Tahun 2011 menandai peringatan 100 tahun imunoterapi spesifik alergen dan untuk alasan ini JACI menerbitkan yang pertama dalam serangkaian artikel tahun ini untuk memberikan gambaran komprehensif tentang status dan kemajuan saat ini. 100 tahun yang lalu dokter Inggris Leonard Noon dan John Freeman menerbitkan sebuah artikel di The Lancet tentang pengobatan AR yang disebabkan oleh alergi terhadap serbuk sari, menandai awal dari AIT untuk penyakit alergi. Namun, selama 100 tahun terakhir telah terjadi sejumlah kesalahpahaman atau kesalahpahaman tentang imunoterapi alergen dan kegunaannya dalam rinitis alergi.
Leonard Noon dan John Freeman, yang menggunakan metode ilmiah penelitian klinis, dianggap sebagai pelopor imunoterapi alergen. Laporan mereka menyebabkan lebih banyak dokter muda yang mencoba menemukan perawatan komprehensif dalam situasi medis saat ini. Diakui, kemanjuran klinis AIT juga bervariasi, dan AIT melibatkan pemberian rutin ekstrak alergen semi-murni tertentu untuk mengurangi reaksi alergi pasien terhadap alergen yang terpapar secara alami.
Teori seluler molekuler dari mekanisme kerja AIT saat ini dipelajari dengan baik, dengan induksi produksi sel T regulator untuk mengubah toleransi sel T perifer menjadi langkah kunci dalam mengubah respons imun, yang dapat menyebabkan pergeseran dari pola respons berbasis aktivasi sel Th2 ke pola sel Th1. Dari sudut pandang historis, imunoterapi alergen dengan injeksi subkutan ekstrak alergen sekali atau dua kali sebulan adalah pilihan pengobatan yang lebih disukai. Namun, imunoterapi subkutan memiliki risiko sistemik yang lebih rendah dan potensi reaksi alergi, dan rute pemberian lainnya (dengan penekanan khusus pada imunoterapi sublingual) sedang diselidiki untuk memastikan keamanan dan kemanjuran.
Namun, 100 tahun uji klinis telah menyulitkan untuk mencapai konsensus tentang rejimen optimal untuk ekstrak alergen yang dipilih dan rute pemberian (berdasarkan frekuensi pemberian, dosis per alergen, durasi pengobatan, dosis kumulatif). Oleh karena itu, artikel ini secara singkat mengulas beberapa kesalahpahaman yang terus-menerus terjadi, dengan mengutip beberapa bukti medis dan ilmiah terbaik untuk menghilangkannya.
Kesalahpahaman 1: Rinitis alergi adalah penyakit yang tidak penting.
Faktanya, AR kurang terdiagnosis dan kurang diobati dan gejalanya lebih kompleks daripada yang dipikirkan oleh banyak dokter dan bahkan pasien. Dalam sebuah penelitian besar di Eropa, dilaporkan bahwa 2/3 pasien AR memiliki setidaknya satu gejala yang secara serius mempengaruhi kualitas tidur dan kehidupan sehari-hari, pembelajaran, memori, adaptasi sosial, kualitas hidup secara umum, kualitas tidur yang rendah, dll. Ini adalah masalah yang merepotkan.
Sebuah penelitian di Perancis menunjukkan bahwa 44% pasien AR dilaporkan merasa lelah dan cenderung depresi dan cemas. Dalam penelitian lain di seluruh Eropa, 1/3 pasien cenderung tidak sabar dan 12% menderita depresi persisten atau intermiten. Studi ini juga menyoroti hubungan antara keparahan penyakit dengan komorbiditas (termasuk asma yang fatal). Sepertiga dari pasien AR yang disurvei didiagnosis dengan asma komorbid, dan 3/4 dari semua pasien dengan asma memiliki AR komorbid dengan tingkat keparahan sedang hingga berat.
