Kanker kepala dan leher lebih sering terjadi di Cina, terhitung 19,9%-30,2% dari seluruh tumor ganas dalam tubuh. Karena sebagian besar dari mereka berada dalam stadium progresif atau stadium lanjut pada saat didiagnosis, dan tingkat kekambuhan lokal tinggi (40-60%), tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dari kanker kepala dan leher tidak melebihi 40% bahkan dengan penerapan pengobatan klasik konvensional saat ini. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian telah dilakukan terhadap penggunaan pengobatan terpadu termasuk pembedahan, radioterapi, kemoterapi dan bioterapi untuk meningkatkan hasil. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa gen P53 rekombinan manusia vektor adenoviral (rAd-p53) telah menunjukkan respons terapi yang baik pada karsinoma skuamosa kepala dan leher. Dari November 2004 hingga Mei 2005, kami menerapkan rAd-p53 yang dikombinasikan dengan kemoterapi untuk mengobati empat kasus karsinoma skuamosa kepala dan leher rekuren stadium lanjut, dan memperoleh hasil yang lebih baik sebagai berikut: I. Data klinis Kasus 1: Pria berusia 68 tahun, 11 bulan pasca operasi karsinoma hipofaring kiri, masuk rumah sakit dengan metastasis berulang pada kelenjar getah bening leher kiri dan sakit kepala selama satu bulan. Pengobatan sebelumnya: laringektomi total + hipofaringektomi parsial pada bulan Maret 2004, diikuti dengan radioterapi ajuvan lokal (50 Gy); nyeri pada rahang kiri dan wajah kiri pada bulan Februari 2005. Tes laboratorium pra-perawatan: fungsi hati dan ginjal, jumlah darah: semuanya dalam nilai normal. Regimen pengobatan: rAd-p53 1012 unit virus, injeksi lokal di bawah panduan ultrasound seminggu sekali selama 8 minggu, paclitaxel 60mg / m2 cisplatin 35mg / m2 infus intravena seminggu sekali selama 3 minggu, istirahat pada minggu ke-4, 4 minggu untuk satu siklus, total dua siklus, faktor perangsang koloni granulosit diterapkan jika terjadi penekanan sumsum tulang selama pengobatan. Hasil: penurunan nyeri yang signifikan (penilaian nyeri sendiri dari 7 menjadi 3), CT ulangan, massa lokal berkurang ukurannya, sekitar 3,0 x 2,3 x 1,4 cm; kemanjuran dinilai stabil (NC). Tes laboratorium: fungsi hati dan ginjal: normal; rutinitas darah: WBC 2,52 ~ 8,73 × 109 / L, P 63,7%, L 16,5%, Plat 136 ~ 230 × 109 / L. Efek samping: setelah setiap terapi gen rAd-p53, demam, suhu tubuh sekitar 38 ℃, pulih setelah pengobatan simtomatik; nyeri hebat di tempat suntikan lokal, diberikan sebelum injeksi, prednisolon 100mg, intramuskular, yang dapat ditoleransi oleh pasien; Reaksi saluran cerna: nafsu makan yang buruk, mual, sulit makan, sedikit makan, sesekali muntah; penekanan sumsum tulang, setelah kemoterapi ke-3, membutuhkan pengobatan suportif dengan faktor perangsang koloni granulosit. Setelah 1 bulan beristirahat karena alasan keuangan, pasien dialihkan ke pengobatan lain dan TTP selama 13 minggu. Kasus 2: Pria 68 tahun, 8 bulan pasca operasi karsinoma skuamosa hipofaring kanan, dirawat dengan kekambuhan lokal selama 1 bulan dan metastasis paru. Pengobatan sebelumnya: pasien menjalani reseksi karsinoma hipofaring kanan + limfadenektomi serviks kanan + trakeotomi pada bulan Maret 2004. Ia menerima radioterapi ajuvan lokal (600Gy) setelah operasi dan ditinjau kembali 7 bulan kemudian untuk menemukan kekambuhan lokal dan metastasis paru. CT sebelum perawatan: arteri karotis kanan dengan bayangan jaringan lunak di belakang kelenjar tiroid dengan batas yang tidak jelas, ukuran 3,0 x 2,7 x 1,8 cm. dan tes laboratorium: fungsi hati dan ginjal, jumlah darah: semua dalam nilai normal. Protokol pengobatan: rAd-p53 1012 unit virus injeksi lokal dengan