Abstrak: Kemoterapi neoadjuvan berbasis platinum dapat menurunkan stadium tumor kandung kemih invasif otot, meningkatkan kelangsungan hidup pasien, dan memberi pasien kemungkinan untuk mempertahankan kandung kemih, sehingga salah satu kemoterapi neoadjuvan gemcitabine yang dikombinasikan dengan rejimen cisplatin secara bertahap menjadi salah satu rejimen standar untuk pengobatan tumor kandung kemih invasif otot. Artikel ini memberikan ulasan tentang penerapan kemoterapi neoadjuvan pada tumor kandung kemih invasif otot Abstrak: Kemoterapi neoadjuvan yang dikombinasikan dengan cisplatin dapat menurunkan stadium kandung kemih invasif otot kanker, memperpanjang kelangsungan hidup pasien dan memiliki peluang untuk mempertahankan kandung kemih. neoadjuvant gemcitabine dan cisplatin Neoadjuvant gemcitabine dan cisplatin telah menjadi salah satu terapi standar untuk kanker kandung kemih invasif otot. Dalam ulasan ini, kemoterapi neoadjuvant pada kanker kandung kemih invasif otot dipresentasikan. Cao Ming, Departemen Urologi, Rumah Sakit Renji ShanghaiKata kunci: kemoterapi neoadjuvan, karsinoma kandung kemihTumor kandung kemih adalah keganasan urologis yang paling umum, di mana otot-invasif (T2, T3, T4a) merupakan yang terbanyak. sebagian besar dari mereka. Sejak Whitman dan Marshall pertama kali mengusulkan pembedahan radikal modern untuk tumor kandung kemih pada tahun 1962, peluang kambuhnya tumor kandung kemih setelah pembedahan radikal masih cukup tinggi, dan stadium tumor serta jumlah kelenjar getah bening yang terserang adalah dua faktor risiko independen yang memengaruhi kambuhnya tumor kandung kemih. Dengan mengurangi stadium tumor, maka akan membantu meningkatkan prognosis pasien tumor kandung kemih. Penyebab utama kekambuhan tumor adalah adanya metastasis mikroskopis. Oleh karena itu, kemoterapi adjuvan sistemik dapat digunakan untuk menghilangkan mikrometastasis saat menjalani pembedahan, dan kemoterapi neoadjuvan pra operasi secara bertahap diterima. Kemoterapi neoadjuvan yang diberikan sebelum pengobatan lokal dapat mengurangi ukuran tumor primer dan mengendalikan metastasis kecil. Hal ini sangat penting bagi pasien dengan tumor kandung kemih yang menyerang otot, karena separuh pasien dengan tumor kandung kemih yang menyerang otot memiliki mikrometastasis yang tersembunyi. Perlu diperhatikan bahwa sebelum menjalani sistektomi total atau radioterapi, pasien berada dalam kondisi umum yang relatif baik dan cenderung dapat mentoleransi kemoterapi, yang juga memfasilitasi pengobatan tumor yang lebih baik. Tidak ada bukti bahwa pemberian kemoterapi neoadjuvan meningkatkan risiko perkembangan tumor primer. European Organisation for Research in Cancer and Therapeutics (EORCT) dan Medical Research Council (MRC) Inggris[1] menunjukkan bahwa rejimen kemoterapi 3 siklus cisplatin, metotreksat, dan vinkristin hanya meningkatkan kelangsungan hidup 3 tahun sebesar 5,5% dan kelangsungan hidup rata-rata sebesar 6,5 bulan dibandingkan dengan kelompok yang tidak menerima kemoterapi. Namun, uji coba ini juga mencatat bahwa proporsi orang yang tidak mampu menjalani pembedahan karena perkembangan tumor serupa pada kedua kelompok, baik yang menerima kemoterapi neoadjuvan terlebih dahulu atau pembedahan radikal secara langsung, dan tidak berbeda secara statistik. Meta-analisis asing [2] mencatat bahwa kemoterapi neoadjuvan memiliki efek yang baik pada pasien dengan tumor kandung kemih yang menyerang otot, dan efek ini paling jelas terlihat pada kemoterapi kombinasi berbasis platinum. Kemoterapi kombinasi mengurangi risiko kematian sebesar 13% dan meningkatkan kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 5% (p=0,016). Kemoterapi kombinasi dapat bermanfaat untuk kelangsungan hidup bebas penyakit, kelangsungan hidup bebas tumor lokal, dan kelangsungan hidup bebas metastasis. Efek kemoterapi kombinasi dapat terlepas dari pendekatan pengobatan lokal, apakah itu reseksi total, radioterapi atau radioterapi plus reseksi total, yang semuanya memiliki manfaat kemoterapi yang serupa. Juga dicatat bahwa platinum saja tidak didukung sebagai rejimen kemoterapi dan ada perbedaan yang signifikan antara dua kelompok platinum saja dan kemoterapi kombinasi (P = 0,004). II. Regimen kemoterapi neoadjuvan dan kemanjurannya 1. Regimen metotreksat, vinkristin, adriamisin yang dikombinasikan dengan cisplatin (MVAC) pertama kali digunakan pada kemoterapi tambahan untuk pasien onkologi setelah kistektomi total. Dalam uji coba non-acak, ditunjukkan bahwa tingkat respons terhadap kemoterapi dalam rejimen kemoterapi kombinasi MVAC berbasis platinum mencapai 70% pada pasien dengan metastasis. [3] Dalam uji coba acak lainnya, disarankan bahwa rejimen kombinasi MVAC empat agen memiliki tingkat respons yang lebih baik daripada cisplatin saja pada pasien dengan tumor metastasis, dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan selama 5 tahun sebesar 3,4%. [4] Dua uji coba berturut-turut telah menemukan bahwa rejimen MVAC memiliki tingkat respons yang tinggi pada pasien dengan tumor kandung kemih lokal dan metastasis, dan uji coba secara acak telah mengonfirmasi bahwa rejimen MVAC lebih efektif daripada cisplatin saja atau cisplatin ditambah siklofosfamid dan adriamisin. [5,6] Kemoterapi neoadjuvan dengan MVAC telah terbukti menghasilkan pelestarian kandung kemih dan kelangsungan hidup bebas penyakit hingga 10 tahun pada pasien dengan tumor kandung kemih yang melibatkan otot, dan uji coba terkontrol oleh Grossman [7] dkk. secara jelas menunjukkan bahwa penggunaan MVAC yang dikombinasikan dengan kemoterapi mengurangi sisa tumor pada spesimen kandung kemih pasien tumor kandung kemih dan meningkatkan kelangsungan hidup yang terkait, dengan peningkatan waktu kelangsungan hidup rata-rata hingga 21 bulan. Dibandingkan dengan kelompok sistektomi total saja, kemoterapi neoadjuvan MVAC yang diikuti dengan kelompok sistektomi total mengurangi risiko kematian hingga 33%. manfaat kelangsungan hidup dari kemoterapi neoadjuvan MVAC dikaitkan dengan penurunan tumor menjadi pT0. Pada kelompok kemoterapi neoadjuvant, 48 kasus (38%) tidak memiliki tumor yang terdeteksi pada spesimen intraoperatif, di mana 26 di antaranya adalah T2 pada saat masuk dan 22 T3 dan T4a pada saat masuk; hal ini dibandingkan dengan hanya 15% pada kelompok reseksi bedah saja tanpa kemoterapi (p <0,001), dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 85%. Kemo downstaging bukanlah satu-satunya kriteria yang memandu pilihan kemoterapi neoadjuvant, karena median waktu bertahan hidup bagi mereka yang memiliki sisa tumor pada spesimen yang dibedah pada kelompok kemoterapi kombinasi sama dengan mereka yang memiliki sisa tumor pada kelompok reseksi bedah saja. 1/3 pasien dalam kelompok MVAC mengalami reaksi hematologi dan gastrointestinal, tetapi semua pasien pada akhirnya sembuh dan tidak mengalami kematian yang berhubungan dengan pengobatan. Lebih penting lagi, rejimen MVAC tidak mengganggu peluang pasien untuk menoleransi reseksi total atau meningkatkan kematian atau komplikasi terkait pembedahan. [7] 2. GC Ada penelitian yang menunjukkan bahwa gemcitabine aman dan efektif pada pasien dengan tumor uroepitel, dan ada juga penelitian yang mengkonfirmasi efek sinergis gemcitabine