Mononukleosis menular hanya terjadi sekali seumur hidup pada kebanyakan orang, dengan sejumlah kecil pasien mengalami kekambuhan gejala berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun kemudian.
Pada sebagian besar pasien, EBV tetap tidak aktif di dalam tubuh setelah penyakit dan virus dapat aktif kembali secara berkala tetapi tidak menimbulkan gejala, tetapi pada pasien yang kekurangan imun, gejala mononukleosis menular dapat terjadi setelah virus aktif kembali.
Dalam kasus yang jarang terjadi, gejala mononukleosis menular dapat bertahan dan berkembang menjadi infeksi EBV aktif kronis. Jika gejala mononukleosis menular kambuh, perhatian medis yang cepat harus dicari.