Neuritis optik (ON) pada anak merupakan jenis ON yang khusus. Meskipun onsetnya lebih jarang terjadi dibandingkan ON pada orang dewasa, namun gambaran klinisnya berbeda dengan ON pada orang dewasa, seperti prevalensi gejala infeksi yang relatif tinggi dan papilitis optik subakut. Pada saat yang sama, dalam pengobatan ON pada masa kanak-kanak, masih ada kekurangan standar untuk pengobatan ON pada orang dewasa.
Selain itu, kebutuhan terapi glukokortikoid sistemik, dosis dan dampaknya terhadap kesehatan fisik dan psikologis anak serta prognosisnya adalah masalah yang belum terbukti. Artikel ini akan memberikan gambaran umum mengenai epidemiologi dan etiologi ON pada masa kanak-kanak, manifestasi klinis, diagnosis dan diagnosis banding, regresi, serta status terkini dan kemajuan penelitian terapeutik yang relevan dalam beberapa tahun terakhir.
1. Epidemiologi dan etiologi
Dalam studi Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT), insiden rata-rata ON pada orang dewasa adalah 5,1/100.000 dan prevalensinya 115/100.000, di mana 69% di antaranya adalah pasien wanita. Usia rata-rata onset adalah 9-10 tahun, dan tidak ada perbedaan gender yang signifikan pada onset anak-anak prapubertas. Selain itu, beberapa penelitian menunjukkan bahwa onset ON pada anak-anak bersifat musiman, dengan insiden yang relatif tinggi pada musim semi, yang diduga terkait dengan prevalensi virus selama musim ini dan kerentanan anak-anak terhadap infeksi.
Etiologi ON sangat kompleks dan bervariasi, dengan neuritis optik demielinasi idiopatik (idiopathic demyelinating optic neuritis/IDON), atau ON klasik, merupakan yang paling sering terjadi pada orang dewasa, dan neuropati optik inflamasi yang berhubungan dengan infeksi atau autoimun pada kasus lain yang relatif jarang terjadi.
Etiologi ON pada anak-anak tidak banyak dilaporkan dalam literatur, tetapi diperkirakan penyebabnya dapat diklasifikasikan sebagai berikut: neuritis demielinasi idiopatik, penyakit sistemik seperti infeksi (campak, gondok, cacar air, brucellosis, rubella, dan lain-lain), penyakit autoimun (termasuk poliarteritis nodosa, lupus eritematosus sistemik, sindrom Sjogren, dan lain-lain), serta penyebab lainnya (pasca vaksinasi, trauma, gangguan metabolisme, keracunan, penyebab yang tidak diketahui). dan keracunan, penyebab yang tidak diketahui).
Dari jumlah tersebut, ON secara khusus dikaitkan dengan penyakit demielinasi SSP termasuk multiple sclerosis (MS), ensefalomielitis diseminata akut (ADEM), dan neuromielitis optika (NMO). Yang terakhir mungkin bertanggung jawab atas perkembangan yang pertama, dan mungkin juga merupakan penyebab atau konsekuensi dari yang terakhir.
2. Presentasi klinis
ON pada orang dewasa umumnya ditandai dengan timbulnya kehilangan penglihatan akut atau subakut pada satu mata, disertai dengan sakit kepala, nyeri okular, dan rotasi mata yang menyakitkan. Pada anak-anak, ON menyerang kedua mata (60%-70%) dan sering kali didahului oleh infeksi virus, demam, dan gejala prodromal lainnya, atau riwayat vaksinasi baru-baru ini.
Pada sebagian besar pasien dengan onset monokular atau gangguan penglihatan yang berbeda pada kedua mata, kelainan pupil transmisi relatif positif dapat dideteksi; penurunan sensitivitas kontras juga dapat terlihat, dengan sekitar 50% anak-anak yang mengalami kelainan penglihatan warna dan sebagian besar mengalami gangguan penglihatan warna merah-hijau.
Anak-anak yang dapat diperiksa lapang pandangnya sering kali menunjukkan berbagai jenis cacat lapang pandang yang berbeda, dengan bintik hitam sentral yang paling umum (sekitar 40%), dan lapang pandang periferal yang berkurang (15%) atau bintik hitam parsial (10%). Pada pemeriksaan funduskopi, oedema papil optik terlihat hanya pada 1/3 orang dewasa dengan ON pada tahap awal, sedangkan 64-69% anak-anak datang dengan papilitis optik atau oedema papil optik dan cairan parapapiler. 1 tahun kemudian, sekitar 85% anak-anak mengalami pucat papil optik.
