Meskipun telah ada banyak kemajuan dalam bidang terapi invasif minimal dan terapi bertarget untuk tumor ginjal selama beberapa tahun terakhir, hanya ada sedikit ulasan terbaru mengenai lipoma otot polos pembuluh darah ginjal (AML). Epidemiologi, patofisiologi, presentasi klinis, diagnosis dan diagnosis banding serta strategi manajemen AML ginjal telah ditinjau secara menyeluruh oleh Profesor Flum dkk dari Northwestern University dan diterbitkan secara online di Journal of Urology pada bulan November tahun ini.
Epidemiologi
Penelitian di Jepang menunjukkan bahwa insiden AML ginjal adalah sekitar 0,13%, dengan 0,22% pada wanita dan 0,1% pada pria, dengan insiden pada wanita dua kali lipat lebih tinggi daripada pria. Insiden AML ginjal biasanya dibagi menjadi dua kategori: bentuk diseminata murni dan bentuk gabungan dengan tuberous sclerosis (TSC) atau limfangioleiomyomatosis (LAM). Karena TSC lebih umum daripada LAM dalam praktik klinis, hanya penjelasan singkat tentang TSC yang diberikan dalam artikel ini.
Sklerosis umbi
TSC adalah kelainan autosomal dominan dengan prevalensi 1 dari 14.000 hingga 1 dari 12.000 anak di bawah usia 10 tahun di Inggris dan prevalensi 1 dari 6.000 bayi baru lahir. 55% pasien dengan TSC memiliki AML ginjal dan telah didokumentasikan bahwa hingga 90% pasien memiliki AML ginjal, dan selain AML multipel pada kedua ginjal, juga terdapat lesi multipel pada sistem saraf pusat, kulit, dan sistem lainnya. AML ginjal dengan TSC lebih sering terjadi pada orang berusia 20-30 tahun, sedangkan AML ginjal diseminata lebih sering terjadi pada orang berusia 40-50 tahun.
Dua gen yang mengkode hamartin dan tuberin berinteraksi untuk membentuk heterodimer yang menghambat aktivasi abnormal jalur mTOR. Menurut statistik, 2/3 pasien TSC memiliki mutasi pada TSC1 dan TSC2, yang dapat menyebabkan deregulasi berbagai aktivitas biologis seperti pertumbuhan, proliferasi dan migrasi sel, serta angiogenesis, yang mengarah pada perkembangan tumor.
Manifestasi klinis lain dari TSC termasuk rhabdomyosarcoma jantung, malformasi retina, desmoplakia, bintik-bintik kulit ikan hiu, dan angiofibroma wajah. Pengujian genetik tidak hanya membantu memastikan diagnosis TSC, tetapi juga menyediakan skrining dini terhadap anggota keluarga yang menderita TSC.
Presentasi klinis
Berkat ketersediaan CT dan MRI, lebih dari 80% AML ginjal terdeteksi secara insidental, dengan kurang dari 15% pasien yang datang dengan hematuria dan bahkan kurang dari 10% yang mengalami syok. Tiga serangkai klasik kanker ginjal (RCC) – nyeri punggung, hematuria, dan massa yang teraba – terdapat pada 37% hingga 41%, 11% hingga 35%, dan 11% hingga 24% AML ginjal.
Pada AML ginjal sporadis, tumor terbesar biasanya berdiameter kurang dari 4 cm, sedangkan pada TSC dengan AML ginjal, tumor tidak hanya berdiameter lebih besar (3,5-19,3 cm), tetapi juga lebih mungkin melibatkan kedua ginjal.
Pencitraan
CT dan MRI telah menjadi alat yang paling umum digunakan dan paling penting untuk diagnosis AML ginjal, karena presentasi klinis memiliki nilai yang terbatas karena spesifisitas gejala yang rendah. Jika terdapat lemak pada massa ginjal, AML ginjal adalah hal pertama yang harus dipikirkan, karena insiden lemak pada RCC sangat rendah. Ultrasonografi umumnya tidak direkomendasikan untuk diagnosis AML ginjal, tetapi dapat digunakan sebagai tes lanjutan jika diagnosis AML ginjal sudah jelas dengan CT.
