Mikrosefali primer mengacu pada perkembangan jaringan otak yang kurang dari normal selama kehamilan. Mikrosefali sekunder adalah suatu kondisi di mana jaringan otak berkembang secara normal selama kehamilan dan terbatas setelah lahir. Penelitian saat ini menunjukkan bahwa mikrosefali primer disebabkan oleh berkurangnya jumlah neuron yang membelah selama produksi neuron, sedangkan mikrosefali sekunder disebabkan oleh berkurangnya jumlah persimpangan tangkai dan dendrit selama diferensiasi neuron. Penelitian lebih lanjut telah menemukan hubungan genetik antara mikrosefali dan mikrosefali, dan makalah ini akan mengulas perkembangan faktor-faktor yang mempengaruhi mikrosefali. Mikrosefali didefinisikan sebagai pengurangan lingkar kepala dan dengan demikian dianggap sebagai hasil dari pengurangan yang signifikan dalam volume jaringan otak pada individu. Mikrosefali didiagnosis secara klinis sebagai suatu kondisi di mana diameter oksipitofrontal lebih kecil tiga standar deviasi dibandingkan dengan orang dengan usia dan jenis kelamin yang sama, sedangkan panjang tulang paha berada dalam dua standar deviasi normal, dan sering dikaitkan dengan keterbelakangan mental [1]. Karena 55% dari otak manusia terdiri dari korteks serebral, individu dengan mikrosefali memiliki area korteks yang berkurang secara signifikan dan sebagian besar perkembangannya tertunda, yang menyebabkan keterbelakangan mental [2]. Insiden mikrosefali tergolong rendah dan kurang dilaporkan baik secara nasional maupun internasional. Sejak Mochida dan Walshi pertama kali meringkas mikrosefali, telah ada kemajuan yang menarik dalam bidang penelitian ini dari waktu ke waktu [3, 4]. 2. Klasifikasi mikrosefali Klasifikasi mikrosefali menjadi primer dan sekunder sangat membantu dalam memahami etiologi mikrosefali. Mikrosefali primer mengacu pada jaringan otak yang berkembang secara signifikan kurang dari normal pada minggu kehamilan selama kehamilan; mikrosefali sekunder mengacu pada jaringan otak yang berkembang secara normal selama kehamilan dan dibatasi setelah kelahiran sehingga menghasilkan perkembangan yang kurang dari normal. Penelitian saat ini menunjukkan bahwa mikrosefali primer disebabkan oleh penurunan jumlah neuron yang membelah selama produksi neuron, sedangkan mikrosefali sekunder disebabkan oleh penurunan jumlah koneksi dan dendrit yang bertangkai selama diferensiasi neuron. Yang pertama terjadi sebelum usia kehamilan 32 minggu (neurogenesis terjadi terutama pada usia kehamilan 21 minggu) dan ditandai dengan berkurangnya sel neuron, sedangkan yang kedua terjadi setelah kelahiran (koneksi sinaptik dan pembentukan mielin terjadi setelah kelahiran) dan ditandai dengan berkurangnya jumlah koneksi sinaptik atau berkurangnya aktivitas neuron dengan jumlah neuron yang normal [5, 6]. 3. Penyebab mikrosefali 3.1 Faktor non-genetik Etiologi mikrosefali primer sebagian besar bersifat non-genetik, dan beberapa ahli telah menghitung proporsi masing-masing faktor yang memengaruhi pada 106 kasus mikrosefali: infeksi pada masa awal kehamilan [7] (terutama infeksi Toxoplasma gondii) 20,75%, ensefalopati hipoksia-iskemik neonatal 16,98%, perdarahan intrakranial neonatal 10,78%, kelahiran prematur 12,26%, kelainan kromosom 7,55%, ensefalopati meningokokus 5,66% [8], selain cedera otak traumatis yang tidak disengaja, infeksi sifilis dan asupan alkohol ibu yang tinggi juga merupakan faktor yang berpengaruh [9, 10]. Pengurangan neuroblas janin akibat paparan alkohol juga melibatkan faktor genetik yang penting (misalnya aktivitas sintase oksida nitrat) [11], sehingga memiliki implikasi kesehatan sosial yang penting untuk identifikasi kehamilan berisiko tinggi yang mungkin berisiko mengalami sindrom alkohol janin (yang dapat menyebabkan keterbelakangan mental dan mikrosefali). 