I. Tes tambahan pra-operasi untuk DCIS
1. Mammogram
Pada mammogram, DCIS biasanya muncul sebagai beberapa kelompok kecil mikrokalsifikasi, kadang-kadang disertai dengan massa jaringan lunak, di mana sekitar 62-75% muncul sebagai mikrokalsifikasi, sekitar 12-14% sebagai jaringan padat dengan kalsifikasi, dan sekitar 10-23% sebagai massa sederhana atau jaringan padat asimetris. ,12,13]. Penggunaan mamogram dalam skrining kanker payudara telah meningkatkan proporsi DCIS pada kanker payudara dari 0,8-5% menjadi 15-20%. Ernster dkk [14] melaporkan bahwa skrining mamogram pada wanita AS berusia di atas 40 tahun (lebih dari 540.000) menunjukkan bahwa DCIS mencakup 20,2% kanker payudara yang terdeteksi saat skrining, dan sensitivitas mamogram untuk mendiagnosis DCIS adalah 86%. Saat ini, mamografi masih merupakan cara utama untuk mendeteksi DCIS.
2. Pemeriksaan ultrasonografi payudara
Gambaran ultrasonografi DCIS biasanya ditandai dengan bayangan hypoechoic yang tidak teratur di dalam saluran dan dilatasi saluran yang tidak normal. Karena sulit untuk membedakan jaringan payudara normal atau jaringan fibrosa hiperekoik dari fokus kalsifikasi, secara umum diyakini bahwa mikrokalsifikasi yang menyebar lebih sulit dideteksi dengan USG payudara. Nagashima et al [15] melaporkan 73 kasus DCIS (mamografi yang hanya menunjukkan mikrokalsifikasi tanpa massa atau jaringan padat), dimana 54 kasus (74%) dapat dideteksi dengan ultrasonografi; untuk mikrokalsifikasi BI-RADS tingkat 3-5, tingkat deteksi dengan ultrasonografi adalah 65,5%, 65,5%, dan 65,5%. Tingkat deteksi DCIS pada pasien tanpa kalsifikasi dan dengan kelenjar yang padat dapat ditingkatkan dengan USG.
3. Pencitraan resonansi magnetik (MRI) payudara
MRI memiliki resolusi spasial dan temporal yang lebih tinggi pada jaringan lunak, dan tidak terpengaruh oleh kepadatan kelenjar payudara, sehingga dapat dengan jelas menunjukkan lesi tumor DCIS. Kim et al [17] membandingkan keakuratan MRI dan mammogram dalam menunjukkan ukuran lesi DCIS, dan menganalisis 72 kasus DCIS. adalah 72%, dengan 17% lesi yang terlalu rendah (underestimation >25px) dan 11% lesi yang terlalu tinggi (overestimation >25px), sedangkan akurasi penilaian mammogram adalah 43%, dengan 35% lesi yang terlalu rendah dan 22% lesi yang terlalu tinggi.
4. Pencitraan gamma khusus payudara (BSGI)
BSGI dilakukan dengan menyuntikkan radiofarmasi 99mTc- Stabilis dan kemudian menggunakan kamera gamma khusus untuk mendeteksi retensi radiofarmasi di dalam sel tumor, sehingga meningkatkan tingkat deteksi lesi mikroskopis. MRI (91% vs 88%). Namun, pencitraan gamma khusus payudara dan tes kedokteran nuklir lainnya masih belum tersedia secara luas, dan keakuratan serta kekhususannya masih perlu diteliti lebih lanjut.
5. Endoskopi duktal
Endoskopi duktal adalah endoskopi miniatur yang memungkinkan pengamatan langsung lesi duktal dan pelaksanaan biopsi intraduktal serta pemeriksaan sitologi, yang penting untuk diagnosis, pengobatan dan lokalisasi lesi intraduktal. Secara klinis, keluarnya cairan dari puting secara patologis merupakan indikasi penting untuk dilakukannya duktoskopi. Dalam literatur, papiloma menyumbang 40-70% dari keluarnya cairan dari puting secara patologis, hiperplasia epitel papiler sebesar 14%, dan kanker payudara sebesar 1-23% [19]. DCIS muncul pada pemeriksaan duktoskopi sebagai beberapa lesi yang meninggi dengan perdarahan belang-belang di bagian perifer atau lesi multi-warna, atau sebagai perdarahan dari duktus susu akhir. Sekitar 80-85% kanker payudara berasal dari epitel duktal dan duktoskopi memiliki keuntungan berupa visualisasi langsung lesi di duktus dan sejumlah besar sel epitel yang diperoleh dari permukaan lesi, sehingga memungkinkan untuk mendeteksi kanker payudara beberapa tahun lebih awal daripada pencitraan.
