Tidak mungkin untuk menggeneralisasi apakah demam tinggi adalah leukemia, karena penyakit lain juga dapat muncul dengan demam tinggi, sehingga pasien memerlukan diagnosis yang jelas berdasarkan gejala dan tanda klinis. Demam tinggi yang tidak kunjung sembuh adalah ketika suhu tubuh melebihi 39°C, berlangsung lama, tidak mudah sembuh, dan biasanya dapat disebabkan oleh berbagai alasan. Demam adalah salah satu gejala leukemia yang paling umum. Penyebab utama demam tinggi pada leukemia adalah infeksi, yang pada kasus yang parah dapat disertai dengan sepsis atau septicaemia dan memerlukan pengobatan anti-infeksi aktif. Selain leukemia, berbagai penyakit seperti demam tifoid, disentri bakteri, influenza dan ensefalitis epidemi B juga dapat menyebabkan demam tinggi yang tidak kunjung sembuh. Jika demam disebabkan oleh infeksi bakteri, maka harus diobati dengan antibiotik. Jika demam disebabkan oleh infeksi virus, kadang-kadang dapat diobati dengan obat antivirus, bersama dengan antipiretik seperti acetaminophen dan ibuprofen. Jika demam tidak kunjung sembuh, pasien harus pergi ke klinik demam atau departemen hematologi untuk melakukan tes darah rutin, biopsi sumsum tulang dan biokimia darah untuk membuat diagnosis yang jelas dan kemudian melakukan pengobatan positif dan simtomatik.