pada cisplatin. [8,9] Gemcitabine yang dikombinasikan dengan rejimen cisplatin (GC) memiliki toleransi yang lebih baik, dan beberapa ahli telah mengusulkan penggunaan pemberian selama tiga minggu untuk meningkatkan konsentrasi darah dan meningkatkan kemanjuran. Penggunaan rejimen GC juga tidak meningkatkan perkembangan penyakit yang tidak dapat dioperasi karena kemoterapi selama 12 minggu. [10] Sebuah studi retrospektif oleh Dash [11] et al. menunjukkan bahwa penggunaan rejimen GC mengurangi tingkat tumor dan serupa dengan rejimen MVAC dalam hal memperpanjang kelangsungan hidup bebas penyakit dan mengecilkan atau menghilangkan fokus residual. Setelah menerapkan empat siklus rejimen GC, 36% dari 39 pasien diturunkan menjadi di bawah pT2 dan 26% menjadi pT0; dibandingkan dengan 35% dan 28%, masing-masing dengan rejimen MVAC. Waktu kelangsungan hidup rata-rata bebas penyakit untuk semua pasien yang diturunkan menjadi kurang dari pT2 mencapai 30 bulan. Von der Maase [12] dkk. menyarankan dalam uji coba terkontrol jangka panjang bahwa rejimen GC memberikan kelangsungan hidup yang serupa dengan keamanan dan tolerabilitas yang lebih baik dibandingkan dengan rejimen MVAC. Tingkat respons terhadap kemoterapi adalah 49% pada kelompok GC dan 46% pada kelompok MVAC, angka kematian akibat toksisitas adalah 1% pada kelompok GC dan 3% pada kelompok MVAC, lebih banyak terjadi neutropenia dan akibatnya demam dan sepsis, serta mukositis dan alopesia yang parah pada kelompok MVAC dibandingkan dengan kelompok GC. Mengingat keunggulan rejimen GC ini, beberapa penelitian yang sedang berlangsung ditujukan untuk menyelidiki apakah rejimen GC dapat menjadi rejimen standar untuk kemoterapi neoadjuvan.3. Paclitaxel berbasis kombinasi dengan platinum Bimias [13] dan yang lainnya menunjukkan bahwa penerapan rejimen docetaxel 3 siklus yang dikombinasikan dengan cisplatin (TC) ditambah sistektomi mencapai kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 60,34% dan kelangsungan hidup bebas progresi selama 5 tahun sebesar 57,11%.15 Hasil dari penelitian ini dirangkum di bawah ini. Sebanyak 30 kasus (30%) mengalami reaksi toksik leukopenia, diikuti dengan anemia dan konstipasi. Trombosis dan gastritis, yang umum terjadi pada rejimen MVAC, tidak diamati pada uji coba ini. Regimen paclitaxel, carboplatin dan gemcitabine (PCaG) juga telah diusulkan untuk kemoterapi neoadjuvan, dengan tingkat respons kemoterapi sebesar 70,1% dan 78,4% yang dapat dicapai pada pasien pada T2T3 dan T4, masing-masing. Namun, sebanyak 79% pasien mengalami toksisitas hematologi; tujuh kematian terjadi setelah kemoterapi dan reseksi radikal, satu di antaranya terbukti diinduksi oleh kemoterapi. [14] Penggunaan analog paclitaxel yang dikombinasikan dengan platinum sebagai kemoterapi neoadjuvan masih belum matang, dan uji coba terkontrol secara acak yang lebih banyak diperlukan untuk mengamati toksisitasnya dan apakah mereka dapat secara definitif meningkatkan kelangsungan hidup pasien. Beberapa uji coba telah dilakukan di Amerika Utara dan Eropa, termasuk menggabungkan sunitinib, dasatinib, atau erlotinib dengan rejimen MVAC atau GC sebagai kemoterapi neoadjuvan untuk mencoba mencapai kelangsungan hidup yang lebih baik dan menyaring pasien yang peka terhadap kombinasi tersebut.