Kami mengakui bahwa sistem jaminan sosial nasional tidak mencakup semua biaya AR. Ketika dihadapkan pada tantangan seperti krisis keuangan global dan penyakit yang lebih langka dan lebih serius (seperti kanker dan penyakit neurodegeneratif), AR tidak ada apa-apanya dibandingkan dengan tantangan tersebut. Namun, konsekuensi paling langsung dari mengabaikan AR adalah bahwa perawatan, kesehatan, dan fungsi orang berada di bawah standar. Dalam sebuah penelitian di Denmark, 83% orang dengan rinitis sedang hingga parah tidak diobati secara memadai (yaitu, mereka hanya menerima antihistamin atau bahkan tidak ada pengobatan sama sekali).
Kesalahpahaman 2: AIT digunakan pada semua pasien dengan AR.
Pedoman internasional dan konsensus ARIA (pedoman untuk pengelolaan AR dan asma) dengan jelas menyatakan bahwa AIT adalah obat lini kedua yang akan digunakan ketika pengobatan tidak efektif atau ditoleransi atau ketika pasien menolak pengobatan atau memiliki efek samping yang merugikan. Pedoman ini menyatakan bahwa AIT sangat cocok untuk pasien dengan AR sedang hingga berat yang tidak menanggapi pengobatan simtomatik dan yang tidak menerima atau tidak ingin menggunakan obat.
Terdapat bukti yang baik yang menunjukkan bahwa AIT sesuai untuk pasien dengan gejala klinis. Misalnya, analisis sebab akibat, pada sekelompok pasien dengan AR yang diobati dengan imunoterapi sublingual dengan serbuk sari, menemukan bahwa dibandingkan dengan studi terkontrol plasebo kosong, pasien dengan tingkat aktivitas penyakit ringan, sedang dan berat mencapai skor kemanjuran klinis masing-masing 15%, 26% dan 37% (skor kemanjuran gejala berdasarkan kontrol plasebo).
Dalam uji coba serupa pada anak-anak, dibagi menjadi penyakit ringan, sedang dan berat, dan dibandingkan dengan kontrol plasebo, efikasi diferensial masing-masing adalah 10%, 33% dan 34%, sehingga semakin besar skor gejala awal semakin baik efikasi pengobatannya. Dengan menggunakan pendekatan yang berbeda, Durhum dkk. sampai pada kesimpulan yang sama bahwa semakin parah gejalanya, semakin baik efek imunoterapi sublingual dengan serbuk sari.
Kesalahpahaman 3: Imunoterapi sublingual tidak terlalu efektif dalam pengobatan rinitis alergi.
Banyak meta-analisis (misalnya 12), evaluasi sistematis, uji klinis berkualitas tinggi, dan uji coba terkontrol plasebo double-blind acak telah menemukan imunoterapi sublingual (SLIT) sangat efektif dalam demam. Sulit dipercaya mengapa pandangan yang keliru bisa ada. Studi yang diterbitkan sebelum tahun 1880-an (dengan populasi studi yang lebih kecil dan desain eksperimental yang tidak optimal) memiliki hasil yang bertentangan dan mungkin telah berkontribusi pada kecurigaan yang masih ada.
Keraguan tentang kemanjuran SLIT disebabkan oleh fakta bahwa hanya sedikit yang diketahui tentang mekanisme kerja AIT. Kemanjuran imunoterapi alergen dalam pengobatan demam tidak perlu dipertanyakan lagi, dan pengetahuan tentang bagaimana AIT bekerja sudah mapan. Kami yakin bahwa pertanyaan yang tersisa tentang kemanjuran AIT dalam pengobatan AR yang disebabkan oleh alergen lain akan diselesaikan pada waktunya melalui uji klinis yang efektif.
Kesalahpahaman 4: AIT tidak memiliki efikasi klinis jangka pendek.