Waktu yang tepat dari kelainan penglihatan pada anak-anak dengan ONT sering kali sulit dipastikan secara klinis karena keluhan anak tidak jelas, tetapi beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa gangguan penglihatan umumnya parah pada saat presentasi: lebih dari 60% anak-anak memiliki ketajaman penglihatan di bawah 0,1 (20/200), yang lebih parah daripada gangguan penglihatan ON yang umum terjadi pada orang dewasa (sekitar 64,1% pasien dengan ONT memiliki ketajaman penglihatan>0,1), tetapi sebagian besar ketajaman penglihatan anak-anak akan pulih secara signifikan dalam waktu singkat. Wilejto et al.
Wilejto dkk. melaporkan bahwa 83% anak yang diobati memiliki ketajaman penglihatan 0,5 atau lebih baik setelah masa tindak lanjut rata-rata 2,4 tahun; beberapa penelitian juga menemukan bahwa anak-anak yang berusia muda (<6 tahun) atau memiliki MRI otak yang normal memiliki pemulihan ketajaman penglihatan yang relatif baik.
3. Diagnosis dan diagnosis banding
Diagnosis penyakit ini tidak sulit berdasarkan presentasi klinis yang khas, perubahan fundus dan kerusakan lapang pandang. Visual evoked potential (VEP) adalah tes kuantitatif yang sensitif, dapat diandalkan, dan objektif yang memiliki nilai diagnostik yang tinggi untuk anak-anak dengan ON, terutama mereka yang memiliki ucapan yang tidak jelas. Pada tahap awal ON akut, 83% kasus menunjukkan kurangnya sinyal VEP atau penurunan amplitudo; ketika kehilangan penglihatan terjadi, 45-65% anak memiliki latensi VEP yang abnormal, dan abnormalitas VEP dapat bertahan selama 6-12 bulan.
Analisis kuantitatif perubahan lapisan serat saraf retina (RNFL) menggunakan optical coherence tomography (OCT) menunjukkan RNFL yang secara signifikan lebih tipis pada anak dengan ON dibandingkan anak normal. Neuroimaging dengan urutan penekanan lemak MRI orbit dapat menunjukkan penebalan dan peningkatan sinyal pada saraf optik yang terkena, yang membantu diagnosis beberapa neuritis optik demielinasi idiopatik.
Selama diagnosis klinis, selain menilai pasien untuk disfungsi visual, dokter perlu menentukan apakah ON pada anak-anak terjadi sebagai sindrom terisolasi secara klinis (CIS), yaitu setelah satu episode ON, tidak ada penyakit SSP lebih lanjut yang terjadi, atau apakah itu terjadi sebagai prekursor lesi demielinisasi SSP, sehingga relevan Pemeriksaan neurologis sangat penting.
Secara khusus, MRI kepala berguna untuk diagnosis dini sklerosis multipel, pemilihan pilihan pengobatan dan prognosis pasien, melalui ada atau tidak adanya bintik-bintik demielinasi pada materi putih otak; cairan serebrospinal juga dapat menjadi dasar untuk lesi demielinasi: pemisahan sel protein, peningkatan sintesis IgG, pita oligoklonal positif, dan peningkatan protein dasar mielin dapat mengindikasikan demielinasi pada sistem saraf optik atau saraf pusat atau akar saraf.
Namun, karena pengujian cairan serebrospinal bersifat invasif, perawatan klinis harus dilakukan secara selektif. Pada anak-anak dengan riwayat atipikal dan manifestasi klinis neuritis optik akut lainnya, tes hematologi klinis dan pencitraan rutin, serta tes bakteriologis, imunologis, dan bahkan genetik tertentu pada darah dan cairan serebrospinal yang spesifik untuk etiologi infeksi, juga harus dilakukan.
Penyakit yang harus dibedakan dari ON masa kanak-kanak termasuk neuropati optik heresi Leber (LHON), retinitis saraf optik, dan neuropati optik kompresi.