[15] Uji coba yang sedang berlangsung sedang dilakukan untuk menentukan apakah kombinasi paclitaxel dengan platinum efektif dalam meningkatkan kelangsungan hidup dan apakah kombinasi tersebut efektif dalam meningkatkan kelangsungan hidup. [15] Uji klinis yang sedang berlangsung dengan menggunakan obat biologi molekuler ini menawarkan kemungkinan untuk mengindividualisasikan pengobatan pasien dengan tumor kandung kemih dan meningkatkan respons terhadap kemoterapi. Ketiga, kemoterapi neoadjuvan dan pelestarian kandung kemih Beberapa pasien dengan tumor yang sensitif terhadap kemoterapi yang mendapatkan respons yang lengkap setelah kemoterapi neoadjuvan, atau bahkan mempertahankan kandung kemih mereka, tidak diragukan lagi layak dipertimbangkan sebagai pilihan bagi pasien dan dokter. Berbeda dengan tumor lain, tumor kandung kemih dengan penerapan radioterapi atau TURBt agresif setelah kemoterapi neoadjuvan memiliki pilihan untuk mempertahankan kandung kemih. [Sternberg [16] et al. melakukan 3 siklus kemoterapi neoadjuvant dengan MVAC pada 104 pasien dengan tumor kandung kemih T2 hingga T4, diikuti dengan TURBt hanya untuk 52 pasien, di mana stadium tumornya berkurang menjadi T049, dengan tindak lanjut rata-rata 56 bulan, 31 (60%) masih hidup dan 23 (44%) memiliki kandung kemih yang masih utuh. 18 dari 52 pasien yang menjalani TURBt (35%) tidak mengalami kekambuhan atau perkembangan. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk pasien yang secara patologis terbukti sepenuhnya efektif pada kemoterapi neoadjuvan dan yang diobati kembali dengan kemoterapi setelah operasi adalah 69,0%, dibandingkan dengan 26% untuk mereka yang tetap invasif setelah kemoterapi neoadjuvan. Penelitian ini menunjukkan kemampuan untuk menawarkan terapi pelestarian kandung kemih kepada pasien yang merespons kemoterapi neoadjuvant. Studi Herr [18] dkk. terhadap 111 kasus yang menjalani kemoterapi neoadjuvant dengan rejimen MVAC menemukan bahwa 60 (54%) mencapai respons lengkap T0, di mana 28 di antaranya menjalani TURBt saja, 15 reseksi parsial, dan 17 reseksi total. 6 kasus pada akhirnya meninggal dunia, termasuk 4 kasus (9%) yang disebabkan oleh tumor baru. 24 (56%) mengalami kekambuhan tumor antara 5 dan 96 bulan, 13 (30%) invasif dan 11 (26%) dangkal. Sebagian besar dari mereka yang mencapai T0 setelah kemoterapi neoadjuvant dengan MVAC dapat mempertahankan kandung kemih mereka hingga 10 tahun setelah kemoterapi, tetapi masih berisiko mengalami perkembangan neoplastik. Oleh karena itu, pasien yang memilih untuk mempertahankan kandung kemihnya setelah kemoterapi neoadjuvant harus menjalani evaluasi yang lebih sering dan beberapa pemeriksaan invasif untuk mengesampingkan kekambuhan dan, jika perlu, operasi pengangkatan kandung kemih. Sebuah studi retrospektif melaporkan hasil kelangsungan hidup pada 63 pasien yang pada akhirnya menolak sistektomi setelah kemoterapi neoadjuvant dengan rejimen GC, yang semuanya diikuti selama lebih dari 5 tahun, dengan rata-rata masa tindak lanjut selama 86 bulan. 40 (64%) selamat, 54% di antaranya memiliki kandung kemih yang masih berfungsi dengan baik dan 19 (30%) mengalami kekambuhan yang bersifat invasif. Pemilihan pasien dengan tumor kandung kemih yang merespons kemoterapi adalah dasar dari praktik pengawetan kandung kemih. Prognosis yang secara signifikan lebih baik dicapai untuk tumor tunggal (P <0,001), tumor <5 cm (P = 0,01), dan terutama untuk tumor di mana TURBt dapat sepenuhnya mereseksi muskularis propria yang menyusup pada saat penilaian ulang (P = 0,02) [23]. Selain itu, uji klinis fase III multisenter Sternberg [17] menunjukkan waktu kelangsungan hidup rata-rata 90 bulan (7,5 tahun) pada 27 pasien usia lanjut (≥70 tahun); dari jumlah tersebut, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dengan kandung kemih yang dipertahankan adalah 67%, dengan waktu kelangsungan hidup rata-rata 109 bulan; 47% mempertahankan kandung kemih yang utuh. Pada pasien yang