Cryotherapy adalah teknik perawatan ablatif yang kuno dan dinamis. Efek kriogenik dari zat kriogenik dan alat pembekuan diterapkan untuk nekrosis dan mengeluarkan sel-sel jaringan target untuk tujuan mengobati penyakit. Cryotherapy saat ini terdiri dari modalitas kontak dan non-kontak. Krioterapi kontak mengacu pada krioablasi tradisional (cryo-thawing) dan kriorekanalisasi (kriotomi), sedangkan krioterapi non-kontak mengacu pada krioterapi semprotan bertekanan rendah. Krioterapi telah digunakan secara luas untuk mengobati penyakit paru-paru tertentu, terutama lesi jinak dan ganas pada lumen saluran napas, dengan menggunakan bronkoskopi kaku dan/atau bronkoskopi yang dapat ditekuk sebagai media intervensi.
I. Prinsip kerja dan peralatan dasar krioterapi
1. Prinsip dan mekanisme krioterapi: pergerakan molekul di dalam sel berkaitan erat dengan suhu. Ketika suhu menurun, pergerakan molekul melambat dan akhirnya berhenti. Oleh karena itu, faktor-faktor yang menentukan kematian sel dalam krioterapi adalah: durasi pembekuan, waktu pencairan, suhu minimum yang dicapai, laju pembekuan dan jumlah pencairan. Pendinginan cryoprobe didasarkan pada prinsip Joule-Thomson, di mana refrigeran cair dilepaskan dengan cepat dari silinder penyimpanan bertekanan tinggi dan gas beralih dari kondisi tekanan tinggi ke kondisi tekanan rendah. Gas yang mengembang dengan cepat menarik energi panas dari lingkungan sekitar dan mengubahnya menjadi energi kinetik yang diperlukan untuk ekspansi, sehingga menghasilkan suhu rendah yang cepat di bagian depan krioprobe.
(1) Mekanisme kerusakan pembekuan pada sel: terutama mencakup ① ekstrusi kristal di luar sel dan deformasi sel (efek ekstrusi es). (2) Efek mengganggu dari kristal di dalam sel pada membran sel. Dehidrasi sel yang menyebabkan disintegrasi sel. ④ Pencairan setelah pembekuan, terutama pencairan alami yang lambat, menyebabkan kristal es kecil di dalam sel terakumulasi menjadi kristal es besar, yang juga dapat menyebabkan kerusakan dan kematian sel.
(2) Mekanisme pembekuan-cair dan pembekuan-potong jaringan: terutama ① Pembekuan-cair: pembekuan menciptakan batas yang jelas antara jaringan yang dibekukan dan jaringan yang tidak dibekukan. Keberadaan mikrosirkulasi menentukan efek krioterapi pada jaringan. Selama krioablasi, trombosis mikrovaskuler dalam radius 5 mm dari cryoprobe menyebabkan iskemia dan infark pada jaringan, dan Larson dkk. melaporkan bahwa dua zona yang berbeda dapat terbentuk selama krioablasi, yaitu zona pusat nekrosis seluler dan zona perifer kerusakan seluler. Zona nekrotik sentral membesar pada pembekuan kedua, sehingga satu sesi pembekuan saja tidak efektif untuk melakukan krioablasi. Selain itu, nekrosis iskemik pada jaringan tidak muncul hingga 7 hingga 15 hari setelah krioablasi, sehingga kemanjuran terapi pencairan beku tertunda dan tidak dapat digunakan untuk pengobatan menghilangkan obstruksi saluran napas sentral akut. ② Kriotomi dilakukan berdasarkan pembekuan-pencairan. Es kristal yang terbentuk pada suhu rendah 0°C hingga -30°C memiliki daya ikat yang kuat dan dapat menghasilkan adhesi jika krioprobe bersentuhan dengan jaringan; adhesi ini bervariasi dengan suhu, yang merupakan dasar dari kriotomi. Bersama dengan garis demarkasi yang jelas antara zona beku dan zona di sekitarnya, adhesi dapat dengan mudah dihilangkan dari jaringan tumor di sekitar probe, kecuali bahwa jenis cryoprobe baru diperlukan saat melakukan cryosection. Probe baru ini memiliki luas permukaan yang lebih besar daripada cryoprobe konvensional, sehingga memungkinkan efisiensi pembekuan yang lebih besar dan jaringan yang lebih besar untuk dibekukan. Ujung probe juga terpasang lebih aman ke saluran gas pusat, sehingga memungkinkan probe baru menahan gaya tarikan yang lebih besar. Hal ini memungkinkan penerapan kriotomi untuk mengurangi atau menghilangkan gejala obstruksi lumen saluran napas akut secara tepat waktu.