Fakta bahwa pengobatan AIT direkomendasikan selama beberapa tahun telah menyebabkan kesalahpahaman bahwa dibutuhkan beberapa tahun agar pengobatan menjadi efektif, dan Noon dan Freeman telah mendokumentasikan kemanjuran klinis pada pasien setelah beberapa minggu hingga 8 bulan pengobatan. Sebagian besar uji coba skala besar baru-baru ini yang melibatkan pra-perawatan dalam dua hingga empat bulan pertama musim serbuk sari telah mencapai kemanjuran klinis yang substansial.
Dalam uji coba DBPC (randomised double-blind blank-controlled) yang menggunakan tablet Harvest Pollen selama paparan musim serbuk sari, perbedaan skor kemanjuran klinis antara inisiasi pengobatan, satu minggu, satu bulan, dua bulan, empat bulan kemudian dan kontrol plasebo, masing-masing menunjukkan bahwa kemanjuran signifikan setelah 1 bulan. Oleh karena itu, kemanjuran klinis SLIT dimulai beberapa minggu setelah pemberian obat.
Kesalahpahaman 5: Efikasi terapi AIT tidak bertahan setelah penghentian obat.
Kesalahpahaman ini berbeda dari pandangan sebelumnya bahwa SIT tidak memiliki kemanjuran jangka pendek maupun jangka panjang, karena AIT jelas berbeda dari pengobatan allopathic yang menghasilkan efek klinis yang bertahan lama ketika pengobatan selanjutnya dihentikan. Misalnya, sebuah penelitian yang melibatkan 257 subjek demam (yang diobati dengan ekstrak serbuk sari sublingual setiap hari dan kontrol kosong) menemukan perbaikan klinis dan perubahan imunologis terkait yang berlangsung setidaknya selama dua tahun.
Selain itu, pengobatan AIT meningkat kemanjurannya dari satu periode ke periode berikutnya, dengan pasien yang menunjukkan pengurangan gejala dan skor pengobatan yang serupa dan berkelanjutan satu tahun setelah pengobatan dihentikan (rata-rata pengurangan masing-masing 26% dan 29%). Uji klinis skala besar baru-baru ini telah menunjukkan bahwa pengamatan efikasi akhir berkorelasi dengan tiga fase pengobatan sebelumnya, bahwa pengobatan berkelanjutan diperlukan untuk mencapai efikasi pengobatan akhir, dan bahwa (setidaknya untuk persiapan alergen modern) pengobatan fase tunggal dan satu tahun pengobatan tidak efektif.
Seperti halnya rejimen jangka panjang lainnya, AIT juga memerlukan kepatuhan pasien yang baik agar efektif. Selanjutnya, alergen, tidak seperti ekstrak serbuk sari, masih perlu dipelajari. Namun demikian, AIT adalah pengobatan yang memodifikasi penyakit yang tidak memerlukan antihistamin dan pengobatan hormonal di kemudian hari.
Kesalahpahaman 6: AIT tidak cocok untuk pasien dengan banyak alergi.
Kesalahpahaman ini sedikit kurang masuk akal daripada mengatakan bahwa “antihistamin tidak cocok untuk pasien dengan alergi ganda”. AIT telah terbukti efektif pada pasien dengan alergi multipel dalam berbagai uji klinis yang terdokumentasi dengan baik. Sulit untuk mencapai efek pengobatan keseluruhan yang efektif dengan efikasi tinggi pada sejumlah kecil pasien. Tentu saja, analisis kausal telah mengkonfirmasi bahwa status sensitisasi bukanlah kovariat yang signifikan dari efikasi yang dikendalikan plasebo dalam dua uji coba besar.
Kesalahpahaman 7: SLIT yang dikelola sendiri di rumah tidak aman.