CT sekarang menjadi tes pilihan untuk AML ginjal karena sensitivitas dan spesifisitasnya yang sangat baik, serta efisiensi dan kecepatannya. Bahkan, massa yang lebih kecil dari 2 cm pun bisa dibedakan dari keberadaan lemak pada gambar (lihat Gambar 1). Nilai CT kurang dari -15 Hu biasanya dianggap sebagai komponen lemak, tetapi pada 4-5% AML ginjal, bayangan hypointense yang khas tidak terlihat pada CT karena kandungan lemaknya terlalu kecil atau karena tumor dikaburkan oleh perdarahan. Dalam hal ini, ini dapat dengan mudah dikacaukan dengan RCC.
MRI memiliki nilai diagnostik yang unik untuk AML ginjal dengan kadar lemak rendah (lihat Gambar 1). Jika MRI kontras fase digunakan dan lemak serta kalsifikasi terlihat pada gambar, maka kemungkinan besar itu adalah RCC, karena kalsifikasi sangat jarang terjadi pada AML ginjal. Berbeda dengan CT, MRI tidak mengandung risiko radiasi pengion dan tidak memerlukan pemindaian yang disempurnakan, sehingga sangat cocok untuk pasien dengan insufisiensi ginjal.
fig1.png
Gambar 1. (a) CT yang disempurnakan menunjukkan massa eksofitik di bagian tengah anterior ginjal kanan, sebagian besar berupa lemak; (b) T2 pada MRI pada tingkat yang sama dengan CT, massa tersebut bersifat hiposinyal karena fibrosis; (c) T1 pada MRI pada tingkat yang sama dengan CT, massa tersebut bersinyal tinggi dengan komponen lemak yang terlihat di dalamnya, tipikal AML; (d) Urutan kompresi lipid T1 yang disempurnakan dengan sinyal yang berkurang pada area lemak, juga merupakan ciri pencitraan AML. (d) Urutan kompresi lipid T1 pasca-peningkatan dengan sinyal yang berkurang di area lemak, juga merupakan fitur pencitraan AML
Jika massa tampak sebagai sinyal T1 tinggi pada MRI dan menjadi sinyal rendah setelah kompresi lemak, hal ini menunjukkan kemungkinan besar AML ginjal. AML dengan kandungan lemak rendah dapat menunjukkan sinyal T2 yang relatif rendah karena memiliki banyak sel otot polos.
Bayangan hitam yang tajam pada antarmuka lemak-air yang terlihat pada pencitraan isotropik pergeseran kimiawi MRI terbaru dan pencitraan fase terbalik (lihat Gambar 2) juga merupakan tanda khas untuk diagnosis AML ginjal, terutama jika massa tersebut miskin lemak dan tumor berukuran <3 cm. Namun. MRI membutuhkan waktu lebih lama daripada CT dan lebih mahal.
fig2.png
Gambar 2. (a) Citra CT peningkatan koronal, menunjukkan kutub inferior ginjal kanan 1,4 cm dengan peningkatan pada sisi lateral inferior (perbedaan nilai CT antara sebelum dan sesudah peningkatan 45 Hu) dan bayangan hipointense belang-belang di tengah, yang diduga sebagai komponen lemak dan perlu dibedakan dengan AML dan RCC yang kekurangan lemak; (b) tanpa peningkatan, bayangan sinyal tinggi yang ditunjukkan dengan panah putih pada T1 konsisten dengan tampilan CT; (c) setelah peningkatan, massa ditingkatkan pada T1 (d) bayangan hitam tajam pada persimpangan lemak-air pada pencitraan isotropik dan antiphase pergeseran kimiawi MRI, yang merupakan lemak
Patologi
Secara histologis, AML ginjal berasal dari mesenkim dan terdiri dari tiga komponen: pembuluh darah heterogen, miosit berbentuk gelendong, dan lemak matang, biasanya dalam proporsi yang bervariasi. Saat ini diperkirakan bahwa AML ginjal berasal dari sel mirip epitel perivaskular. Oleh karena itu, telah disarankan bahwa AML ginjal adalah anggota keluarga PECOMA (definisi WHO untuk PECOMA: neoplasma mesenkim yang terdiri dari sel epiteloid perivaskular dengan ciri-ciri histologis dan imunohistokimia).
