Sarkoma jaringan lunak (STS) adalah sekelompok tumor ganas jaringan mesenkim yang berasal dari jaringan lunak dan organ viseral, dengan berbagai asal dan manifestasi histologis yang bervariasi. Karena rendahnya insidensi STS dan kondisi klinisnya, jenis tumor ini tidak sepenuhnya dipahami. Karena sarkoma jaringan lunak sering mengalami penyebaran sistemik dan metastasis paru juga dapat terlihat pada tahap awal, metastasis paru yang terisolasi masih menganjurkan reseksi bedah, sementara yang lainnya memerlukan pengobatan farmakologis. Sangatlah penting untuk memilih terapi obat yang tepat bagi pasien dengan sarkoma jaringan lunak stadium lanjut dan refrakter yang tidak cocok untuk pembedahan atau resisten terhadap agen kemoterapi yang umum digunakan. Di antara mereka, beberapa sarkoma jaringan lunak seperti rhabdomyosarcoma dan tumor keluarga Ewing memiliki efek terapeutik yang signifikan dari kemoterapi. Dalam beberapa tahun terakhir, obat baru yang bekerja pada target yang berbeda telah memasuki studi klinis satu demi satu dan pada awalnya terbukti efektif pada sarkoma jaringan lunak. Ini termasuk: paclitaxel, doxorubicin liposomal, gemcitabine, topotecan, ET-743 (Trabectedin, Yondelis), dll. Diagnosis STS dikombinasikan dengan analisis klinis, patologis, dan pencitraan yang komprehensif. Pada tahun 2008, jumlah kasus STS di Amerika Serikat adalah 10.390, dan kejadian STS di Eropa adalah 8.000-9.000 kasus/tahun. Statistik epidemiologi tidak tersedia di Tiongkok, tetapi tingkat kejadiannya diperkirakan serupa dengan Amerika Serikat dan Eropa (sekitar 2-3/100.000). Menurut literatur, insiden sarkoma jaringan lunak menyumbang sekitar 1% dari semua tumor ganas. Saat ini, sarkoma jaringan lunak diklasifikasikan secara klinis sebagai: sarkoma jaringan lunak dewasa (menyumbang 1% dari keganasan orang dewasa, termasuk liposarkoma, sarkoma sinovial, sarkoma otot polos, fibrosarkoma, histiositoma fibrosa ganas, dan tumor selaput saraf ganas, dan lain-lain), keluarga tumor Ewing [termasuk sarkoma Ewing yang khas dan tumor neuroektodermal primitif perifer (p-PNET), yang sebagian besar terlihat pada anak-anak dan remaja], dan rhabdomyosarkoma (tumor sel bulat kecil dengan tingkat keganasan yang sangat tinggi). Tumor sel bulat kecil yang sangat ganas, umum terjadi pada pasien anak) dan sarkoma langka lainnya. Perkembangan sarkoma jaringan lunak adalah proses penyebaran bertahap dari tahap lokal ke seluruh tubuh, yang bermanifestasi terutama sebagai pembengkakan jaringan lunak dan/atau massa yang dalam. Tahap sarkoma terlokalisasi yang terjadi pada orang dewasa dan beberapa pasien anak berlangsung lebih lama. Lokasi metastasis yang paling umum adalah paru-paru, diikuti oleh tulang, hati, dan organ lainnya, dengan kelenjar getah bening regional yang lebih jarang terlibat. Saat ini, diagnosis sarkoma jaringan lunak bergantung pada manifestasi morfologi di bawah mikroskop cahaya, dan tidak hanya pewarnaan khusus, imunohistokimia dan pengamatan mikroskop elektron yang harus digunakan untuk diagnosis patologis, tetapi juga dikombinasikan dengan klinis dan pencitraan (usia, ukuran tumor, lokasi, mode pertumbuhan, karakteristik pencitraan, dll.) untuk membuat diagnosis yang benar. Saat ini, hanya ada beberapa obat yang efektif untuk sarkoma jaringan lunak, termasuk antrasiklin seperti doksorubisin, epirubisin, dan pilokarpin, serta agen pengalkilasi seperti siklofosfamid, isosiklofosfamid, dan azelnidazol. Tingkat efektivitas obat tunggal berkisar antara 14% hingga 30%. Kemanjuran kemoterapi lini pertama paling baik dengan doksorubisin dan isosiklofosfamid. Antrasiklin adalah agen tunggal pertama yang digunakan untuk sarkoma jaringan lunak. Regimen kombinasi berdasarkan obat antrasiklin doxorubicin yang representatif seperti AD (doxorubicin + azelnidazole), AIM (doxorubicin + isocyclophosphamide + mexiletine), dan MAID (doxorubicin + isocyclophosphamide + azelnidazole) dapat menghasilkan tingkat kemanjuran hingga 40% untuk sarkoma jaringan lunak. Agen pengalkilasi juga telah menunjukkan kemanjuran yang pasti pada STS. Diantaranya, isosiklofosfamid, isomer siklofosfamid, lebih efektif daripada siklofosfamid pada sarkoma jaringan lunak. Isosiklofosfamid dapat menyebabkan efek samping seperti sistitis hemoragik dan dapat digunakan untuk secara efektif melindungi epitel mukosa saluran kemih dengan mengkombinasikannya dengan natrium 2-merkaptoetanesulfonat (Mesna). Isosiklofosfamid yang dikombinasikan dengan rejimen doksorubisin saat ini merupakan rejimen lini pertama untuk kemoterapi sarkoma jaringan lunak. Namun, munculnya keamanan obat dan resistensi obat telah membatasi penggunaan obat tersebut dalam pengobatan STS refrakter yang kambuh, dan ada kebutuhan mendesak untuk mengembangkan obat terapeutik STS lini kedua yang baru. Obat-obatan baru: tanggung jawab yang berat dengan harapan yang tinggi Di bawah pengembangan bersama penelitian klinis dan dasar, obat-obatan baru yang bekerja pada target yang berbeda telah memasuki penelitian klinis satu demi satu, dan pada awalnya terbukti efektif melawan sarkoma jaringan lunak. Ini termasuk: doksorubisin liposomal, paclitaxel, ET-743, gemcitabine, topotecan, imatinib, dan sebagainya. Doksorubisin liposomal lebih unggul daripada doksorubisin karena lapisan polietilen glikol dari obat ini dapat secara signifikan memperpanjang waktu paruh obat, mengurangi toksisitas sistemik, mudah diserap oleh jaringan tumor, dan sangat efektif serta toksisitasnya rendah. Studi klinis fase II telah menunjukkan bahwa doksorubisin liposomal memiliki efisiensi yang serupa dengan doksorubisin, tetapi dapat digunakan sebagai pilihan lini pertama untuk pasien dengan penyakit jantung dan pasien lanjut usia yang tidak dapat mentolerir kemoterapi dosis tinggi. Penelitian telah menunjukkan bahwa paclitaxel efektif pada hemangiosarkoma selain pada kepala dan wajah, tetapi kurang efektif pada sarkoma jaringan lunak lainnya. Oleh karena itu, paclitaxel digunakan secara klinis sebagai agen lini pertama untuk pengobatan beberapa hemangiosarkoma. Apakah gemcitabine efektif untuk sarkoma jaringan lunak masih kontroversial, dan beberapa peneliti percaya bahwa gemcitabine yang dikombinasikan dengan paclitaxel efektif untuk beberapa sarkoma otot polos. Topotecan, irinotecan, dan lubitecan adalah penghambat DNA topoisomerase I, dan saat ini digunakan untuk mengobati sarkoma jaringan lunak anak-anak dengan keganasan yang lebih tinggi atau sebagai bahan tambahan untuk kemoterapi untuk sarkoma progresif atau sarkoma setelah kambuh. Imatinib mesylate adalah obat yang ditargetkan secara molekuler dengan efek terapeutik yang sangat baik pada tumor mesenkim saluran cerna, dan konsensus telah mengidentifikasi obat ini sebagai agen lini pertama untuk pengobatan sarkoma mesenkim saluran cerna. ET-743 adalah obat antikanker baru yang berasal dari alkaloid Ascidianum maritimum, yang merupakan satu-satunya obat yang disetujui untuk pengobatan STS dalam 20 tahun terakhir, dengan mekanisme aksi antitumor yang unik. ET-743 membunuh sel tumor dengan mengikat daerah alur minor DNA dan berinteraksi dengan enzim perbaikan DNA dan faktor transkripsi, yang mengganggu siklus sel yang berbeda. Studi aktivitas anti-tumor telah menunjukkan bahwa ia lebih aktif daripada obat antikanker yang banyak digunakan seperti paclitaxel, camptothecin, doxorubicin, mitomycin, cisplatin, dll., Dan memiliki aktivitas anti-tumor yang sangat kuat terhadap garis sel tumor tertentu, termasuk STS, kanker ovarium, dan kanker payudara. Di antara mereka, sensitivitas garis sel tumor STS terhadap ET-743 sangat tinggi (IC50 0,0002 ~ 0,3nM), jauh lebih besar daripada doxorubicin atau paclitaxel. Karena mekanisme kerja ET-743 yang unik, efek anti-tumor yang ditumpangkan atau sinergis dapat diamati ketika