II. Manajemen klinis DCIS
1. Mastektomi total dan perawatan konservasi payudara
Karena patologi DCIS yang multisentris dan multifokal, mastektomi total secara tradisional telah digunakan untuk mengurangi kekambuhan lokal. Dalam sebuah penelitian terhadap 227 pasien dengan DCIS murni yang dilaporkan oleh Silverstein et al [21], jumlah total pasien dalam kelompok mastektomi total adalah 98 (diameter tumor rata-rata 82,5 px, 41% memiliki lesi multipel, 15 Tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit selama 7 tahun secara signifikan lebih tinggi pada kelompok mastektomi total dibandingkan dengan kelompok operasi konservasi payudara ditambah radioterapi (98% vs 84%, p = 0,038), tetapi tidak ada perbedaan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan di antara kedua kelompok tersebut. Data sebelumnya menunjukkan bahwa mastektomi total lebih jauh mengurangi kekambuhan lokal dibandingkan dengan operasi konservasi payudara, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan. Selain itu, mastektomi total sangat invasif, sedangkan prognosis kelangsungan hidup untuk DCIS itu sendiri relatif baik. Oleh karena itu, operasi konservasi payudara ditambah radioterapi pasca operasi lebih disukai untuk pasien dengan DCIS yang tidak dikontraindikasikan untuk operasi konservasi payudara.
2. Perlunya radioterapi setelah operasi konservasi payudara untuk DCIS
Dalam uji coba NSABP B-17, 818 pasien dengan DCIS diacak untuk menerima reseksi segmental saja atau reseksi segmental ditambah radioterapi pasca operasi, dan median tindak lanjut selama 43 bulan menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit selama 5 tahun adalah 84,4% dan 73,8 pada kelompok radioterapi pasca operasi dan kelompok pembedahan saja (p=0,001), sedangkan tingkat tindak lanjut masing-masing adalah 0,5% dan 0,5%. Hasil uji coba EORTC 10853 (1010 kasus yang terdaftar) dengan median masa tindak lanjut 10,5 tahun juga menunjukkan tingkat kekambuhan lokal yang secara signifikan lebih rendah pada kelompok radioterapi pasca operasi dibandingkan dengan kelompok yang hanya menjalani operasi saja (8% vs 17%, P = 0,01), tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan pada kelangsungan hidup secara keseluruhan di antara kedua kelompok tersebut [22,23]. Tingkat kelangsungan hidup bebas kekambuhan selama 10 tahun adalah 74% dan 85% pada kelompok radioterapi (p<0.001< span="">), dan radioterapi pasca operasi mengurangi risiko kekambuhan lokal selama 10 tahun sebesar 47% [24].
Macdonald et al [25] secara retrospektif menganalisis 272 kasus DCIS dengan margin sayatan >10 mm, dan pada masa tindak lanjut rata-rata 53 bulan, kekambuhan lokal terjadi pada 12 dari 212 pasien (5,7%) pada kelompok pembedahan lokal saja, di mana 9 di antaranya merupakan kekambuhan DCIS dan 3 di antaranya merupakan kekambuhan kanker invasif; sebagai tambahan Meta-analisis yang dilaporkan oleh Gustavo et al [26] menunjukkan bahwa meskipun penambahan radioterapi setelah operasi konservasi payudara untuk DCIS mengurangi risiko kekambuhan lokal hingga 60% dibandingkan dengan operasi konservasi payudara saja, hal ini tidak mengurangi risiko metastasis jauh (OR = Silverstein et al [27] membagi 333 pasien DCIS yang menjalani operasi konservasi payudara ke dalam tiga kelompok berdasarkan skor Van Nuys Prognostic Index (VNPI) dan menganalisis efek radioterapi pasca operasi terhadap tingkat kekambuhan lokal pada masing-masing kelompok. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup bebas kekambuhan selama 8 tahun adalah 97% untuk pembedahan saja dan 100% untuk radioterapi pasca operasi pada kelompok skor VNPI 3-4 (nilai p tidak berbeda secara statistik), sedangkan tingkat kelangsungan hidup bebas kekambuhan selama 8 tahun adalah 68% untuk pembedahan saja dan 85% untuk radioterapi pasca operasi pada kelompok skor VNPI 5-7 (nilai p = 0,017). Hal ini menunjukkan bahwa ada atau tidak adanya radioterapi setelah operasi konservasi payudara DCIS tidak memengaruhi kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan, dan pengecualian radioterapi pada beberapa pasien berisiko rendah tidak secara signifikan meningkatkan kekambuhan lokal. Oleh karena itu, radioterapi dapat dilakukan setelah operasi konservasi payudara untuk DCIS berisiko rendah, tetapi studi klinis lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi DCIS berisiko rendah.