LHON adalah penyakit keturunan mitokondria yang terjadi pada pria muda dan ditandai dengan hilangnya penglihatan yang tidak dapat dipulihkan dan tidak nyeri pada kedua mata secara bersamaan atau berurutan, dengan ketajaman penglihatan di bawah 0,1 dan jarang terjadi kebutaan total. Mutasi (11778, 3460, 14484) merupakan penyebab hampir 90% pasien LHON, sehingga pengujian genetik harus dilakukan pada anak-anak dengan ON pada kedua mata ketika penyebabnya tidak diketahui untuk menyingkirkan LHON.
Retinitis saraf optik, juga dikenal sebagai retinitis papil optik, sering kali muncul sebagai hilangnya penglihatan pada satu mata, didahului atau disertai dengan infeksi yang tidak dapat dijelaskan; penyebab potensial yang paling umum adalah penyakit cakaran kucing yang disebabkan oleh Balton, diikuti oleh sifilis, penyakit Lyme, toksoplasmosis, dan toksoplasmosis; selain manifestasi dari papilitis optik, edema papil optik dan eksudasi yang menyebar ke jaringan retina yang berdekatan dapat terlihat pada fundus, terutama edema makula, yang dapat Diagnosis dibuat dengan FFA dan tes serologis untuk tes darah, parameter inflamasi darah dan antibodi terhadap patogen yang relevan.
Secara klinis, kemungkinan neuropati optik kompresi disebabkan oleh kompresi atau infiltrasi oleh tumor intraorbital atau intrakranial atau karsinoma metastasis. Secara klinis, kemungkinan neuropati optik kompresi harus dipertimbangkan pada pasien yang mengalami kehilangan penglihatan progresif unilateral atau bilateral, atau defek lapang pandang yang tidak diketahui penyebabnya, atau pada pasien dengan diagnosis klinis neuritis optik yang tidak membaik dengan pengobatan, atau yang penglihatannya menurun kembali setelah perbaikan sementara. Diagnosis lesi yang menempati ruang orbital dan intrakranial dapat dilakukan.
4. Regresi penyakit
Beberapa anak dengan ON pada akhirnya mengembangkan penyakit demielinasi SSP yang terkait, termasuk yang berikut ini.
(1) MS: Studi ONT menunjukkan bahwa sekitar 50% orang dewasa dengan ON klasik mengembangkan sklerosis multipel yang pasti secara klinis (CDMS) 15 tahun setelah timbulnya penyakit. Risiko terkena CDMS dikelompokkan berdasarkan ada atau tidaknya lesi terkait pada MRI otak awal: pasien dengan MRI normal memiliki peluang 25% terkena CDMS, sedangkan pasien dengan ≥1 lesi otak tanpa gejala memiliki risiko 72% terkena CDMS.
Korelasi antara ON dan MS pada masa kanak-kanak masih didasarkan pada studi retrospektif pada sampel kecil, dan secara keseluruhan, tingkat konversi CDMS pada ON masa kanak-kanak lebih rendah dibandingkan dengan pasien dewasa, dengan distribusi 0%-33%. 13%, 19%, 22% dan 26%.
Dalam studi tentang faktor risiko konversi ke MS, sebagian besar literatur menunjukkan bahwa anak-anak dengan keterlibatan monokular memiliki tingkat konversi yang lebih tinggi ke MS, dengan hanya dua studi hingga saat ini yang menyatakan hal sebaliknya, yaitu menunjukkan risiko yang lebih besar untuk konversi ke CDMS pada kedua mata dengan ON berurutan atau ON berulang. Juga telah disarankan bahwa pasien wanita dan adanya pita oligoklonal dalam cairan serebrospinal lebih mungkin untuk beralih ke CDMS.
Sebuah meta-analisis terbaru dari hasil 14 penelitian yang telah selesai melaporkan bahwa usia onset mungkin merupakan korelasi yang paling langsung, dengan anak-anak yang lebih tua memiliki risiko lebih tinggi untuk mengonversi ON ke CDMS daripada yang lebih muda.
Mikaeloff dkk. menyarankan bahwa pasien yang berusia lebih dari 10 tahun pada saat pertama kali timbulnya ON, dengan MRI yang menunjukkan lesi demielinasi periventrikular dan / atau subkortikal dan lesi demielinasi saraf optik, berada pada risiko tertinggi untuk mengalami konversi CDMS.
