Dalam waktu 2 sampai 6 minggu setelah infeksi HIV-1 akut, beberapa pasien yang terinfeksi dapat mengembangkan gejala sistemik yang dihasilkan dari viremia HIV dan kerusakan akut pada sistem kekebalan tubuh, yang melibatkan kulit, sistem saraf, dan saluran pencernaan. Demam, ruam, mialgia dan sakit kepala adalah yang paling umum. 10% hingga 15% pasien memiliki manifestasi seperti mononukleosis. Gejala klinis yang terjadi selama periode infeksi akut sebagian besar dapat sembuh dengan sendirinya, dan sebagian besar pasien memiliki gejala ringan yang dapat sembuh dengan sendirinya setelah 1 hingga 3 minggu.