3. Aplikasi biopsi kelenjar getah bening Sentinel (SLNB) untuk DCIS
Secara teoretis, sel ganas pada DCIS terbatas pada membran basal duktus dan tidak bermetastasis ke kelenjar getah bening. Literatur sebelumnya telah melaporkan bahwa tingkat kelenjar getah bening DCIS positif pada diseksi aksila kurang dari 1% [28,29]. Oleh karena itu, pembedahan kelenjar getah bening ketiak tidak direkomendasikan secara rutin untuk DCIS. Keakuratan SLNB dalam memprediksi status kelenjar getah bening ketiak saat ini sudah terbukti, dan penggunaannya pada DCIS masih kontroversial meskipun sifat SLNB yang tidak terlalu invasif.
Literatur melaporkan tingkat positif sekitar 6-13% untuk kelenjar getah bening Sentinel (SLN) pada DCIS [30], yang secara signifikan lebih tinggi daripada tingkat positif untuk kelenjar getah bening ketiak pada DCIS yang sebelumnya dilaporkan dalam literatur. Penting untuk dicatat bahwa dalam banyak penelitian, DCIS didiagnosis dengan biopsi aspirasi jarum berongga (CNB), dan tingkat karsinoma invasif yang terlewatkan pada kasus yang didiagnosis dengan DCIS dengan CNB dapat mencapai 26-33% [31,32]. Yen dkk [33] melaporkan bahwa dari 398 pasien dengan diagnosis DCIS pertama kali, 80 (20%) ditemukan memiliki komponen kanker invasif, sedangkan usia kurang dari 55 tahun, diagnosis hanya berdasarkan biopsi aspirasi jarum berongga, mamografi yang menunjukkan tumor lebih besar dari 100 px dan DICS tingkat tinggi merupakan faktor risiko kanker invasif gabungan. Jika DCIS dikombinasikan dengan komponen karsinoma invasif, hal ini tidak diragukan lagi meningkatkan kemungkinan berkembangnya metastasis pada SLN. sebuah meta-analisis oleh Ansari et al [34], yang menggabungkan 22 studi klinis biopsi kelenjar getah bening anterior DCIS, menunjukkan angka SLN positif 7,4% untuk kasus-kasus dengan diagnosis DCIS sebelum operasi dan hanya 3,7% untuk kasus-kasus dengan diagnosis definitif akhir pasca operasi DCIS, dan oleh karena itu Intra et al [35] meninjau 854 kasus DCIS sederhana dengan SLNB di European College of Oncology dan menunjukkan bahwa hanya 12 kasus (1,4%) yang positif untuk SLN, 7 di antaranya adalah metastasis mikro, dan 11 di antaranya menjalani diseksi kelenjar getah bening aksila. Penting untuk dicatat bahwa penggunaan imunohistokimia dan metode lain saat ini untuk mendeteksi mikrometastasis pada SLN telah meningkatkan tingkat kepositifan SLN, tetapi masih belum jelas apakah mikrometastasis SLN memiliki dampak negatif pada prognosis klinis DCIS atau bahkan kanker invasif. Namun, apakah mikrometastasis SLN memiliki dampak negatif pada prognosis klinis DCIS atau bahkan kanker invasif masih belum jelas. Dengan demikian, mikrometastasis SLN di sisi lain dapat menyebabkan SLN positif palsu, sementara tingkat positif SLN yang sebenarnya pada DCIS mungkin lebih rendah.