AML ginjal paling sering terlihat pada parenkim ginjal dan lebih jarang terjadi pada jaringan peritoneum dan perirenal. Patologi khas AML ditunjukkan secara kasar dan mikroskopis pada Gambar 3 dan 4. Imunohistokimia dapat mendeteksi HMB45, melanin A, dan penanda yang terkait dengan melanosit pada miosit berbentuk gelendong pada AML ginjal (lihat Gambar 4d), sedangkan penanda yang terkait dengan keratin dan sel epitel pada umumnya diekspresikan secara negatif.
fig3a.png
fig3b.png
Gambar 3. Penampang kasar AML ginjal (a) AML pada parenkim ginjal, rapuh dan mudah pecah; (b) penampang berwarna kuning-putih
fig4.png
Gambar 4. Gambaran histologis khas AML (a) jaringan lemak, pembuluh darah, dan otot polos terlihat jelas (100×); (b) miosit berbentuk gelendong yang menjalar dari dinding pembuluh darah ke pinggiran (100×); (c) miosit berbentuk gelendong yang belum matang pada AML (200×); (d) ekspresi positif HMB-45 pada AML (200×)
Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, proporsi ketiga komponen AML ginjal bervariasi, dan terkadang komponen lemak sulit dilihat secara mikroskopis. Adanya anisotropi seluler fokal, perubahan epiteloid, perubahan vitreus, perubahan kistik dan kalsifikasi tidak berarti bahwa AML ginjal bersifat ganas, tetapi sering disalahartikan sebagai RCC atau sarkoma oleh departemen patologi.
Meskipun AML ginjal juga dapat terjadi bersamaan dengan RCC, kemungkinan keganasan pada AML ginjal sangat rendah. Faktor risiko keganasan pada AML ginjal adalah: diameter maksimum >7 cm, nekrosis tumor, dan tipe karsinoid epiteloid. Hanya keganasan epitel ginjal sederhana yang berpotensi agresif. Sebagian besar penulis percaya bahwa AML ginjal dengan perubahan epiteloid fokal harus tetap berada dalam kategori jinak.
Strategi manajemen
Ketika AML ginjal telah didiagnosis, pertanyaan apakah akan menindaklanjuti atau melakukan intervensi dini, atau kapan harus melakukan intervensi, dan tindakan pengobatan spesifik apa yang tersedia, menjadi fokus pembahasan selanjutnya.
Sebelumnya, indikasi untuk pengobatan AML ginjal adalah: diameter maksimum >4 cm, dugaan keganasan, dan wanita usia subur. Namun, penulis artikel ini menyarankan agar indikasi juga mencakup adanya aneurisma gabungan >5 mm, pasien dengan TSC, tindak lanjut yang tidak patuh, dan pasien gawat darurat.
Dari data saat ini, sebagian besar pasien yang diikuti adalah pasien dengan AML ginjal yang diseminata dan tidak terkait dengan TSC, dan Profesor Seyam dkk. menemukan bahwa AML ginjal yang diseminata tumbuh dengan kecepatan rata-rata 0,19 cm/tahun, dibandingkan dengan 1,25 cm/tahun untuk TSC. Tidak ada konsensus mengenai seberapa sering AML ginjal harus ditindaklanjuti, tetapi para penulis menyarankan agar keputusan tersebut bergantung pada ukuran AML dan apakah AML tersebut dikombinasikan dengan TSC.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa AML ginjal yang berukuran lebih dari 4 cm tidak hanya lebih mungkin mengalami perdarahan atau gejala lain, tetapi juga tumbuh lebih cepat selama masa tindak lanjut. Oleh karena itu, setiap tumor yang lebih besar dari 4 cm, terutama yang dikombinasikan dengan TSC, harus ditangani dengan intervensi. Namun, opsi ini belum sepenuhnya diterima.
Ouzaid et al. mengikuti 130 pasien dengan AML ginjal (rata-rata masa tindak lanjut 4 tahun), 80% di antaranya pada awalnya tidak menunjukkan gejala, dan 38 pasien dengan diameter tumor maksimum >4 cm. 17 pasien diobati selama periode ini, termasuk 13 pasien dengan diameter awal >4 cm. Meskipun penelitian ini menunjukkan bahwa adanya distrofi atau hematuria yang menyakitkan pada saat diagnosis awal dan diameter tumor >4 cm merupakan prediktor penghentian tindak lanjut, penelitian ini juga menunjukkan bahwa meskipun dengan faktor risiko ini, 2/3 pasien mendapat pengobatan yang berlebihan.
Ukuran aneurisma pada AML ginjal merupakan faktor penting dalam menentukan apakah aneurisma tersebut berdarah atau tidak. Ukuran aneurisma juga berkorelasi positif dengan ukuran aneurisma AML ginjal. Pada AML ginjal dengan diameter maksimum >4 cm, aneurisma >5 mm juga lebih mungkin pecah dan berdarah. Pada pasien seperti itu, risiko observasi konservatif harus dihargai sepenuhnya.