menggabungkannya dengan reagen sitotoksik lain seperti cisplatin, doxorubicin, dan paclitaxel, dan Uni Eropa telah menyetujui ET-743 sebagai obat yang efektif untuk pengobatan sarkoma jaringan lunak. Uji klinis fase II telah menunjukkan bahwa obat ini memiliki tingkat PFS 6 bulan sebesar 39% dalam pengobatan sarkoma jaringan lunak stadium lanjut yang tidak efektif dengan kemoterapi lini pertama dan memperpanjang kelangsungan hidup pasien, dengan kelangsungan hidup rata-rata 13,8 bulan dan tingkat kelangsungan hidup 1 tahun sebesar 61%, yang tidak diragukan lagi memberikan pilihan yang menjanjikan bagi pasien dengan sarkoma jaringan lunak stadium lanjut dan tahan api, terutama yang gagal menerima isosiklofosfamid dan doksorubisin. strategi pengobatan yang rasional untuk STS Strategi pengobatan STS menentukan prognosis Rencana pengobatan untuk sarkoma memerlukan kolaborasi ahli bedah, ahli onkologi medis, radioterapis, dan spesialis lainnya. Oleh karena itu, disarankan agar pasien sarkoma berkonsultasi dengan institusi medis besar dan khusus yang memiliki kombinasi keahlian dan pengalaman yang kuat dalam menangani sarkoma. Meskipun sarkoma jaringan lunak dapat diangkat dengan prosedur pembedahan yang tepat, masih terdapat risiko tinggi kekambuhan dan akhirnya kematian pada kasus-kasus dengan faktor risiko tinggi seperti tumor yang besar atau sangat invasif. Kemoterapi tambahan sangat dianjurkan pada kasus sarkoma berisiko tinggi. Isosiklofosfamid dosis tinggi (>12-14 g/m2) telah terbukti dalam literatur efektif pada pasien dengan sarkoma jaringan lunak yang resistan terhadap obat, tetapi toksisitas juga merupakan faktor yang harus dipertimbangkan. ET-743, yang sudah tersedia di Uni Eropa, dapat menjadi pilihan untuk pengobatan lini kedua pada pasien dengan STS stadium lanjut karena aktivitasnya yang lebih baik dan manfaat kelangsungan hidup. Semua tumor keluarga Ewing memerlukan kombinasi pendekatan terapeutik. Kemoterapi induksi biasanya diberikan terlebih dahulu. Ini termasuk rejimen kemoterapi dengan obat-obatan seperti doksorubisin, isosiklofosfamid, aktinomisin D, etoposida ± vinkristin. Setelah kemoterapi induksi, pada kasus lesi lokal, radioterapi diberikan, yang kemudian dikombinasikan dengan perawatan bedah. Pengobatan rhabdomyosarcoma juga melibatkan berbagai disiplin ilmu dan paling sering mencakup perawatan bedah, kemoterapi dan radioterapi. Kemoterapi konvensional meliputi siklofosfamid, vinkristin, dan aktinomisin D. Kombinasi isosiklofosfamid dan etoposid telah dilaporkan sensitif untuk rhabdomyosarcoma. Reseksi bedah pada pasien yang mencapai remisi dengan kemoterapi lini pertama sudah cukup untuk membasmi tumor, dan untuk menilai apakah kemoterapi telah menginduksi tumor untuk mencapai remisi patologis yang lengkap. Eksisi lesi yang luas umumnya dianjurkan, tetapi pendekatan bedah untuk tumor di lokasi tertentu, seperti kepala dan leher, memerlukan pertimbangan lebih lanjut. Kemoterapi dan radioterapi lebih disukai untuk pasien yang pembedahannya akan menyebabkan cedera parah, seperti rhabdomyosarcoma yang terjadi di orbit. Kemoterapi tambahan pasca operasi: kemoterapi berbasis antrasiklin dan isosiklofosfamid merupakan standar Sebagian sarkoma jaringan lunak mungkin mengalami kekambuhan lokal atau terbatas setelah pengobatan awal, tetapi mikrometastasis yang tidak terkendali atau metastasis sistemik yang besar merupakan ancaman nyata bagi kehidupan pasien. Oleh karena itu, apakah penerapan terapi sistemik secara dini dapat memengaruhi mikrometastasis dan dengan demikian meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan bebas dari penyakit masih menjadi pertanyaan yang perlu dieksplorasi. Kemoterapi ajuvan atau neoadjuvan adalah standar perawatan yang tepat untuk sarkoma Ewing / tumor neuroektodermal primitif (PNET), rhabdomyosarkoma. Namun, untuk sebagian besar sarkoma jaringan lunak seperti