panduan ultrasound seminggu sekali selama 8 minggu, paclitaxel 60mg / m2 cisplatin 35mg / m2 intravena sekali seminggu selama 3 minggu, istirahat di minggu ke-4, 4 minggu untuk 1 siklus, total dua siklus. Hasil: CT ulangan menunjukkan bayangan jaringan lunak arteri karotis kanan dan kelenjar tiroid posterior, lebih kecil dari sebelumnya, berukuran 2,2 x 1,8 x 1,5 cm. Namun, pengurangannya kurang dari 50%; USG: tumor menyusut dan injeksi ditingkatkan secara lokal secara echogenik dan menunjukkan perubahan fibrosis. Efikasi dinilai stabil (NC). Pemeriksaan laboratorium: fungsi hati dan ginjal: normal; darah rutin: WBC 1,66 ~ 8,93 × 109 / L, P 68,7%, L 16,5%, Plat 196 ~ 253 × 109 / L. Efek samping: demam dengan suhu tubuh sekitar 38 ℃ setelah setiap terapi gen rAd-p53, yang dapat pulih dengan sendirinya; saluran pencernaan: nafsu makan yang buruk, mual, tetapi tidak mempengaruhi makan, sesekali muntah; mielosupresi, setelah kemoterapi ke-2, pengobatan suportif dengan faktor perangsang koloni granulosit diperlukan dan pasien dapat mentoleransi pengobatan tersebut. Pasien mentoleransi pengobatan tersebut. Dia melanjutkan pengobatan setelah istirahat 2 minggu dan ditinjau kembali pada akhir siklus ke-4 pengobatan. Kasus 3: Wanita 52 tahun, 1,5 tahun pasca operasi untuk karsinoma skuamosa rahang atas kanan dengan kekambuhan lokal dan metastasis kelenjar getah bening regional. Pada bulan Desember 03, metastasis ke kelenjar getah bening serviks kanan terdeteksi, sehingga dilakukan pembedahan kelenjar getah bening serviks radikal. Infiltrasi yang luas. Dia datang ke rumah sakit untuk terapi gen, dan pemeriksaan CT sebelum perawatan menunjukkan perubahan pasca operasi pada sinus maksilaris kanan dan batas jaringan lunak yang tidak jelas pada apeks orbita kanan dan sinus pterygoid kanan. Tes laboratorium: fungsi hati dan ginjal serta jumlah darah dalam batas normal. Protokol pengobatan: rAd-p53 1012 unit virus secara intravena seminggu sekali selama 9 minggu, paclitaxel 60mg/m2 cisplatin 35mg/m2 secara intravena seminggu sekali selama 3 minggu, istirahat pada minggu ke-4, 4 minggu dalam 1 siklus, evaluasi setelah 2 siklus, hasil: pemeriksaan CT, jaringan lunak pada puncak orbita kanan dan sinus pterigoid kanan lebih kecil dari sebelumnya. Tes laboratorium: SGOT 15.0 ~ 57.0 U/L, SGPT 15.0 ~ 35.0 U/L, Bil 4.6 ~ 13.7 umol/L, BUN 2.53 ~ 4.88 umol/L, Cr 54.40 ~ 87.6 umol/L, WBC 2.53 ~ 6.67 × 109 / L, P 85.7%, L 10.5%. Plat 350 ~ 403 × 109 / L. Efek samping: setelah setiap terapi gen, demam, suhu tubuh sekitar 38 ℃, pulih setelah pengobatan simtomatik; Reaksi gastrointestinal: nafsu makan yang buruk, mual, tetapi dapat makan dalam jumlah yang sedikit lebih sedikit; sesekali muntah; penekanan sumsum tulang, setelah kemoterapi ke-2, perlu untuk mendukung pengobatan dengan faktor perangsang koloni granulosit. Fungsi hati menjadi normal dengan terapi pengawetan hati dan pengobatan dihentikan karena operasi mata. 2 bulan sekali untuk melihat perkembangan tumor; TTP 23 minggu. Kasus 4: Pria 75 tahun, 5 tahun pasca operasi karsinoma epidermoid mukinosa pada kelenjar submandibular kiri dengan metastasis kelenjar getah bening regional yang berulang selama 1 tahun. Patologi pasca operasi: karsinoma mirip epidermodisplasia mukosa pada kelenjar submandibula, sangat ganas, dengan metastasis kelenjar getah bening 1/9. Pengobatan sebelumnya: Kelenjar submandibular kiri, hyoidektomi parsial + pembedahan kelenjar getah bening di leher bagian atas pada bulan Oktober 99; 32 siklus radioterapi ajuvan lokal dengan dosis yang tidak diketahui dan 3 siklus kemoterapi dengan dosis yang tidak diketahui, diikuti dengan metastasis kelenjar getah bening mediastinum dan leher rahim kiri pada bulan November 03. Ia diobati dengan Iressa yang dikombinasikan dengan Capecitabine selama 4 bulan dan mencapai remisi. Pada bulan Maret 04, ia kambuh lagi dan diobati dengan CetuximAB (C225) yang dikombinasikan dengan CPT-11 + 5-Fu + levamizole seminggu sekali dengan dosis yang tidak ditentukan dengan total 22 dosis. Tumor ditemukan telah menyusut pada pemeriksaan ulang. 