Anemia hemolitik autoimun (AIHA) adalah anemia hemolitik yang disebabkan oleh gangguan fungsi kekebalan tubuh pasien, yang mengakibatkan produksi autoantibodi dan/atau komplemen yang teradsorpsi ke permukaan sel darah merah, yang menyebabkan peningkatan laju penghancuran sel darah merah.
Penyebab produksi antibodi abnormal masih belum jelas dan anemia mungkin disebabkan oleh autoantibodi yang layak (80-90%), antibodi tidak aktif atau antibodi terkonjugasi. Anemia ini dapat dibagi menjadi dua kategori utama: hemolisis imun primer (idiopatik) dan sekunder, yang terakhir termasuk limfoma, leukemia, penyakit jaringan ikat, penyakit infeksi tertentu, penyakit infeksi kronis dan faktor farmakogenik.
Dalam banyak kasus, apa yang awalnya dianggap primer, kemudian diketahui disebabkan oleh penyakit yang mendasarinya. Pasien positif untuk antibodi globulin anti-manusia langsung atau tidak langsung ((Coombs) tes, yang mungkin anti-eritrosit IgM dan IgG. Mycoplasma pneumonia dan prokaryosis menular dapat menyebabkan antibodi set kondensasi. Terapi glukokortikoid efektif, dengan prednison 1mg/kg/d, dan trombosit dapat dikoreksi dengan adanya trombositopenia.
I. Epidemiologi
AIHA dapat terjadi pada usia berapa pun, tetapi sebagian besar pasien berusia di atas 40 tahun, dengan puncak insiden pada usia 70-80 tahun. Ada lebih banyak wanita daripada pria. Tidak ada perbedaan yang signifikan antar ras. Agregasi keluarga tidak jelas, dengan laporan terisolasi dari beberapa pasien AIHA dalam satu keluarga, tetapi semuanya sekunder akibat penyakit autoimun lain atau gangguan limfoproliferatif.
Data tentang komposisi kasus AIHA telah dipublikasikan di Shanghai, Tianjin dan Beijing, Tiongkok, dan tidak ada insiden populasi yang dilaporkan. Penyakit ini dapat terjadi pada usia berapa pun, tetapi lebih sering terjadi pada orang dewasa dan sedikit lebih sering terjadi pada wanita daripada pria. Kasus primer mencapai sekitar 45% kasus.
Etiologi
Penyakit ini bisa primer atau sekunder akibat penyakit jaringan ikat (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, scleroderma), tumor sistem hematopoietik (leukemia limfositik kronis, limfoma, myeloma), infeksi (mycoplasma pneumonia, mononukleosis infeksius), obat-obatan (levodopa atau methyldopa, dll.), kolitis ulseratif, dll. Sel darah merah pasien biasanya dianggap normal, tetapi memiliki antibodi-Igg dan/atau teradsorpsi tidak lengkap pada permukaannya untuk waktu yang lama. Sel darah merah yang tersensitisasi tidak mengalami hemolisis di dalam pembuluh darah, tetapi dihancurkan oleh makrofag di dalam sistem monosit-makrofag, atau hanya sebagian dari membran yang dapat diseret untuk dicerna.
Karena membran terus menerus hilang, akhirnya menjadi sel bulat, yang dipertahankan di dalam tali limpa dan ditelan. Penghancuran sel darah merah yang tersensitisasi oleh limpa dapat dipercepat jika IgG dan dapat hadir pada membran. Penghancuran sel alergen oleh makrofag ditentukan oleh “perlekatan” dan “penyerapan”. Reseptor dikaitkan dengan ‘perlekatan’ sementara ‘serapan’ tergantung pada reseptor IgG-Fc. Kedua reseptor memiliki efek sinergis satu sama lain. Jika menempel sendiri, hemolisis tidak serius karena tidak tertelan lebih lanjut dan tidak mengakibatkan fagositosis. Eritrosit yang melekat lebih sering dihancurkan oleh retensi di hati, karena aliran darah yang melimpah di hati, yang memiliki lebih banyak sel fagosit.
III. Patogenesis
Patogenesis AIHA terutama melibatkan produksi antibodi terhadap autoeritrosit dan terjadinya hemolisis.