Dalam sebuah penelitian terhadap 36 anak dengan ON, Wilejto dkk. menyimpulkan bahwa MRI otak mengonfirmasi bahwa memiliki 1-2 lesi materi putih secara signifikan terkait dengan perkembangan MS (p<0,0001). Penelitian lain juga menunjukkan adanya peningkatan risiko MS pada pasien ON dengan lesi materi putih pada MRI.
(2) ADEM: ADEM adalah penyakit demielinasi inflamasi invasif yang jarang terjadi pada sistem saraf pusat, dan beberapa peneliti berpendapat bahwa ON pada masa kanak-kanak lebih terkait erat dengan ADEM daripada MS. Penyakit ini paling sering terlihat pada amniotik pediatrik berusia 6-10 tahun dan jarang terjadi pada orang dewasa. Penyakit ini dapat terjadi dalam tiga bentuk klinis: monosheptik, kambuh, dan polifasik. Etiologi tidak diketahui, tetapi pasien sering kali memiliki riwayat infeksi virus atau vaksinasi dalam beberapa hari atau minggu sebelum timbulnya penyakit ini.
Baru-baru ini, sebuah antibodi terhadap mielin dan/atau glikoprotein oligodendrosit telah diidentifikasi pada sekelompok pasien ADEM, yang menunjukkan bahwa respons autoimun terhadap SSP mungkin merupakan bagian dari patogenesis ADEM.
Neuritis optik akut adalah salah satu manifestasi klinisnya, disertai dengan perubahan perilaku (misalnya lekas marah, kebingungan) dan kesadaran yang berubah (lesu, koma), serta kemungkinan meningitis, koma, hemiplegia, atau paraplegia, dll. Dengan menggabungkan manifestasi klinis yang khas, tes laboratorium yang relevan, dan fitur pencitraan, diagnosis ADEM tidaklah sulit, tetapi harus berhati-hati dalam membedakannya dengan MS. Keterlibatan saraf optik bilateral, dengan kehilangan kesadaran dan gangguan kognitif yang lebih parah
Pita oligoklonal dalam cairan serebrospinal tampak tajam pada tahap awal, tetapi menghilang seiring dengan perkembangan penyakit; pada MRI otak, beberapa lesi demielinasi di otak, otak kecil, desidua serebri, dan materi putih sumsum tulang belakang terlihat, yang sebagian besar muncul pada waktu yang sama dan dengan kerusakan aksonal yang lebih sedikit.
Prognosisnya adalah meskipun ADEM memiliki defisit neurologis yang lebih parah, hasilnya umumnya baik dengan pengobatan suportif simtomatik yang efektif.
(3) NMO: NMO, juga dikenal sebagai penyakit DPvie, adalah penyakit autoimun demielinasi inflamasi parah pada sistem saraf pusat yang terjadi antara usia 5 dan 60 tahun dan lebih sering terjadi pada orang dewasa muda, dengan kecenderungan yang nyata untuk berkembang pada wanita. Penyakit ini terutama memengaruhi saraf optik dan sumsum tulang belakang, dan ditandai dengan neuritis optik bilateral, kehilangan penglihatan yang parah atau bahkan kebutaan, dan perubahan pada bidang penglihatan seperti hilangnya ketajaman fotopik yang menyebar dan bintik-bintik hitam pada syal.
Dalam praktik klinis, perhatian harus diberikan pada diferensiasi antara NMO dan MS: MRI pasien dengan NMO menunjukkan kerusakan pada saraf optik, kiasma optik, dan sumsum tulang belakang servikotoraks, tanpa temuan abnormal pada parenkim otak pada tahap awal dan perubahan pada jaringan internal hanya setelah beberapa kali kambuh dan remisi. Ada sedikit atau tidak ada pita oligoklonal lgG dalam CSF, sedangkan 90% MS memiliki pita oligoklonal IgG.
Dalam beberapa tahun terakhir, Lennn dkk. mengidentifikasi autoantibodi yang disebut NMO-IgG dalam serum pasien dewasa dengan NMO, yang antigen targetnya adalah aquaporin-4 (AQP4), yang secara signifikan berkurang atau bahkan hilang pada pasien dewasa dengan NMO, dan yang ada di dalam darah dan CSF.