lebih tua, dan sejalan dengan tren secara keseluruhan, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun jauh lebih tinggi pada pasien yang efektif menjalani kemoterapi dibandingkan dengan mereka yang tidak (68% berbanding 37%). Usia lanjut (≥70 tahun) bukan merupakan kontraindikasi absolut untuk pengawetan kandung kemih. Sebagai catatan, dari 13 pasien yang menjalani sistektomi parsial dalam studi oleh Sternberg [17], dua orang mengalami kekambuhan tumor superfisial dan tiga orang mengalami kekambuhan tumor progresif. Median masa tindak lanjut pada kelompok ini mencapai 88 bulan, dengan kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 69%; 2 orang meninggal karena penyebab lain pada tahun ke-8 dan ke-12 dengan kandung kemih yang masih utuh pada saat kematian. 4 orang tetap hidup dengan kandung kemih yang berfungsi normal. Pengawetan kandung kemih setelah kemoterapi neoadjuvan memiliki keuntungan dalam mengurangi jumlah operasi, menghilangkan kebutuhan untuk pengalihan kemih dan mempertahankan fungsi seksual, serta meningkatkan kualitas hidup, tetapi juga menunjukkan bahwa pengawetan kandung kemih dibandingkan dengan reseksi radikal memiliki tingkat kelangsungan hidup yang sama untuk keduanya. [20,21] Meskipun edisi terbaru pedoman National Cancer Network (NCCN) untuk pengobatan tumor kandung kemih menyatakan bahwa pengawetan kandung kemih dapat dikombinasikan dengan kemoterapi jika tidak ada leukopenia pada pasien dengan T2 dan T3, ukuran sampel yang besar untuk uji coba terkontrol secara acak prospektif diperlukan untuk membandingkan kelangsungan hidup dengan pilihan pengawetan kandung kemih atau reseksi radikal setelah kemoterapi neoadjuvan untuk pilihan pengobatan ini. Lebih banyak bukti juga diperlukan untuk menunjukkan bahwa sistektomi parsial adalah pilihan yang layak untuk mempertahankan kandung kemih. Saat ini, kemoterapi neoadjuvan berbasis platinum telah terbukti mengurangi tingkat tumor dan meningkatkan kelangsungan hidup, dengan opsi pengawetan kandung kemih pada sebagian pasien yang dapat memberikan respons lengkap terhadap kemoterapi neoadjuvan di bawah pengawasan ketat; namun, peningkatan kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan sebesar 5% masih terbatas, dan masih diperlukan penelitian tentang kombinasi rejimen atau obat yang lebih baik serta ketergantungan pada penanda tumor spesifik untuk memungkinkan individualisasi pengobatan yang sebenarnya. Pengembangan dan investigasi rejimen kemoterapi berskala besar saat ini yang menggunakan obat biologi molekuler yang dikombinasikan dengan platinum konvensional dapat memberikan alasan yang kuat untuk individualisasi terapi di masa depan. Bagi sebagian besar pasien, kemoterapi neoadjuvan dengan sistektomi total dan diseksi kelenjar getah bening panggul kini menjadi standar perawatan untuk tumor kandung kemih yang melibatkan otot. Referensi:[1] Kolaborasi internasional para ahli uji coba atas nama Kelompok Kerja Kanker Kandung Kemih Tingkat Lanjut Medical Research Council. Neoadjuvant Kemoterapi cisplatin, metotreksat, dan vinblastin untuk kanker kandung kemih yang melibatkan otot: uji coba terkontrol secara acak. Lancet.1999;354:533-40 Kolaborasi Meta-Analisis Kanker Kandung Kemih Tingkat Lanjut. Kemoterapi neoadjuvan pada kanker kandung kemih invasif: tinjauan sistematis dan analisis meta Lancet. 