Usia pada saat infeksi adalah faktor terpenting yang mempengaruhi kronisitas. Dari mereka yang terinfeksi HBV selama periode perinatal (kelahiran) dan masa bayi, masing-masing 90% dan 25%-30% akan mengalami infeksi kronis, sedangkan hanya 5-10% dari mereka yang terinfeksi setelah usia 5 tahun yang akan mengalami infeksi kronis. Riwayat alamiah infeksi HBV pada masa bayi secara umum dapat dibagi secara artifisial ke dalam empat fase, yaitu fase toleransi kekebalan, fase pembersihan kekebalan, fase replikasi yang tidak aktif atau rendah (non) dan fase reaktivasi. Fase imunotoleran: ditandai dengan HBsAg dan HBeAg serum positif, beban DNA HBV tinggi (sering > 106 IU/ml, setara dengan 107 salinan/ml), tetapi kadar alanin aminotransferase (ALT) serum normal, tidak ada kelainan histologis hati yang signifikan yang dapat dipertahankan selama bertahun-tahun atau bahkan puluhan tahun, atau peradangan ringan, nekrosis, dan tidak ada atau lambatnya perkembangan fibrosis hati. Fase Immunoclearance: dimanifestasikan oleh titer DNA HBV serum > 2000 IU/ml (setara dengan 104 salinan/ml) dengan peningkatan ALT/aspartate aminotransferase (AST) yang persisten atau intermiten, histologi hati – peradangan sedang atau berat, nekrosis, perkembangan fibrosis hati yang cepat, beberapa pasien dapat mengalami sirosis dan gagal hati. Fase replikasi tidak aktif atau rendah (non): HBeAg negatif, anti-HBe positif, DNA HBV secara konsisten di bawah 2000 IU/ml (setara dengan 104 kopi/ml) atau tidak terdeteksi (metode PCR), kadar ALT normal, tidak ada atau peradangan ringan pada histologi hati; ini adalah hasil dari kontrol kekebalan terhadap infeksi HBV dan sebagian besar pasien dalam fase ini berada pada risiko yang jauh lebih rendah untuk mengembangkan sirosis dan Risiko sirosis dan HCC sangat berkurang pada sebagian besar pasien dalam tahap ini, dan pada beberapa pasien yang telah mempertahankan konversi DNA HBV selama beberapa tahun, tingkat konversi serologis HBsAg spontan adalah 1-3%/tahun; sebagian kecil pasien dalam tahap ini dapat kembali ke status HBeAg-positif (terutama dalam keadaan imunosupresi seperti saat menerima kemoterapi). Fase imunu reaktif: Beberapa pasien dalam fase tidak aktif mungkin memiliki satu atau lebih episode hepatitis, sebagian besar HBeAg negatif, anti-HBe positif (karena ekspresi HBeAg yang rendah atau tidak ada di daerah pra-C dan / atau mutasi BCP), tetapi masih memiliki replikasi DNA HBV aktif dan kelainan ALT yang persisten atau berulang, menjadi Pasien-pasien ini dapat berkembang menjadi fibrosis hati, sirosis, sirosis dekompensasi, dan HCC; beberapa pasien juga dapat mengalami hilangnya HBsAg secara spontan (dengan atau tanpa anti-HBs) dan berkurangnya atau tidak terdeteksi DNA HBV, dan dengan demikian sering memiliki prognosis yang baik. Tidak semua orang yang terinfeksi HBV melalui keempat tahap ini. Hanya sebagian kecil (sekitar 5%) infeksi HBV neonatal yang menghasilkan pembersihan HBV secara spontan, sementara sebagian besar memiliki periode resistensi kekebalan yang panjang diikuti oleh pembersihan kekebalan, tidak aktif dan, dalam beberapa kasus, reaktivasi. Namun, sebagian besar infeksi HBV pada masa remaja dan dewasa tidak memiliki periode toleransi kekebalan dan langsung menuju fase pembersihan kekebalan. Sebagian besar dari mereka membersihkan HBV secara spontan (sekitar 90-95%), sementara minoritas (sekitar 5-10%) mengembangkan hepatitis B kronis HBeAg-positif. Serokonversi HBeAg spontan terjadi terutama selama fase pembersihan kekebalan tubuh, dengan insiden tahunan sekitar 2-15%, dengan insiden yang lebih tinggi pada mereka yang lebih muda dari 40 tahun, dengan ALT yang tinggi dan dengan genotipe HBV A dan B. Pembersihan HBsAg terjadi pada sekitar 0,5%-1,0% per tahun setelah serokonversi HBeAg. Insiden sirosis pada orang dengan infeksi HBV kronis terkait dengan status infeksi. Pasien dalam fase toleran kekebalan hanya memiliki perkembangan fibrosis hati yang sangat ringan atau tidak ada perkembangan, sedangkan fase pembersihan kekebalan adalah periode kejadian sirosis yang tinggi. Insiden kumulatif sirosis berkorelasi positif dengan viral load yang tinggi secara persisten, dan HBV DNA adalah faktor risiko independen dari HBeAg dan ALT yang dapat memprediksi perkembangan sirosis. Faktor risiko lain untuk perkembangan sirosis termasuk alkoholisme, koinfeksi dengan HCV, HDV atau HIV. Kepositifan HBeAg dan/atau HBV DNA > 2.000 IU/ml (setara dengan 104 kopi/ml) merupakan faktor risiko yang signifikan untuk perkembangan sirosis dan HCC. Riwayat keluarga HCC juga merupakan faktor yang relevan, tetapi viral load HBV lebih penting dalam latar belakang genetik yang sama.