1. Produksi antibodi
(1) Mutasi antigen
(2) Produksi antibodi yang tidak normal
(3) Kekebalan silang
2. Terjadinya hemolitik
(1) Hemolisis ekstravaskuler: Antibodi terhadap sel darah sendiri (terutama antibodi hangat) berikatan dengan sel darah merah (kadang-kadang termasuk sel darah putih dan trombosit), menyebabkan perubahan konformasi ujung Fc antibodi dan mengaktifkan sejumlah kecil komplemen untuk menyebabkan sejumlah C3b/C4b melekat pada membran sel darah merah. Ketika jumlah sel darah merah yang dihancurkan melebihi jumlah sel darah merah yang diproduksi oleh sumsum tulang, tubuh menjadi anemia; ketika monosit melepaskan lebih banyak metabolit penghancuran sel darah merah – bilirubin tidak langsung – hal itu menyebabkan gangguan metabolisme bilirubin dan hiperbilirubinemia (ikterus, peningkatan serum bilirubin tidak langsung, peningkatan urobilinogen atau urobilin Bila hemolisis jenis ini terjadi berulang-ulang dan dalam jangka waktu yang lama, sistem makrofag mononuklear akan berproliferasi secara reaktif dan akan terjadi pembesaran hati dan limpa.
(2) Hemolisis intravaskular: antibodi auto-eritrosit tertentu (terutama antibodi dingin) berikatan dengan sel darah merah di dalam pembuluh darah, menyebabkan sel darah merah menggumpal dan pada saat yang sama mengikat dan mengaktifkan komplemen; komplemen secara langsung menghancurkan sel darah merah, sehingga menyebabkan hemolisis intravaskular. Ketika hemolisis melebihi kapasitas kompensasi sumsum tulang, tubuh menjadi anemia. Hemolisis intravaskular juga menyebabkan hiper hemoglobinemia bebas: peningkatan hemoglobin bebas plasma (FHb), penurunan pengikatan HP, peningkatan methaemoglobin albumin, penurunan protein pengikat methaemoglobin dan peningkatan pengikatan methaemoglobin- methaemoglobin. Hemoglobinuria dan hemoglobinuria feri terjadi ketika peningkatan FHb melebihi kapasitas pengikatan HP, dan tes darah gaib urin positif dan tes Rous urin positif diamati.
Kejadian hemoglobinuria yang berulang-ulang juga dapat menyebabkan defisiensi zat besi dan seng, dan semakin memperparah anemia. FHb yang terikat oleh HP dimetabolisme dan dipecah dalam makrofag mononuklear dan dapat menyebabkan penyakit kuning dan hepatosplenomegali. Sel darah merah yang terkonjugasi antibodi dalam pembuluh darah juga dapat mempengaruhi sirkulasi perifer, menyebabkan fenomena Raynaud di kulit, dll. Jenis dan titer antibodi eritrosit otomatis mempengaruhi derajat hemolisis intravaskular. Ketika antibodi dingin adalah aglutinin dingin, sebagian besar mengaktifkan komplemen penuh dan menyebabkan hemolisis intravaskular, sementara hanya beberapa sel darah merah yang peka tidak mengaktifkan komplemen. Bila antibodi dingin adalah antibodi D-L (Do-nath-Landsteiner), maka sangat mungkin untuk memperbaiki komplemen pada suhu rendah dan mengaktifkan semua komplemen pada suhu 37°C, yang mengakibatkan hemolisis intravaskular yang lebih parah. Tentu saja, untuk antibodi yang sama, semakin tinggi titernya, semakin parah hemolisisnya.
IV. Manifestasi klinis
Manifestasi klinis penyakit ini beragam dan bervariasi dalam tingkat keparahannya. Onset penyakit ini umumnya lambat, sering bermanifestasi sebagai kelemahan umum dan pusing, dengan demam dan hemolisis yang kurang umum. Bentuk akut biasanya terlihat pada anak-anak, tetapi kadang-kadang pada orang dewasa, sering dengan riwayat infeksi virus. Onsetnya cepat, dengan menggigil, demam tinggi, nyeri punggung, muntah, diare dan, dalam kasus yang parah, syok, dan manifestasi neurologis mulai dari sakit kepala, iritabilitas hingga koma.
Kulit pucat dan selaput lendir serta penyakit kuning terlihat pada 1/3 pasien. Lebih dari separuh pasien mengalami splenomegali ringan hingga sedang, 1/3 mengalami hepatomegali sedang, dan dalam beberapa kasus mungkin terdapat pembesaran kelenjar getah bening. Beberapa manifestasi klinis yang kurang umum adalah: dispnea, ketidaknyamanan gastrointestinal, urin berwarna kecap, angina pektoris, gagal jantung, oedema, dll.