Pada tahun 2008, BailwPll dkk. memberikan indikasi awal seropositifitas NMO-IgG pada anak-anak dengan penyakit demielinasi inflamasi pada sistem saraf pusat (78% anak-anak dengan NMO berulang seropositif untuk NMO-IgG), yang menunjukkan bahwa pentingnya NMO-IgG dalam proses diagnostik NMO pada masa kanak-kanak harus ditekankan.
Praktik klinis saat ini adalah menggunakan syok metilprednisolon dosis tinggi yang diikuti dengan prednison 1 mg.kg-1.d-1 secara oral untuk episode akut NMO, dan terapi pertukaran plasma bagi mereka yang gagal. Dalam hal prognosis, NMO secara signifikan lebih buruk daripada MS, dengan sekitar 30% pasien NMO meninggal karena gagal napas akibat mielitis yang melibatkan segmen serviks tinggi dari sumsum tulang belakang.
5. Perawatan
Pilihan pengobatan yang paling otoritatif untuk ON klasik pada orang dewasa masih merupakan kriteria yang diusulkan oleh studi ONTT, yang dirangkum sebagai berikut: (1) Glukokortikosteroid intravena dosis tinggi yang diikuti dengan pengobatan oral dapat mempercepat pemulihan penglihatan, tetapi tidak memiliki efek jangka panjang untuk meningkatkan ketajaman penglihatan. (2) Glukokortikosteroid oral saja tidak memperbaiki penglihatan dan dapat meningkatkan tingkat kekambuhan. (3) Suntikan glukokortikoid yang diikuti dengan obat oral mengurangi kejadian CDMS dalam 2 tahun pertama, tetapi efek terapeutik berkurang setelah 3 tahun.
Karena kurangnya bukti medis berbasis bukti dalam pengobatan ON pada anak-anak, metilprednisolon natrium suksinat suntik masih digunakan sebagai obat lini pertama yang utama.
Penggunaan klinis metilprednisolon natrium suksinat suntik sebagian besar intravena diikuti dengan pemberian oral, dengan hormon oral jangka panjang yang direkomendasikan untuk efektivitasnya dalam mengurangi tingkat kekambuhan ON, khususnya metilprednisolon natrium suksinat intravena 4-30 mg.kg-1.d-1, diikuti dengan glukokortikoid oral selama 4-6 minggu setelah 3-5 hari. hindari penggunaan jangka panjang untuk mencegah retardasi pertumbuhan pada anak.
Glukokortikosteroid harus dikontraindikasikan pada anak-anak dengan riwayat infeksi sistemik atau jamur dan vaksin hidup atau vaksin yang dilemahkan harus dihindari selama pemberian; ketika memberikan metilprednisolon natrium glasial intravena dosis tinggi harus dipantau untuk efek samping yang merugikan seperti insomnia, peningkatan nafsu makan (sering kali menyebabkan obesitas), hipertensi sistemik, peningkatan glukosa darah, pembentukan tukak lambung, nekrosis aseptik pada kepala femoralis, dan miopati steroid.
Meskipun efek samping ini jarang terjadi pada pasien anak, namun tetap harus ditangani dengan hormon bersama dengan perlindungan lambung dan suplementasi kalsium, dan anak harus dipantau secara ketat untuk mengetahui perubahan kondisinya.
Selain glukokortikosteroid sebagai lini pertama pengobatan, imunoglobulin dan imunosupresan dapat digunakan ketika penyakit ini kambuh atau ketika terapi glukokortikosteroid tidak efektif, tetapi dokter harus sangat berhati-hati saat menggunakannya karena tidak ada data uji coba prospektif berskala besar yang relevan hingga saat ini. Imunoglobulin intravena (0,4-2 g.kg-1.d-1) biasanya diberikan sebagai pengobatan selama 2-5 hari. Imunoglobulin ini dapat diberikan setiap bulan, dua bulan sekali, atau tiga bulan sekali selama satu tahun, dan merupakan kontraindikasi pada anak-anak dengan alergi, defisiensi IgA, atau adanya antibodi anti-IgA.