sarkoma otot polos, liposarkoma, dan histiositoma fibrosa ganas (MFH) yang berdiferensiasi tinggi, manfaat kemoterapi menjadi lebih sedikit. Manfaat kemoterapi tambahan untuk tumor stadium awal yang umum, seperti kanker payudara stadium I dan kanker usus besar stadium II, relatif kecil, sehingga prinsip individualisasi kemoterapi untuk pasien dengan sarkoma jaringan lunak juga perlu diterapkan. Meskipun terdapat kekurangan obat yang efektif untuk menghentikan perkembangan penyakit sarkoma metastasis, keberhasilan imatinib dalam mengobati tumor mesenkim saluran cerna memberikan harapan akan adanya terapi obat sistemik yang baru. Tujuan utama kemoterapi adalah untuk meningkatkan tingkat kesembuhan pasien. Saat ini, kemoterapi berbasis antrasiklin dan isosiklofosfamid merupakan agen kemoterapi adjuvan standar pasca operasi untuk sarkoma jaringan lunak. Sejak diperkenalkannya doksorubisin, telah ada lebih dari 12 studi klinis mengenai kemoterapi tambahan berbasis antrasiklin untuk sarkoma jaringan lunak, dan beberapa penelitian menunjukkan bahwa kemoterapi dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup 10 tahun bebas penyakit sarkoma jaringan lunak dari 45% menjadi 55%, dan tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit terlokalisasi dari 75% menjadi 81%. Yang penting, tingkat kelangsungan hidup 10 tahun secara keseluruhan meningkat dari 50 menjadi 54 persen, dan meskipun perbedaannya tidak signifikan secara statistik, ada kecenderungan yang jelas menuju tingkat yang lebih tinggi. Kemoterapi neoadjuvan pra-bedah: kemoterapi lini pertama yang secara rutin menggunakan isosiklofosfamid dan epirubisin Kemoterapi pra-bedah secara teoretis lebih unggul daripada kemoterapi pasca-bedah. Pertama, kemoterapi pra-bedah memberikan bukti kemosensitivitas in vivo. Pasien dengan kemoterapi pra operasi yang efektif lebih mungkin mendapatkan manfaat dari kemoterapi pasca operasi. Dapat diduga bahwa pasien dengan kemoterapi pra-bedah yang tidak efektif akan mendapatkan sedikit atau bahkan tidak mendapatkan manfaat dari kemoterapi pasca-bedah dan hanya akan mengalami respons toksik terhadap kemoterapi. Keuntungan kedua dari kemoterapi pra-bedah adalah dapat digunakan untuk mengobati mikrometastasis sedini mungkin setelah diagnosis tumor ditegakkan atau untuk mencegah perkembangan mikrometastasis setelah pembedahan. Keuntungan ketiga dari kemoterapi pra-operasi adalah bahwa kemoterapi mengurangi ukuran tumor, sehingga memungkinkan bidang radioterapi pasca-operasi yang lebih kecil, dan juga memungkinkan tumor yang tidak dapat direseksi secara sempurna menjadi dapat direseksi sepenuhnya. Pada sarkoma jaringan lunak raksasa pada tungkai, kemoterapi dapat mengurangi komplikasi setelah operasi pengamplasan tungkai dan bahkan memungkinkan pasien yang memerlukan amputasi untuk menjalani operasi pengamplasan tungkai. Baru-baru ini, rejimen kombinasi antrasiklin dan isosiklofosfamid telah digunakan untuk kemoterapi pra-operasi. Pasien yang menerima kemoterapi berbasis isosiklofosfamid memiliki tingkat remisi yang signifikan, dan hasil awal menunjukkan bahwa tingkat remisi mungkin lebih tinggi daripada kontrol historis tanpa isosiklofosfamid. Kesimpulannya, ada beberapa agen kemoterapi yang efektif yang tersedia untuk pasien STS, kemoterapi lini pertama dengan isosiklofosfamid dan epirubisin secara rutin digunakan di klinik, hanya ada beberapa agen terapi lini kedua yang baik yang tersedia untuk pasien STS stadium lanjut yang gagal dalam terapi lini pertama atau yang telah mengembangkan prognosis resistensi obat yang buruk, penggunaan klinis ET-743 telah mengobati lebih dari 2,000 kasus secara global, obat ini memiliki tingkat kontrol tumor yang tinggi, dan menawarkan pilihan yang sangat menjanjikan untuk pasien STS, dan menawarkan pilihan yang sangat menjanjikan untuk pasien STS. Pasien STS merupakan pilihan yang sangat menjanjikan.