V. Pengetikan klinis
Menurut suhu yang diperlukan antibodi untuk bekerja pada sel darah merah, ada tiga jenis: tipe antibodi hangat, tipe antibodi dingin dan tipe antibodi campuran hangat dan dingin.
(1) AIHA tipe antibodi hangat: Antibodi hangat biasanya paling aktif pada suhu 37°C, terutama IgG dan beberapa IgM. Ada dua jenis penyebab sekunder: idiopatik dan sekunder. Penyebab sekunder meliputi keganasan, penyakit jaringan ikat, infeksi virus, hipogammaglobulinemia, kolitis ulseratif, kehamilan janin Rh-positif pada wanita Rh-negatif, hiperemesis, dermatomikosis ovarium, dll.
(2) AIHA tipe antibodi dingin: Antibodi dingin paling aktif pada suhu 20°C, terutama IgM. Lektin IgM sebagian besar terlihat pada sindrom lektin dingin, yang secara langsung dapat menyebabkan aglutinasi eritrosit dalam sirkulasi darah. Sindrom aglutinin dingin dapat menjadi sekunder untuk pneumonia mikoplasma dan mononukleosis menular, dan hemoglobinuria dingin paroksismal dapat menjadi sekunder untuk infeksi virus atau sifilis.
(3) AIHA antibodi hangat dan dingin campuran: terdapat antibodi hangat dan dingin.
VI. Diagnosis.
Diagnosis penyakit ini tidak sulit berdasarkan manifestasi anemia, retikulositosis dan tes anti-human globulin langsung yang positif. Namun demikian, penyebab utama penyakit ini harus dicari.
Tes laboratorium.
Uji laboratorium untuk AIHA sering dilakukan dalam urutan ini.
Tentukan apakah ada anemia → apakah itu anemia hemolitik → apakah itu AIHA → apakah itu primer atau sekunder. Tes utama meliputi tes umum dan tes khusus.
1. Tes umum
Tes umum untuk AIHA digunakan untuk menentukan apakah pasien mengalami anemia, hemolitik, memiliki tanda-tanda autoimunitas atau penyakit primer lainnya. Jika pasien menderita AIHA, temuan berikut ini sering ditemukan.
(1) Gambaran darah: anemia atau dengan penurunan jumlah trombosit dan sel darah putih dan peningkatan jumlah retikulosit (yang mungkin menurun secara signifikan dalam kasus krisis remitting).
(2) Gambaran sumsum tulang: Sebagian besar anemia proliferatif (garis keturunan merah didominasi garis keturunan merah pertengahan hingga merah muda) gambaran sumsum tulang; pada krisis aplastik, perubahan sumsum tulang dari anemia aplastik mungkin ada.
(3) Plasma atau serum: hiperhemoglobinemia dan/atau hiperbilirubinemia.
(4) Urine: urobilinogen tinggi atau Hb bebas tinggi atau hematoksilin yang mengandung zat besi tinggi.
(5) Indikator imunologis: kadar gammaglobulin mungkin meningkat, kadar C3 mungkin menurun, dan kelainan pada anti-O, sedimentasi, faktor rheumatoid, antibodi anti-nuklir, antibodi anti-DNA, dll. mungkin ada.
(6) Tes lainnya: termasuk tes fungsi kardiopulmoner, hati dan ginjal, penyakit primer yang berbeda mungkin memiliki manifestasi yang berbeda pada organ yang berbeda.
2. Tes khusus
Tes khusus digunakan untuk menentukan apakah pasien memiliki antibodi terhadap sel darah merahnya sendiri, jenis antibodi apa yang ada, dan berapa titer antibodinya.
(1) Uji Coombs Langsung
(2) Uji Coombs tidak langsung
(3) Uji aglutinin dingin
(4) Uji Pawn-Lan
(5) Uji aglutinasi RBC yang diobati dengan enzim
(6) Identifikasi spesifik antigen golongan darah dari antibodi eritrosit otomatis
Selain tes di atas, ada metode yang lebih sensitif untuk mengukur antibodi dengan menggunakan protein A 125I-staphylococcal, radioimmunoassay dan enzyme-linked immunoassay. Metode-metode ini belum tersedia secara luas, tetapi penting dalam mengurangi jumlah yang disebut “AIHA negatif uji Coombs”.
Tes tambahan lainnya: Ultrasonografi, EKG, dll. bersifat opsional, tergantung pada presentasi klinis, gejala dan tanda-tanda penyakit.