1 bulan setelah menghentikan obat, metastasis baru muncul di kelenjar getah bening serviks kanan, sehingga ia datang ke rumah sakit untuk menjalani terapi gen. Pemeriksaan PET dan CT sebelum perawatan: bayangan jaringan lunak yang tidak teratur di bagian bawah segitiga anterior kanan leher, beberapa kelenjar getah bening yang membesar di saluran karotis bilateral. Tes laboratorium untuk fungsi hati dan ginjal serta jumlah darah berada dalam nilai normal. Regimen pengobatan: rAd-p53 1012 unit virus injeksi intravena seminggu sekali selama 10 minggu, Kenze 700mg / m2 cisplatin 35mg / m2 infus intravena seminggu sekali selama 3 minggu, istirahat pada minggu ke-4, 4 minggu dalam satu siklus, total 3 siklus, hasil: pada PET ulangan, kelenjar getah bening di saluran karotis berkurang secara signifikan dan bayangan jaringan lunak pada segitiga karotis anterior pada dasarnya menghilang; penilaian kemanjuran bersifat parsial Kemanjuran dinilai sebagai remisi parsial (PR). Pemeriksaan laboratorium fungsi hati dan ginjal: normal, darah rutin: WBC 1,92-8,93 x 109/L, P 81,4%, L 12,5%, Plat 106-264 x 109/L. Efek samping: demam dengan suhu sekitar 38,5 ° C setelah setiap terapi gen, pulih setelah pengobatan simtomatik; saluran pencernaan: nafsu makan yang buruk, mual, tetapi tidak mempengaruhi makan, sesekali muntah. Penekanan sumsum tulang, setelah kemoterapi pertama, membutuhkan pengobatan dengan faktor perangsang koloni granulosit dan dukungan makro dan granul. Pasien dapat mentoleransi pengobatan. Pasien beristirahat selama 4 minggu dan kemudian melanjutkan pengobatan dengan TTP selama 28 minggu. II. Pembahasan Pengobatan pasien dengan tumor kepala dan leher stadium lanjut memerlukan kombinasi multidisiplin antara pembedahan, radioterapi, dan kemoterapi yang telah mendapatkan konsensus. Meskipun perbaikan dalam pembedahan dan radioterapi, penggunaan obat anti-kanker platinum dan paclitaxel secara luas, serta pengenalan agen kemoterapi baru telah meningkatkan tingkat kelangsungan hidup dan memperpanjang kelangsungan hidup pasien dengan tumor kepala dan leher dalam beberapa tahun terakhir; namun, untuk pasien dengan kekambuhan lokal yang berulang dan metastasis jauh, menerima pengobatan berulang Namun, untuk pasien dengan kekambuhan lokal berulang dan metastasis jauh, setelah menerima radioterapi dan kemoterapi berulang, sensitivitas tumor terhadap radioterapi dan kemoterapi berkurang secara signifikan, dan efek samping toksik dari pengobatan ini semakin menurunkan toleransi pasien. Oleh karena itu, membalikkan resistensi tumor dan meningkatkan sensitivitas terhadap radioterapi dan kemoterapi sangat penting bagi pasien untuk mendapatkan akses ke pengobatan lebih lanjut. Gen penekan tumor p53 berkaitan erat dengan tumorigenesis, perkembangan dan prognosis pasien. Lebih dari 50% tumor memiliki kelainan pada mutasi dan delesi gen p53; khususnya, insiden varian gen p53 mencapai 95% pada pasien dengan karsinoma skuamosa kepala dan leher. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa gen p53 tipe liar terlibat dalam regulasi siklus sel dan induksi apoptosis. Pengenalan gen p53 tipe liar dapat meningkatkan sensitivitas karsinoma skuamosa kepala dan leher terhadap radioterapi dan kemoterapi. rAd-p53 adalah adenovirus rekombinan yang dibuat dengan rekombinasi genetik. Mekanisme anti-tumornya: 1. Dengan memasukkan ekspresi gen p53 eksogen, secara khusus dapat menyebabkan apoptosis atau membuat sel tumor berada dalam kondisi hibernasi yang parah tanpa merusak sel normal. 2. Protein p53 yang diekspresikan dengan sangat tinggi dan partikel virus rekombinan secara efektif dapat menstimulasi respons imun anti-tumor spesifik tubuh, dan injeksi lokal dapat menyebabkan 3. Protein p53 juga dapat memainkan “efek pengamat” pada sel tumor melalui transmisi seluler dan regulasi sistem kekebalan tubuh. 4. Pengenalan p53 tipe liar dapat meningkatkan efek membunuh radioterapi dan kemoterapi pada sel tumor. Injeksi intratumoral lokal p53 digunakan untuk mengobati 33 pasien dengan karsinoma skuamosa kepala dan leher yang berulang atau bermetastasis, dan tidak ada efek toksik yang membatasi dosis atau efek samping yang serius yang teramati. Penyakitnya pun berkembang. Di antara kasus-kasus yang dapat dioperasi, satu kasus dikonfirmasi secara patologis memiliki CR patologis setelah operasi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa aplikasi rAd-p53 secara sistemik atau lokal aman, dapat ditoleransi oleh pasien, dan memiliki kemanjuran. Efek sitotoksik rAd-p53 dalam kombinasi dengan cisplatin pada garis sel karsinoma nasofaring adalah 25% lebih tinggi daripada cisplatin saja, dan apoptosis terjadi pada sekitar 50% sel ketika kombinasi digunakan, sedangkan tingkat apoptosis dari salah satu obat saja cukup rendah, dan kedua obat tersebut berinteraksi dengan cara yang dilapiskan [9]; ketika dikombinasikan dengan doksorubisin, ia meningkatkan transfeksi rAd-p53 di sel tumor kepala dan leher dan meningkatkan ekspresi p53 eksogen dengan ekspresi p53 eksogen dan mendorong apoptosis yang dimediasi p53 pada sel tumor, menghasilkan efek antitumor yang sinergis [2]. Ini memberikan dasar teoretis untuk aplikasi klinis paclitaxel atau cisplatin yang dikombinasikan dengan gen p53 dalam pengobatan tumor kepala dan leher. Pada kelompok kami yang terdiri dari empat pasien dengan tumor kepala dan leher yang berulang atau bermetastasis, lesi berkembang setelah operasi berulang, radioterapi atau kemoterapi, dan rejimen pengobatan gen rAd-p53 selama satu minggu yang dikombinasikan dengan paclitaxel atau Jianzhi plus cisplatin diterapkan tanpa efek samping toksik yang serius, dan kemanjurannya dievaluasi setelah dua kali pengobatan: dua kasus mencapai sub-remisi, dua kasus stabil, dan gejala klinis keempat pasien membaik secara signifikan, gejala nyeri lokal berkurang, dosis morfin berkurang, dan nafsu makan meningkat. Gejala klinis keempat pasien membaik secara signifikan, gejala nyeri lokal berkurang, dosis morfin berkurang, nafsu makan membaik, berat badan meningkat dan skor KPS meningkat rata-rata 10 poin. Reaksi merugikan yang utama selama pengobatan: keempat pasien mengalami demam sekitar 38°C setelah pemberian obat, yang dapat diobati secara simtomatis atau sembuh dengan sendirinya. Keempat pasien tidak memiliki fungsi hati atau ginjal atau kerusakan miokard, dan keempat kasus tersebut memiliki berbagai tingkat mielosupresi, yang terkait dengan kemoterapi; tidak ada data yang membuktikan bahwa rAd-p53 memperburuk obat kemoterapi. Tidak ada informasi bahwa rAd-p53 memperburuk mielosupresi agen kemoterapi. Kesimpulan: Aplikasi rAd-p53 aman melalui infus intravena atau injeksi intratumoral lokal dan dapat ditoleransi oleh pasien; gen p53 yang dikombinasikan dengan kemoterapi efektif untuk tumor kepala dan leher stadium lanjut dan layak untuk diteliti lebih lanjut.