Meskipun pecahnya AML ginjal selama kehamilan hanya dilaporkan pada kasus-kasus yang terisolasi, konsekuensinya cukup serius dan Profesor Boorjian dkk. telah mendeteksi ekspresi reseptor estrogen dan progesteron dan bahkan androgen pada AML ginjal, sehingga pengobatan agresif merupakan pilihan pertama bagi wanita usia subur yang berencana untuk hamil.
Pilihan pengobatan spesifik saat ini meliputi reseksi bedah, emboli arteri, ablasi perkutan dan penghambat mTOR oral.
1. Reseksi bedah
Reseksi bedah merupakan sebagian besar pengobatan untuk AML ginjal. Karena bedah hemat unit ginjal (NSS) telah menjadi terkenal dalam pengelolaan RCC, maka bedah ini juga telah diperluas ke pengobatan AML ginjal. Hal ini juga merupakan kenyamanan yang luar biasa bagi pasien, terutama pasien dengan AML multipel pada kedua ginjal di TSC, karena NSS dapat mempertahankan jumlah fungsi maksimum pada ginjal sisa mereka.
Tingkat komplikasi dan tingkat kekambuhan tumor setelah NSS untuk AML ginjal sporadis rendah. Boorjian dkk. melaporkan tingkat komplikasi 12% setelah NSS terbuka dan tingkat kekambuhan 3,4% dalam waktu 8 tahun. Komplikasi yang umum terjadi adalah kebocoran/fistula saluran kemih, perdarahan dan obstruksi usus. Semakin besar tumor, semakin besar kehilangan darah intraoperatif, durasi iskemia dan jumlah hari di rumah sakit. Seperti halnya RCC, keamanan dan kemanjuran NSS lumpektomi dalam pengelolaan AML ginjal cukup memuaskan.
Jika NSS tidak memungkinkan karena lokasi tumor, pembedahan subtotal ginjal atau embolisasi dapat dipertimbangkan.
2. Emboli arteri
Emboli arteri selektif (SAE) juga menjadi semakin populer di kalangan ahli urologi dalam beberapa tahun terakhir. Bahkan telah menjadi pengobatan pilihan, terutama pada kasus ketidakstabilan hemodinamik akibat perdarahan yang pecah (lihat Gambar 5). Agen emboli utama yang digunakan dalam SAE saat ini adalah etanol, polivinil alkohol (PVA), dan mikrosfer gel (Embospheres), dan terdapat kekurangan data komparatif mengenai keamanan ketiga agen emboli ini dalam pengobatan AML ginjal.
fig8.png
Gambar 5. (a) CT menunjukkan hematoma besar di retroperitoneum dengan bayangan hipodens di dekat bagian depan, yang dianggap berlemak dan didiagnosis sebagai AML ginjal kanan yang pecah dikombinasikan dengan riwayat distosia dan hipertensi pasien. Tekanan darah pasien kembali normal setelah prosedur.
Tingkat kekambuhan setelah SAE lebih tinggi dibandingkan dengan NSS, berkisar antara 11% hingga 40% dalam literatur. Untuk TSC, tindak lanjut seumur hidup umumnya direkomendasikan. Namun, SAE dikaitkan dengan masa inap di rumah sakit yang lebih singkat dan kehilangan darah yang lebih sedikit dibandingkan dengan perawatan bedah. Komplikasi yang umum terjadi adalah sindrom pasca-embolisasi, cedera pembuluh darah, ginjal septik atau bahkan infark ginjal, dan embolisasi pembuluh darah non-target. Sindrom pasca-embolisasi, yang didefinisikan sebagai demam, dysthymia dan leukositosis, telah dilaporkan dalam literatur pada sekitar 80% pasien, tetapi pulih dengan pengobatan konservatif.
3. Ablasi perkutan
Ablasi perkutan belum digunakan secara luas dan biasanya terbatas pada pasien tanpa gejala dengan tumor kecil. Pasien yang menjalani radiofrequency ablation (RFA) terdiri dari dua kelompok: mereka yang pada awalnya dicurigai menderita RCC dan kemudian menjalani biopsi lumpektomi yang menunjukkan adanya AML ginjal, dan mereka yang menjalani RFA secara langsung setelah diagnosis pencitraan yang pasti. Hal ini juga menunjukkan bahwa terapi ablasi cukup menjanjikan.