Jika imunosupresi diperlukan, dokter cenderung menggunakan azatioprin (2,5-3 mg.kg-1.d-1) dan metotreksat (7,5 mg per minggu) dan harus memantau kondisi anak secara ketat untuk mengetahui adanya reaksi toksik, seperti hematopenia, hepatotoksisitas, gangguan saluran cerna, perdarahan, anemia, demam, infeksi, dan peningkatan insiden keganasan. Obat ini harus dikontraindikasikan pada pasien dengan leukopenia, penyakit hati, sindrom imunodefisiensi.
Obat-obatan dan terapi lain yang digunakan untuk pengobatan, seperti hormon adrenokortikotropik, interferon, imunoterapi spesifik antigen, pertukaran plasma, oksigen hiperbarik, konterpulsasi ekstrakorporeal, dan pengobatan herbal Tiongkok, telah dicoba, tetapi belum ada kesimpulan yang dapat dipercaya, dan semuanya membutuhkan latihan dan eksplorasi lebih lanjut.
El-Dairi dkk. mengusulkan protokol pengobatan yang lebih komprehensif untuk diikuti oleh para klinisi, yaitu secara rutin melakukan investigasi neuro-oftalmologi yang relevan, termasuk pemeriksaan lapang pandang, OCT, dan serologi (untuk menyingkirkan penyakit cakaran kucing, penyakit Lyme, dan NMO), MRI yang disempurnakan (biasanya mencakup pemeriksaan otak, medula serviks, dan orbit), serta pemeriksaan cairan serebrospinal (termasuk pemeriksaan protein, glukosa, dan jumlah sel) pada anak-anak yang dicurigai menderita ON. (termasuk protein, glukosa, jumlah sel, pita oligoklonal, tes IgG).
Pengobatannya adalah metilprednisolon intravena (30 mg.kg-1.d-1, tidak lebih dari 1 g/d) jika tidak ada kontraindikasi dan jika orang tua anak setuju, dan setelah 3 hari, dosis diubah menjadi prednison intravena (1 mg.kg-1.d-1, kemudian secara bertahap dikurangi selama 4 hari selama 11 hari). Pemeriksaan neuro-oftalmologi lanjutan akan dilakukan pada minggu ke-4, bulan ke-3 dan bulan ke-6 setelah penyakit membaik. Anak-anak dengan MRI otak awal yang tidak normal akan ditinjau kembali pada bulan ke-3 dan harus dimonitor secara ketat untuk mengetahui tanda-tanda klinis penyakit demielinasi.
Dalam praktik klinis, dokter harus mengembangkan rencana perawatan individual sesuai dengan situasi spesifik pasien, mengamati dengan cermat perubahan kondisi pasien dan kemungkinan efek samping glukokortikoid, serta menggunakan jenis obat lain yang sesuai dengan respons pasien terhadap pengobatan. Mengingat beragamnya penyebab ON pada anak, dokter spesialis mata juga harus melakukan konsultasi spesialis dan pengobatan yang ditargetkan untuk penyebab yang berbeda selama proses konsultasi.
6 . Ringkasan
Diagnosis klinis, pengobatan, dan prognosis ON pada anak tidak dapat ditangani dengan cara yang sama seperti ON pada orang dewasa, yang sebagian besar bersifat bilateral, yang sering kali didahului oleh infeksi prodromal dan bermanifestasi sebagai papilitis optik atau papilema optik.
Dalam hal prognosis, ON pada masa kanak-kanak dapat terjadi sebagai CIS dan dapat dikaitkan dengan ADEM, dan beberapa pasien dapat mengembangkan MS atau NMO.
Etiologi, diagnosis, dan pengobatan ON pada anak masih terus dieksplorasi, dan sebagian besar data yang tersedia adalah uji coba retrospektif dan observasional, tetapi diperlukan lebih banyak penelitian berbasis bukti, seperti uji klinis terkontrol multisenter yang besar, evaluasi dan analisis yang sistematis, untuk memandu praktik klinis.
Pada pertemuan tahunan North American Neuro-Ophthalmology Society di Vancouver, Kanada pada tahun 2011, Grant Liu dan koleganya dari University of Pennsylvania menyarankan sebuah studi prospektif tentang pengobatan neuritis optik pada anak-anak, dan ONTT pediatrik ini sekarang sedang berjalan dengan baik, yang tidak diragukan lagi akan memberikan banyak informasi penting untuk manajemen klinis neuritis optik, dan akan memiliki implikasi yang signifikan untuk studi percontohan terkait.