2003; 361: 1927-1934. [3] Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, dkk. Metotreksat, vinblastin, doksorubisin, dan cisplatin untuk lanjut untuk karsinoma sel transisional urothelium: kemanjuran dan pola respons dan kekambuhan. Cancer 1989; 64: 2448-58. [4] Saxman SB, Propert KJ, Einhorn LH, dkk. Tindak lanjut jangka panjang dari studi antarkelompok fase II cisplatin saja atau dalam kombinasi dengan metotreksat, vinblastin dan doksorubisin pada pasien dengan karsinoma urothelial metastatik: studi kelompok kooperatif. J Clin Oncol 1997;15:2564-69. [5] Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ, et al. . perbandingan acak cisplatin saja atau dalam kombinasi dengan metotreksat, vinblastin, dan doksorubisin pada pasien dengan karsinoma urothelial metastatik J Clin Oncol. 1992; 10: 1066-1073. [6] Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L, dkk. Percobaan acak prospektif membandingkan kemoterapi MVAC dan CISCA untuk pasien dengan tumor uretra metastatik. j Clin Oncol.1990;8:1050-1055.[7] Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, dkk. Kemoterapi neoadjuvan ditambah sistektomi dibandingkan dengan sistektomi saja untuk kanker kandung kemih stadium lanjut lokal. N Engl J. 2003;349:859- 66. [8] Moore MJ, Tannock IF, Ernst DS, dkk. Gemcitabine: agen baru yang menjanjikan dalam pengobatan kanker urothelial stadium lanjut. J Clin Oncol. 1997;15. 3443-3445.[9] Peters GJ, Bergman AM, Ruiz van Haperen VW, dkk. Interaksi antara cisplatin dan gemcitabine secara in vitro dan in vivo. Semin Onkologi. 1995;22 72-79. [10] Herr HW Kemoterapi neoadjuvant: paradigma pengobatan baru untuk kanker kandung kemih invasif otot. eur Urology. 2009;55:303-306 [11] Dash A Pettus JA, Herr HW, dkk. Peran neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin pada karsinoma urothelial invasif otot kandung kemih. Cancer 2008;113. 2471-7 [12] von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, dkk. Gemcitabine dan cisplatin versus metotreksat, vinblastin, doksorubisin, dan cisplatin pada kanker kandung kemih stadium lanjut atau metastasis: hasil penelitian fase III yang besar, acak, multinasional, multisenter, dan multisenter. J Clin Oncol. 2000; 17: 3068-77. [13 13] Bamias A, Deliveliotis C, Karayiannis A, dkk. Kemoterapi neoadjuvan dengan docetaxel dan cisplatin pada pasien dengan karsinoma kandung kemih: hasil jangka panjang. Eur Urol. 2004; 46: 344-350. [14] Smith DC, Mackler NJ, Dunn RL, dkk. Percobaan fase II paclitaxel, karboplatin dan gemcitabine pada pasien dengan karsinoma kandung kemih stadium lanjut secara lokal. j Urol. 2008; 180: 2384-2388. [15] Sonpavde G, Sternberg CN. Terapi sistemik neoadjuvant terapi sistemik untuk keganasan urologi. BJU Int. 2010; 106: 6-22. [16] Dogliotti L, Carteni G, Siena S, dkk. Gemcitabine plus cisplatin versus gemcitabine plus carboplatin sebagai kemoterapi lini pertama pada karsinoma sel transisional stadium lanjut theurothelium: hasil uji coba fase II secara acak. EurUrol. 2007; 52: 134-141. [17] Sternberg CN, PansadoroV, Calab F, dkk. Dapatkah pemilihan pasien untuk pelestarian kandung kemih didasarkan pada respons terhadap Kanker. 2003,97:1644-1652. [18] Herr HW, Bajorin DF, Scher HI. Kemoterapi neoadjuvan dan operasi hemat kandung kemih untuk kanker kandung kemih invasif: hasil sepuluh tahun. J Clin Oncol. 1998; 16: 1298-1301.[19] Herr HW. Hasil dari pasien yang menolak sistektomi setelah menerima kemoterapi neoadjuvan untuk kanker kandung kemih invasif otot. eur Urol.2008;54:126-132. [20] Sternberg CN, Arena MG, Calabresi F et al. Neoadjuvant MVAC (metotreksat, vinblastin, adriamisin, dan cisplatin) untuk menginfiltrasi karsinoma sel transtitional pada urothelium. Cancer.1993; 72: 1975-1982.[21] Sternberg CN, Pansadoro V, Calabo F, dkk. Kemoterapi neoadjuvan dan pengawetan kandung kemih pada karsinoma sel transisional kandung kemih. Ann Oncol. 1999; 10: 1301-1305.