2 . Peralatan dan perangkat krioterapi
(1) Bahan pembekuan: Saat ini, ada tiga jenis bahan pembekuan utama yang digunakan untuk krioterapi bronkoskopi: karbon dioksida, dinitrogen oksida, dan nitrogen cair. Dalam kondisi suhu kamar, karbon dioksida akan menghasilkan kristal setelah dilepaskan dari silinder penyimpanan bertekanan tinggi, dan kristal ini akan memiliki pengaruh tertentu pada pengoperasian probe, tetapi karena keamanan dan harganya yang murah, ini lebih sering digunakan di Cina. Nitrous oxide paling sering digunakan karena dapat membuat ujung probe beku mencapai -89°C dalam hitungan detik setelah dilepaskan dari silinder penyimpanan bertekanan tinggi dan tidak ada kristal yang terbentuk. Nitrogen cair dapat membuat suhu terendah ujung probe hingga -196℃, yang umumnya digunakan dalam perlakuan pembekuan semprot.
(2) Perangkat kontrol terutama mencakup host pembekuan dan panel kontrol, sakelar kaki. Saat ini, produk utama yang digunakan di Cina adalah instrumen krioterapi dari perusahaan ERBE Jerman dan perusahaan Kulan Beijing. (3) Probe pembekuan: dibagi menjadi probe pembekuan yang dapat ditekuk dan probe pembekuan keras. Keduanya digunakan untuk bronkoskopi yang dapat ditekuk dan bronkoskopi kaku untuk diagnosis intervensi dan pengobatan. Krioprobe baru yang digunakan untuk kriotomi dan krioseksi memiliki panjang 78 cm dan diameter 2,3 hingga 2,4 mm. Berbeda dengan probe pembekuan-pencairan, probe baru ini memiliki luas permukaan yang lebih besar, sehingga memungkinkan efektivitas pembekuan yang lebih besar dan pembekuan jaringan yang lebih besar. Ujung probe juga terpasang lebih erat ke saluran gas pusat, sehingga memungkinkannya menahan gaya tarikan yang lebih besar. Pegangan diperkuat dengan probe untuk menghindari pembengkokan yang berlebihan, konektor dirancang secara individual untuk masa pakai sterilisasi yang lebih lama dan permukaan probe terbuat dari bahan hidrofilik untuk melindungi probe dari pembengkokan.
Metode operasi
Krioterapi dilakukan dengan menggunakan bronkoskop kaku dan bronkoskop yang dapat ditekuk sebagai alat intervensi. Pilihan ini didasarkan pada kondisi pasien dan peralatan yang tersedia serta kecakapan staf. Sebagai perbandingan, krioterapi lebih umum dilakukan dalam praktik klinis karena lebih aman dan tidak menimbulkan iritasi pada pasien, dan dapat dilakukan melalui bronkoskop yang dapat ditekuk dengan anestesi lokal atau umum, dan karena diameter minimum krioprobe adalah 1,9 mm, maka bronkoskop yang dapat ditekuk dengan lubang kerja 2 mm atau lebih dapat dipilih. Namun, krioprobe berdiameter lebih besar dapat dipilih untuk bronkoskopi kaku, yang memiliki efek signifikan dan waktu perawatan yang singkat, tetapi harus dilakukan dengan anestesi umum.