4. Terapi obat
Untuk pasien dengan TSC dan LAM yang tidak dapat menjalani pembedahan, embolisasi atau ablasi, terapi mTOR oral adalah satu-satunya pilihan.
Target inhibitor mTOR adalah jalur pensinyalan mTOR. Obat ini tidak hanya menghentikan pertumbuhan tumor, tetapi juga dapat mengecilkan beberapa tumor. Sirolimus adalah salah satu penghambat mTOR pertama dan empat uji klinis fase II yang diketahui tentang obat ini telah melibatkan 94 pasien dengan TSC atau LAM dengan AML ginjal. Pada akhirnya, 50% pasien mengalami pengurangan ukuran tumor dan 46,8% mencapai remisi parsial pada 12 bulan setelah pengobatan.
Dalam 2 uji klinis, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam volume tumor dan diameter maksimum antara dua kelompok pasien yang menggunakan sirolimus masing-masing selama 24 bulan dan 12 bulan, apakah ini berarti bahwa pasien mencapai kemanjuran puncak pada usia 12 bulan? Jika ya, apa yang harus dilakukan setelah 12 bulan pengobatan? Inilah pertanyaan-pertanyaan yang kita hadapi saat ini.
Efek samping sirolimus terutama adalah stomatitis (52%), hiperlipidemia (40%), lesi kulit (30%), infeksi saluran pernapasan (29%) dan proteinuria (18%). Hingga saat ini, hanya satu pasien yang dilaporkan meninggal dunia akibat infeksi saluran pernapasan yang parah.
Penghambat mTOR baru lainnya, everolimus, telah terbukti efektif dalam studi EXIST-2 untuk pengobatan AML ginjal, selain telah disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan RCC metastasis yang telah gagal dalam terapi TKI.
EXIST-2 adalah uji coba terkontrol secara acak multisenter, double-blind terkontrol terhadap 118 pasien dengan AML ginjal dengan TSC atau LAM, yang diacak dengan everolimus oral dan plasebo untuk periode pengamatan rata-rata 38 minggu, dengan pengurangan volume tumor sebesar 50% atau lebih yang dianggap sebagai respons. Studi ini menemukan tingkat respons sebesar 42% pada kelompok everolimus dibandingkan dengan 0% pada kelompok plasebo, dan tingkat bebas perkembangan tumor selama 12 bulan sebesar 92% pada kelompok everolimus dan 25% pada kelompok plasebo.
Efek samping yang umum dari everolimus termasuk stomatitis (48%), nasofaringitis (24%), lesi seperti jerawat (22%), sakit kepala (22%), batuk (20%) dan hiperkolesterolemia (20%).
Meskipun banyak penelitian telah menunjukkan bahwa kemanjuran dan keamanan everolimus dalam pengobatan AML ginjal terkait TSC buruk, tidak diketahui apakah kemanjurannya tahan lama, berapa lama pengobatan yang diperlukan, dan bagaimana efek samping toksik dikelola. Apakah everolimus memiliki kemanjuran yang sama pada AML ginjal yang diseminata juga perlu diselidiki dalam uji klinis.
Kesimpulan
AML Ginjal adalah tumor jinak yang relatif jarang yang dapat disebarkan atau dikombinasikan dengan TSC atau LAM. Namun, beberapa AML ginjal dengan kandungan lemak rendah tidak mudah terdeteksi pada CT dan MRI, sehingga MRI dengan pencitraan isotropik dan antifase pergeseran kimiawi diperlukan untuk mengklarifikasi hal ini.
Untuk AML ginjal tanpa gejala dengan ukuran tumor <4 cm, tindak lanjut aktif adalah pilihan pertama, sementara hanya mereka yang memiliki gejala klinis seperti hematuria, tumor besar yang mudah pecah dan perdarahan yang harus dipertimbangkan untuk intervensi. Reseksi bedah dan emboli arteri saat ini merupakan perawatan yang paling umum digunakan, tetapi keputusan harus diambil berdasarkan pasien per pasien.
Pada pasien dengan AML ginjal dengan TSC dan LAM serta fungsi ginjal residual yang buruk, inhibitor mTOR oral telah terbukti memiliki efek yang bermanfaat dalam memperlambat perkembangan penyakit dan dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Tentu saja ada banyak hal yang tidak diketahui mengenai pengobatan AML ginjal, dan untuk saat ini, penting untuk menentukan apakah TSC atau LAM digabungkan sebelum mengembangkan rencana pengobatan yang disesuaikan dengan situasi pasien.