Usia pada saat terinfeksi virus hepatitis B (HBV) adalah faktor terpenting yang mempengaruhi kronisitas. Sembilan puluh persen dan 25-30% dari mereka yang terinfeksi HBV selama periode perinatal (kelahiran) dan masa bayi, masing-masing akan mengalami infeksi kronis, sedangkan hanya 5-10% dari mereka yang terinfeksi setelah usia 5 tahun yang akan mengalami infeksi kronis. Riwayat alamiah infeksi HBV pada masa bayi secara umum dapat dibagi secara artifisial ke dalam empat fase, yaitu fase toleransi kekebalan, fase pembersihan kekebalan, fase replikasi yang tidak aktif atau rendah (non) dan fase reaktivasi. Fase imunotoleran: ditandai dengan HBsAg dan HBeAg serum positif, beban DNA HBV tinggi (sering > 106 IU/mL, setara dengan 107 salinan/mL) tetapi kadar alanin aminotransferase (ALT) serum normal, tidak ada kelainan histologis hati yang signifikan yang dapat dipertahankan selama bertahun-tahun atau bahkan puluhan tahun, atau nekrosis inflamasi ringan, tidak ada atau hanya perkembangan fibrosis hati yang lambat. 2. Tahap Immunoclear: dimanifestasikan oleh titer DNA HBV serum > 2000 IU/mL (setara dengan 104 salinan/mL), dengan peningkatan ALT yang persisten atau intermiten, nekrosis inflamasi sedang atau berat pada histologi hati dan perkembangan fibrosis hati yang cepat, beberapa pasien dapat mengalami sirosis dan gagal hati. 3. Tahap replikasi tidak aktif atau rendah (non): HBeAg negatif, anti-HBe positif, HBV DNA secara konsisten di bawah 2000 IU/mL (setara dengan 104 salinan/mL) atau tidak terdeteksi (metode PCR), kadar ALT normal dan tidak ada atau hanya peradangan ringan pada histologi hati; ini adalah hasil dari kontrol kekebalan terhadap infeksi HBV dan sebagian besar pasien pada tahap ini berada pada risiko yang jauh lebih rendah untuk mengembangkan sirosis dan Risiko HCC sangat berkurang, dan pada beberapa pasien yang telah mempertahankan konversi DNA HBV selama beberapa tahun, tingkat konversi serologis HBsAg spontan adalah 1 hingga 3% / tahun. 4. Fase reaktif: Beberapa pasien dalam fase tidak aktif mungkin mengalami satu atau lebih episode hepatitis, sebagian besar HBeAg negatif, anti-HBe positif (sebagian karena rendahnya atau tidak adanya tingkat ekspresi HBeAg yang disebabkan oleh varian pre-C dan/atau BCP), tetapi masih memiliki replikasi DNA HBV aktif, ALT abnormal yang persisten atau berulang, dan menjadi HBeAg negatif kronis. Pasien-pasien ini dapat berkembang menjadi fibrosis hati, sirosis, sirosis dekompensasi, dan HCC; beberapa mungkin mengalami hilangnya HBsAg secara spontan (dengan atau tanpa anti-HBs) dan DNA HBV yang berkurang atau tidak terdeteksi, dan dengan demikian sering memiliki prognosis yang baik. Sebagian kecil pasien pada tahap ini dapat kembali ke status HBeAg-positif (terutama dalam keadaan imunosupresi seperti kemoterapi). Tidak semua orang yang terinfeksi HBV melalui keempat tahap ini. Hanya sebagian kecil (sekitar 5%) infeksi HBV neonatal yang secara spontan membersihkan HBV, sementara sebagian besar memiliki periode resistensi kekebalan yang panjang diikuti oleh fase pembersihan kekebalan. Namun, sebagian besar remaja dan orang dewasa yang terinfeksi HBV selama masa remaja tidak memiliki masa toleransi kekebalan dan langsung memasuki fase pembersihan kekebalan. Sebagian besar dari mereka membersihkan HBV secara spontan (sekitar 90-95%), sementara minoritas (sekitar 5-10%) mengembangkan hepatitis B kronis HBeAg-positif. Serokonversi HBeAg spontan terjadi terutama selama fase pembersihan kekebalan tubuh, dengan insiden tahunan sekitar 2%-15%, dengan insiden yang lebih tinggi pada mereka yang lebih muda dari 40 tahun, dengan ALT yang tinggi dan dengan genotipe HBV A dan B. Pembersihan HBsAg terjadi pada sekitar 0,5%-1,0% per tahun setelah serokonversi HBeAg. Insiden sirosis pada orang dengan infeksi HBV kronis terkait dengan status infeksi. Pasien dalam fase toleransi kekebalan tubuh hanya memiliki perkembangan fibrosis hati yang sangat ringan atau tidak ada perkembangan, sedangkan fase pembersihan kekebalan tubuh adalah periode kejadian sirosis yang tinggi. Insiden kumulatif sirosis berkorelasi positif dengan viral load yang tinggi secara persisten, dan HBV DNA adalah faktor risiko independen dari HBeAg dan ALT yang dapat memprediksi perkembangan sirosis. Faktor risiko lain untuk perkembangan sirosis termasuk alkoholisme, koinfeksi dengan HCV, HDV atau HIV. Karsinoma hepatoseluler primer (HCC) lebih kecil kemungkinannya untuk terjadi pada pasien yang tidak mengalami sirosis. Kepositifan HBeAg dan/atau HBV DNA > 2.000 IU/mL (setara dengan 104 kopi/mL) merupakan faktor risiko yang signifikan untuk perkembangan sirosis dan HCC. Riwayat keluarga HCC juga merupakan faktor yang relevan, tetapi viral load HBV lebih penting dalam latar belakang genetik yang sama.