1. Persiapan pra-operasi: Pembacaan film dada dan CT dada secara rutin untuk memahami dan membiasakan diri dengan lokasi, luas, panjang, dan jangkauan lesi intraluminal, dan CT dada penyempurnaan langsung jika perlu untuk memperjelas hubungan antara lesi dan pembuluh darah untuk menentukan pembekuan atau krioterapi. Menilai kondisi umum pasien secara menyeluruh dan risiko pengobatan.
2 . Sesuai dengan kondisi pasien dan jenis anestesi, buat akses intravena dan secara rutin pantau EKG, pernapasan, tekanan darah, dan saturasi oksigen nadi jari pasien secara intraoperatif dan dinamis.
3 . Operasikan sesuai dengan rutinitas bronkoskopi. Setelah mengidentifikasi lesi, lakukan aspirasi sekresi permukaan dan akumulasi darah dari lesi dan semprotkan 1 hingga 2 ml pengenceran epinefrin 0,005% secara rutin untuk mengurangi cairan yang keluar dan perdarahan.
Ujung logam probe pembekuan harus berjarak minimal 5 mm dari ujung distal bronkoskop. Ujung probe atau dinding samping probe dapat digunakan untuk membekukan lesi, dengan ujung logam probe ditempatkan sejauh mungkin pada lesi atau jauh di dalam lesi untuk menghasilkan efek pembekuan yang maksimal.
5. Sakelar pembekuan dikayuh selama kurang lebih 30 detik. Bola es terbentuk di ujung probe pembekuan dan jaringan memutih serta mengalami dehidrasi, sehingga memungkinkan pembekuan selama 30 detik hingga 60 detik. Operator yang berpengalaman biasanya dapat menentukan waktu pembekuan yang optimal berdasarkan perubahan warna. Lepaskan sakelar pembekuan dan biarkan mencair dengan sendirinya, menyelesaikan 1 siklus pembekuan-pencairan selama kurang-lebih 1 menit hingga 3 menit.
6. Satu minggu setelah perawatan pembekuan-pencairan, bronkoskopi dilakukan. Di satu sisi, efek dari perawatan pembekuan-cair dievaluasi, di sisi lain, jaringan nekrotik setelah pembekuan-cair dibersihkan, dan pembersihan dapat dilakukan dengan menggunakan hisap bronkoskopi, forsep biopsi atau forsep benda asing, memberikan pengangkatan mukosa beku untuk pembersihan jika perlu, dan perawatan pembekuan-cair lebih lanjut untuk lesi sisa.
7. Selama kriotomi, ujung depan probe dimasukkan 1 cm hingga 2 cm ke dalam lesi dan kemudian pedal ditekan untuk pembekuan, dengan waktu pembekuan berkisar antara 3 detik hingga 20 detik. Sebagian besar proses pembekuan dilakukan dalam kondisi visual untuk mencegah radang dingin pada dinding saluran napas yang normal. Setelah kristal terbentuk di sekitar probe, jaringan beku dapat dipotong secara langsung dengan menarik probe pembekuan dan bronkoskop, dan setelah melepaskan bronkoskop dan probe pembekuan bersama-sama dari jalan napas, jaringan yang dipotong dapat dicairkan dengan memasukkannya ke dalam larutan garam fisiologis, dan jaringan target di jalan napas dapat dibersihkan dengan mengulangi operasi di atas.
8. Selain langkah-langkah di atas, pembekuan semprotan bertekanan rendah harus dilakukan di ujung atas stenosis daripada tegak lurus terhadap stenosis, karena nitrogen cair diubah menjadi gas saat disemprotkan ke jaringan target, meningkatkan volume 700 kali lipat, sambil memastikan bahwa sejumlah besar gas dilepaskan secara efektif dalam waktu singkat untuk menghindari cedera akibat tekanan udara. Saat menyemprotkan krioterapi, pastikan sambungan ke ventilator terputus sehingga gas dapat dilepaskan secara efektif. Setiap sesi penyemprotan berlangsung selama 5 detik dan 4 siklus perawatan selesai, dengan total waktu perawatan sekitar 30 menit.