Jelas bahwa sediaan sublingual alergen inhalasi memiliki profil keamanan yang jelas dan mungkin merupakan rute pengobatan terbaik untuk penyakit alergi. Sebuah tinjauan baru-baru ini terhadap 11 poin laporan kasus menemukan bahwa reaksi alergi sistemik (non-fatal) terhadap SLIT disebabkan oleh ketidakpatuhan terhadap praktik rutin standar. Faktanya, hal ini melibatkan ekstrak yang tidak standar, konsumsi yang cepat, overdosis obat dan penghentian obat yang tergesa-gesa oleh pasien karena reaksi merugikan yang serius terhadap pengobatan SCIT yang sudah ada sebelumnya.
Para penulis menghitung 1 miliar unit dosis SLTI yang biasa diambil antara tahun 2000 dan 2010 (yaitu, 1 dari 1 juta pasien yang diobati SLIT dengan reaksi alergi sistemik atau 1 dari 56.000 pasien setelah bertahun-tahun pengobatan). Profil keamanan yang dapat diandalkan ini mungkin disebabkan oleh terjadinya penangkapan antigen lokal yang cepat, dengan sejumlah kecil sel penyaji antigen dan sel mast dalam jaringan sublingual. Namun, semua dokter yang memberikan pengobatan SIT (dan tentu saja semua pasien yang menerimanya) harus menyadari risiko reaksi alergi yang cepat dan tahu bagaimana mengidentifikasi dan mengobati (atau mencari pengobatan untuk) mereka dengan segera.
Kesalahpahaman 8: Penyakit alergi adalah kondisi seumur hidup yang mengikuti pasien.
Bukti epidemiologis yang dapat diandalkan menunjukkan bahwa penyakit pernapasan alergi berubah seiring dengan bertambahnya usia, dengan anak-anak yang berkembang dan/atau menunjukkan atopi dalam beberapa tahun pertama atau bahkan bulan-bulan kehidupan. Secara umum, ‘proses alergi’ berarti bahwa banyak pasien dengan AR akan mengembangkan asma alergi (AA) (dan sebaliknya). Tentu saja, beberapa pasien terlahir dengan kombinasi penyakit alergi (pada dasarnya pada masa remaja).
Pada tahun di mana perjalanan alami AA dan AR berkembang, pengenalan pengobatan modifikasi penyakit, seperti pengenalan AIT untuk pengobatan penyakit alergi genetik, sekarang menjadi pedoman pengobatan, dan untuk keamanan dan kepatuhan pengobatan AIT cocok untuk anak-anak di atas usia 5 tahun. Namun, dengan pandangan sebelumnya tentang penyakit alergi, kami percaya bahwa uji klinis AIT pada anak di bawah usia 5 tahun secara teoritis dapat dibenarkan. Ada kebutuhan untuk mengembangkan strategi pencegahan alergi (saat ini, yang terbaik adalah menyusui) dan untuk menguji dosis minimum baru yang ramah anak (misalnya patch alergen) yang memiliki potensi untuk mempromosikan bukti kuat untuk penggunaan AIT demam untuk alergi makanan.
Ringkasan.
Rinitis alergi adalah penyakit pernapasan alergi kronis atopik, kurang terdiagnosis dan kurang diobati. Makalah seminal Noon dan Freeman pada tahun 1911 menyebabkan praktik klinis yang antusias tetapi empiris dan terkadang tidak etis di bidang penelitian imunoterapi alergen pada paruh pertama abad ke-20. Akibatnya imunoterapi alergen AR telah menderita “ketidakpercayaan yang salah” yang disebabkan oleh metodologi yang buruk.
Meskipun menjadi pedoman pengobatan yang direkomendasikan, AIT tidak diterima oleh dokter. Namun, uji coba DBPC, meta-analisis, tinjauan sistematis, dan uji klinis berkualitas tinggi telah menghilangkan kesalahpahaman bahwa AIT adalah satu-satunya pengobatan untuk modulasi alergi imunitas. Dengan penyaringan pasien yang tepat, modern dalam pengobatan AR yang disebabkan alergen umum, tidak diragukan lagi bahwa AIT aman dan efektif.