4. Nilai terapi endokrin untuk DCIS
Uji coba NSABP B-24 terhadap 1804 pasien DCIS yang diacak untuk eksisi lokal ditambah radioterapi selama 5 tahun dengan Tamoxifen atau plasebo, dengan rata-rata masa tindak lanjut 74 bulan, menunjukkan tingkat kekambuhan yang jauh lebih rendah pada kelompok Tamoxifen dibandingkan dengan kelompok plasebo (8,2% vs 13,4%, P = 0,0009), dengan penurunan yang lebih signifikan pada probabilitas karsinoma invasif pada khususnya ( Tamoxifen mengurangi risiko kekambuhan lokal sebesar 45,1% pada pasien dengan margin tidak pasti atau positif dan 21,1% pada pasien dengan margin negatif; namun, tidak ada perbedaan statistik dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan antara kedua kelompok [36]. Namun, hasil uji coba DCIS di Inggris tidak menunjukkan bahwa Tamoxifen mengurangi kekambuhan lokal pada payudara yang terkena DCIS. 1701 pasien dengan DCIS dalam uji coba DCIS di Inggris diacak menjadi eksisi lokal saja, eksisi lokal ditambah Tamoxifen, eksisi lokal ditambah radioterapi, serta eksisi lokal ditambah radioterapi dan Tamoxifen diobati dengan rata-rata tindak lanjut selama 53 bulan, yang menunjukkan bahwa Tingkat kekambuhan lokal pada sisi yang terkena adalah 15% dan 13% untuk pasien yang diobati dengan dan tanpa Tamoxifen, masing-masing, tanpa perbedaan statistik di antara keduanya (p = 0,42) [37]. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa proporsi pasien yang berusia kurang dari 50 tahun dalam uji coba NSABP B-24 lebih besar dibandingkan dengan uji coba DCIS di Inggris (33,5% vs 9,5%), sedangkan Tamoxifen memiliki efek yang lebih signifikan dalam mengurangi kekambuhan lokal pada pasien yang berusia kurang dari 50 tahun; sebagai tambahan, 16% pasien dalam uji coba NSABP B-24 memiliki batas potong yang positif, sedangkan uji coba DCIS di Inggris tidak termasuk pasien yang memiliki batas potong yang positif. Pasien dengan margin positif tidak diikutsertakan dalam uji coba DCIS di Inggris. Oleh karena itu, kebutuhan Tamoxifen pada pasien dengan margin negatif, terutama pada pasien yang lebih tua dengan penyakit kardiovaskular, yang berusia lebih dari 50 tahun, dipertanyakan, karena Tamoxifen tidak meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien DCIS, tetapi dapat meningkatkan risiko kardiovaskular.
Penghambat aromatase telah terbukti lebih efektif daripada Tamoxifen dalam pengobatan adjuvan kanker invasif payudara pascamenopause. Namun, kemanjuran inhibitor aromatase dalam pengobatan adjuvan DCIS pasca-menopause belum terjawab dengan jelas. Hasil akhir dari uji coba NSABP B-35 yang telah selesai, sebuah uji klinis acak fase III yang membandingkan Anastrozole dan Tamoxifen dalam pengobatan adjuvan pascabedah DCIS pascamenopause [38], diharapkan dapat memperjelas nilai dari inhibitor aromatase dalam pengobatan DCIS.
III. Prediksi prognosis DCIS
Prediksi prognosis DCIS sangat penting untuk pengembangan pengobatan individual yang tepat dalam praktik klinis. Saat ini, prognosis DCIS lebih sering dievaluasi berdasarkan indikator klinis dan patologis, termasuk ukuran tumor, keberadaan nekrosis acantholytic dan jarak dari margin bedah, dll. Indeks Prognostik Van Nuys (VNPI), yang direvisi oleh Silverstein pada tahun 1995, didasarkan pada tiga faktor (klasifikasi histologis, ukuran tumor, dan jarak dari margin bedah). Gilleard et al [39] secara retrospektif menganalisis 215 pasien dengan DCIS yang menjalani operasi konservasi payudara saja, dengan tindak lanjut rata-rata 53 bulan, menunjukkan bahwa kelompok VNPI 3-4, 5-7 dan 8-9 tidak mengalami kekambuhan lokal pada usia 8 tahun. ～Tingkat kelangsungan hidup bebas kekambuhan lokal selama 8 tahun adalah 100%, 78,5% dan 67,9% untuk subkelompok 8 dan 9, masing-masing (P=0,002).
Namun, indikator klinikopatologi tradisional tidak sepenuhnya mencerminkan karakteristik biologis DCIS dan secara akurat memprediksi kemungkinan perkembangan DCIS menjadi kanker invasif. Banyak ahli berharap dapat menemukan indikator biologis yang efektif untuk memprediksi prognosis DCIS lebih lanjut. Indikator biologis ini termasuk ER, PR, HER-2/neu, p21, Ki-67, P-53, Bcl-2, dll., tetapi penelitian telah menunjukkan bahwa berbagai indikator biologis molekuler tunggal telah gagal menjadi faktor prognostik independen untuk DCIS [40,41]. Oleh karena itu, berbagai upaya telah dilakukan untuk mengklasifikasikan DICS lebih lanjut dengan mengintegrasikan berbagai penanda molekuler atau genetik untuk memberikan dasar lebih lanjut dalam mengevaluasi prognosis DCIS.