VII. Pengobatan.
1.Pengobatan etiologi: secara aktif mencari penyebab utama dan mengobati penyakit primer.
2. Glukokortikoid adalah pilihan pertama untuk pengobatan penyakit ini. Mekanisme kerjanya adalah menghambat limfosit memproduksi antibodi terhadap sel darah merah mereka sendiri, mengurangi afinitas antibodi terhadap sel darah merah dan menghambat makrofag membersihkan sel darah merah yang menempel. Ini sama efektifnya selama kehamilan seperti halnya selama tidak hamil. Sebagian besar ulama percaya bahwa yang terbaik adalah tidak menggunakannya di awal kehamilan, tetapi menggunakannya dengan hati-hati di tengah kehamilan dan memiliki efek yang lebih kecil pada janin dalam tiga bulan terakhir kehamilan. Dosis harus dimulai secara memadai, tidak dikurangi terlalu cepat dan dipertahankan untuk waktu yang lama. Ambil prednison sebagai contoh, dosisnya 1-1,5mg/(kg?d), dibagi menjadi 3-4 dosis oral, gejala klinis akan berkurang terlebih dahulu, dan sel darah merah akan meningkat dengan cepat setelah sekitar 1 minggu. Jika pengobatan tidak efektif selama 3 minggu, pengobatan lain perlu segera diubah.
Jika efektif, setelah hemolisis berhenti dan sel darah merah telah kembali normal, kurangi dosis secara bertahap dan perlahan-lahan. Dosis harian harus dikurangi 10-15mg per minggu, dan setelah dosis harian mencapai 30mg, dosis harian harus dikurangi 5mg per minggu atau setiap 2 minggu menjadi 15mg per hari, dan kemudian 2,5mg setiap 2 minggu. Remisi jangka panjang setelah penghentian hormon. Jika setidaknya 15mg prednison digunakan setiap hari untuk mempertahankan remisi gambaran darah, perubahan ke terapi lain harus dipertimbangkan.
3. Splenektomi adalah organ yang memproduksi antibodi dan merupakan tempat utama penghancuran sel darah merah alergi. Meskipun sel darah merah masih peka setelah splenektomi, efek antibodi pada umur sel darah merah sangat berkurang. Beberapa menghitung 316 pasien splenektomi dengan efisiensi pasca operasi 60%. Literatur menjelaskan bahwa splenektomi mungkin lebih efektif pada mereka yang memiliki tes globulin anti-manusia tidak langsung negatif atau antibodi IgG. Splenektomi selama kehamilan lebih baik daripada pembedahan di tengah kehamilan. Hormon masih efektif dalam kasus kekambuhan pasca-operasi.
Obat imunosupresif tidak dianjurkan selama kehamilan, tetapi dapat digunakan setelah melahirkan. Obat yang umum digunakan adalah: azatioprin, siklofosfamid, metotreksat, dll. Mereka terutama digunakan dalam kasus-kasus di mana terapi hormon dan splenektomi tidak dapat diperbaiki; di mana splenektomi dikontraindikasikan; di mana prednison diperlukan pada 10mg per hari atau lebih untuk mempertahankannya.
5, terapi lain globulin anti-limfosit, globulin anti-timosit, siklosporin, dll., masih dalam tahap praktik. Dosis besar gammaglobulin manusia secara intravena atau pertukaran plasma efektif, tetapi efeknya tidak tahan lama.
6. Transfusi darah tidak dianjurkan jika anemia tidak parah; pada anemia parah, sel darah merah yang dicuci dengan garam dapat dipertimbangkan dalam kasus darurat.
VIII. Prognosis
Sebagian besar pasien dengan pengobatan primer merespons pengobatan dengan baik, dan gambaran darah dapat kembali normal dalam sebulan atau beberapa bulan, tetapi diperlukan pengobatan pemeliharaan. Pasien yang kambuh memiliki hasil yang buruk, mulai dari beberapa bulan hingga beberapa tahun, dengan tingkat kematian sekitar 50%. Prognosis bervariasi dengan penyakit aslinya, dengan mereka yang memiliki infeksi sekunder dapat disembuhkan setelah infeksi terkontrol; mereka yang memiliki penyakit sistem kolagen atau tumor memiliki prognosis yang buruk, dan mereka yang memiliki sindrom Evans sulit untuk disembuhkan dan bisa meninggal karena pendarahan.