. Perhatian harus dilakukan. Reaksi sistemik Sorafenib selama pengobatan dapat terjadi seperti kelelahan (73%), lemas, nyeri (78%): termasuk sakit kepala (19%), sakit perut (19%), nyeri mulut, nyeri tulang, sendi (12%), dan nyeri otot (11%), penurunan berat badan (33%), demam, suara pelo dan gejala seperti influenza lainnya, jelaskan pada pasien bahwa hal tersebut merupakan reaksi yang biasa terjadi bukan berarti pengobatan tidak efektif, anjurkan pasien untuk beristirahat dengan baik, bila perlu berikan hak pasien untuk beristirahat. Anjurkan pasien untuk beristirahat dengan baik dan berikan pengobatan simtomatik dan suportif jika perlu. Kelainan endokrin (hipotiroidisme) Pantau fungsi tiroid secara ketat, dan hormon tiroid tambahan diperlukan untuk kasus-kasus yang parah. Infeksi Pasien dengan infeksi aktif (termasuk infeksi jamur atau virus) harus diobati sebelum pemberian sorafenib. Cacat lahir, keguguran Berdasarkan hasil percobaan pada hewan terhadap sorafenib dan mekanisme kerjanya, wanita harus menggunakan kontrasepsi selama pengobatan sorafenib; jika terjadi kehamilan saat mengonsumsi obat, pasien harus diberitahu tentang bahaya obat terhadap janin. Kelainan nutrisi Hipofosfatemia (15%), dehidrasi, hiponatremia dapat terjadi selama pemberian sorafenib. Komplikasi Penyembuhan Luka Efek sorafenib terhadap penyembuhan luka belum diteliti secara khusus.