Sejak Perou dan Sorlie et al [42,43] mengusulkan genotipe kanker payudara berdasarkan analisis pengelompokan ekspresi gen, kanker payudara sekarang dapat diklasifikasikan secara klinis menjadi setidaknya empat subtipe yang berbeda: Luminal A, Luminal B, HER2 yang berlebihan, dan subtipe seperti Basal. Imunotipe: Luminal A (ER+, HER2-), luminal B (ER+, HER2+), ekspresi berlebih HER2 (ER-, HER2+), dan Basal-like (ER-, HER2-, EGFR+, dan/atau CK 5/6+) menunjukkan bahwa Luminal A menyumbang 149 kasus (61%), Luminal B pada 23 kasus (9%), ekspresi berlebih HER2 pada 38 kasus (16%), dan subtipe Basal-like pada 19 kasus (8%); dan subtipe Basal-like dikaitkan dengan indikator prognostik yang buruk (termasuk tingkat nuklir yang tinggi, ekspresi berlebih P53, dan indeks Ki-67 yang meningkat, P <0,0001), sehingga menunjukkan bahwa Basal-like subtipe DCIS mungkin merupakan lesi prakanker yang potensial untuk perkembangan karsinoma invasif.
Meijnen et al [45] menggunakan imunohistokimia untuk mendeteksi ekspresi total 16 penanda molekuler pada 163 kasus DCIS murni (36, 55 dan 72 kasus masing-masing berdiferensiasi baik, berdiferensiasi sedang dan berdiferensiasi buruk), dan kemudian mengklasifikasikan DCIS menjadi enam di antaranya (ER, PR, AR, Bcl-2, p53 dan Her-2) dengan analisis pengelompokan tanpa pengawasan, berdasarkan dua jenis utama, yaitu kelompok ER/Bcl-2 positif dan kelompok ER/Bcl-2 negatif. Kelompok positif ER/Bcl-2 dibagi lagi menjadi tiga subkelompok: subkelompok AR positif, subkelompok AR negatif dan subkelompok campuran, sedangkan kelompok negatif ER/Bcl-2 dibagi lagi menjadi subkelompok Her2 positif dan subkelompok campuran. Kelompok positif ER/Bcl-2 termasuk 34 (94%) DCIS berdiferensiasi baik, 46 (84%) berdiferensiasi sedang dan 27 (38%) berdiferensiasi buruk; sedangkan kelompok negatif ER/Bcl-2 termasuk 2 (6%) berdiferensiasi baik, 9 (16%) berdiferensiasi sedang dan 45 (62%) berdiferensiasi buruk; selain itu, indeks imunohistokimia DCIS berdiferensiasi sedang adalah Distribusi parameter imunohistokimia pada DCIS yang berdiferensiasi sedang serupa dengan DCIS yang berdiferensiasi baik, dan semuanya berbeda secara statistik dari DCIS yang berdiferensiasi buruk (P<0,001). Hasil ini menunjukkan bahwa DCIS dengan tipe molekuler imunohistokimia yang berbeda memiliki karakteristik biologis yang berbeda, dan tipe molekuler lebih lanjut mungkin penting secara klinis dalam mengevaluasi prognosis DCIS.
IV. Pandangan
Pengetahuan mengenai biologi DCIS dan perjalanan alamiahnya menuju karsinoma invasif masih sangat minim, dan DCIS bukanlah penyakit tunggal dalam hal klinis, tetapi harus dianggap sebagai kelompok penyakit yang heterogen dengan biologi yang berbeda yang mewakili kategori prakanker karsinoma invasif pada payudara. Di sisi lain, prognosis DCIS secara keseluruhan baik dan sebagian besar DCIS tidak berkembang menjadi karsinoma invasif, sementara pilihan pengobatan saat ini terutama ditujukan untuk mengurangi kekambuhan DCIS pascabedah, terutama karsinoma invasif, tetapi modalitas kombinasi pengobatan yang berbeda tidak meningkatkan kelangsungan hidup DCIS secara keseluruhan. Oleh karena itu, bagaimana mengelola DCIS secara rasional dan menghindari pengobatan yang berlebihan masih menjadi kebingungan klinis yang utama. Seiring dengan semakin baiknya pengetikan molekuler gen DCIS, klarifikasi lebih lanjut mengenai jenis DCIS mana yang akan berkembang menjadi karsinoma invasif dan jenis DICS mana yang memiliki karakteristik biologis yang lebih buruk diharapkan dapat menjadi dasar yang penting untuk pengembangan strategi pengobatan individual yang rasional di klinik di masa mendatang.