3.2 Faktor genetik Penelitian lebih lanjut telah menemukan bahwa mikrosefali juga memiliki kaitan genetik, dan artikel ini akan berfokus pada faktor genetik mikrosefali. Neuritogenesis: Semua sel sistem saraf pusat janin berasal dari sel neuroepitel pseudopleksiform. Sel-sel saraf yang baru lahir ini secara bertahap bermigrasi ke lokasi tertentu dan mulai membentuk sinapsis fungsional. Cikal bakal sel-sel saraf ini mengalami dua pembelahan mitosis, yang pertama terjadi pada neuroepitelium sebagai pembelahan neuroepitelium yang seimbang, diikuti oleh pembelahan yang tidak seimbang lebih lanjut, yang melipatgandakan sel-sel saraf. Oleh karena itu, mengubah jumlah sel neuroepitel yang membelah merupakan cara yang paling efektif untuk meningkatkan jumlah akhir sel saraf. Selama neurogenesis, neuron-neuron yang gagal membuat koneksi dengan sel atau jaringan target akan mati pada waktu tertentu, dan β-catenin telah ditemukan memainkan peran penting dalam pembentukan koneksi neuron. Ekspresi β-catenin yang berlebihan pada tikus menghasilkan peningkatan volume otak yang signifikan saat lahir. Hal ini menunjukkan bahwa β-catenin memainkan peran penting dalam kontrol pembelahan neuron. Faktor transkripsi juga memainkan peran penting dalam neurogenesis. Sebagai contoh, faktor transkripsi pengaktifan 5 (ATF5) yang baru-baru ini ditemukan, faktor transkripsi zip leusin dasar, memblokir pembelahan sel neuroepitel [12]. 3.3 Mikrosefali primer resesif autosomal (MCPH) Individu dengan MCPH dilahirkan dengan pengurangan lingkar kepala yang nyata dan keterbelakangan mental tanpa kelainan neurobiologis lainnya [13]. Pemindaian otak menunjukkan pengecilan pada seluruh otak, dengan dampak utama pada korteks serebral. Dua gen yang bertanggung jawab untuk MCPH adalah mikrosefalin dan spindle abnormal pada mikrosefali (ASPM) [14], dan mutasi pada gen-gen ini menghasilkan produksi protein terpotong, yang menyebabkan mikrosefali, tetapi lokasi mutasi tidak terkait dengan tingkat keparahan mikrosefali [15]. Hal ini pada gilirannya menunjukkan bahwa hilangnya fungsi protein ASPM bertanggung jawab untuk MCPH. Kedua gen tersebut diekspresikan dalam sel neuroepitel embrio mamalia dan otak janin. 3.4 Sindrom Kerusakan Kromosom Sindrom kerusakan kromosom adalah kelainan genetik multikomponen yang bermanifestasi sebagai perbaikan yang tidak sempurna setelah kerusakan DNA, dan kerusakan kromosom yang disebabkan oleh akumulasi kerusakan DNA ini dapat dideteksi secara mikroskopis. Mikrosefali dapat terjadi pada beberapa sindrom kerusakan kromosom seperti sindrom Bloom (terutama disebabkan oleh mutasi pada protein Q rekombinan) dan sindrom kerusakan Nijmegen [16, 17]. Sindrom Seckel juga merupakan contoh mikrosefali yang tidak proporsional, yang biasanya terjadi pada berat badan <1,5 kg [18]. 3.5 Gangguan metabolisme Banyak gangguan metabolisme bawaan yang berhubungan dengan mikrosefali sekunder, tetapi jarang terjadi pada mikrosefali primer. Gangguan autosomal MCPHA ditandai dengan mikrosefali progresif dan harapan hidup yang lebih pendek, dan dikaitkan dengan penggantian asam amino pada gen SLC25A19, sehingga membuatnya tidak aktif [19]. MCPHA menyebabkan perkembangan otak yang tidak normal karena penghambatan sintesis DNA mitokondria, yang mengakibatkan kekurangan energi. 3.6 Sindrom mikrosefali sekunder (Sindrom Rett) ditandai dengan mikrosefali sekunder, yang dimulai pada usia 6 hingga 18 bulan, dengan ukuran kepala dan fungsi neurologis yang normal sebelum timbulnya penyakit. Penyakit ini biasanya terjadi pada wanita dan disebabkan oleh mutasi pada gen MeCP2 yang terkait dengan X-linked [20]. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa gen MeCP2 memiliki peran penting dalam membangun dan mempertahankan fungsi saraf. 3.7 Lesi migrasi neuron yang tidak normal Ini adalah kelainan di mana neuron normal pada saat neuroepitelogenesis, tetapi proporsi neuron yang tidak mencukupi kemudian berpindah ke lokasi yang benar dalam sistem saraf pusat dan berfungsi [21]. Mikrosefali terjadi pada kelainan seperti mutasi reelin, yang biasanya terjadi pada mikrosefali primer, dan sindrom Miller-Dieker, yang biasanya terjadi sekunder akibat mikrosefali, meskipun alasan pengurangan lingkar kepala tidak diketahui. Kelainan ini dapat didiagnosis dengan MRI. Selain itu, penyebab herediter mikrosefali dapat dianalisis secara evolusioner [22]. Singkatnya, lesi neurologis yang terkait dengan perkembangan mikrosefali telah diidentifikasi satu demi satu, setiap fenotipe dihasilkan dari sejumlah kecil disfungsi genetik. Seiring dengan teridentifikasinya gen-gen ini dan meningkatnya pengetahuan mengenai proses perkembangan saraf, pemahaman mengenai mikrosefali akan semakin meningkat.