Indikasi dan aplikasi klinis krioterapi
1. Indikasi untuk krioterapi
(1) Pengobatan paliatif dan reseksi tumor ganas di trakea dan rongga bronkial. (2) Pengobatan yang efektif untuk karsinoma mukosa dan submukosa in situ serta karsinoma superfisial pada trakea dan lumen bronkial. (3) Pengobatan radikal untuk lesi jinak trakea dan bronkial. (4) Pengangkatan benda asing dari lumen trakea dan bronkus. (5) Pengangkatan sumbatan lendir, gumpalan darah dan jaringan granulasi dari lumen trakea dan bronkus. (6) Hemoptisis akibat lesi jinak atau ganas yang terlihat. (7) Terapi tambahan untuk kemoterapi dan radioterapi tumor ganas.
2. Keuntungan dari krioterapi
(1) Mudah mengontrol kedalaman, sehingga risiko perforasi lebih kecil. (2) Tidak ada kerusakan pada tulang rawan dan jaringan ikat, oleh karena itu krioterapi dalam rongga saluran napas sangat aman. (3) Dapat digunakan untuk pasien dengan alat pacu jantung karena tidak ada efek elektrokauter frekuensi tinggi. (4) Cryotherapy adalah perawatan suhu rendah dan tidak ada risiko kebakaran. (5) Tidak mahal, mudah dikuasai dan nyaman untuk penerapan secara luas. (6) Tidak merusak stent dan dapat digunakan untuk menghilangkan hiperplasia jaringan jinak dan ganas pada stent saluran napas.
3 . Evaluasi kemanjuran
(1) Krioterapi untuk tumor ganas di trakea dan lumen bronkial
Tumor ganas yang bergejala dan tidak dapat dioperasi pada trakea dan rongga bronkial adalah indikasi utama untuk krioterapi. Lee dkk. menganalisis total 2353 pasien dalam 16 penelitian yang relatif terdokumentasi dengan baik dan menunjukkan perbaikan yang signifikan pada gejala pernapasan, fungsi paru-paru, dan kualitas hidup. Efisiensi pengobatan secara keseluruhan adalah 80% dan kejadian komplikasi berkisar antara 0 hingga 11,1% dan semuanya masih dalam batas yang dapat ditangani. Sejauh ini, penelitian telah menunjukkan bahwa krioterapi bronkoskopi untuk tumor ganas di trakea dan lumen bronkial aman dan efektif. Yu Xiaoying dkk. melakukan krioterapi pada 56 kasus tumor ganas endotrakeal, dengan tingkat efektifitas 96,4% dan tidak ada komplikasi yang signifikan. Feng Huasong dkk. menangani 30 kasus tumor ganas di trakea dan rongga bronkial dengan pembekuan dan pemotongan beku, dan tingkat efektivitasnya adalah 91,7%, tanpa komplikasi yang jelas. Gejala pneumonia obstruktif dan atelektasis terkontrol secara signifikan setelah krioterapi (66,7%). Dibandingkan dengan perawatan laser dan elektrokauter, krioterapi memiliki keuntungan dari segi biaya yang murah, perlindungan yang mudah, dan kecil kemungkinannya untuk menyebabkan perforasi dinding saluran napas dan pembakaran intraluminal.
Cryosurgery dapat secara efektif mengobati tumor ganas di lumen trakea dan bronkial. Cryosurgery pertama kali dilaporkan oleh Hetzel dkk. pada tahun 2004, ketika mereka menggunakan cryoprobe baru untuk mengatasi kelemahan terapi pembekuan-pencairan yang lambat dan untuk mencapai rekanalisasi segera lumen saluran napas serta pengangkatan total obstruksi pada lumen bronkial. Penelitian prospektif ini dilakukan pada 60 pasien. Pada 23 dari pasien ini, lumen bronkus benar-benar terhalang dan pada 37 pasien lainnya, terdapat obstruksi yang parah. Setelah satu kali kriotomi, rekanalisasi lengkap lumen trakea dapat segera dilakukan pada 37 pasien (61%) dan rekanalisasi parsial dapat dilakukan pada 13 pasien (22%), meskipun jaringan tumor yang tersisa menghambat jalan napas, namun trakeoskop berdiameter 6 mm dapat dengan mudah melewati stenosis, sehingga memberikan tingkat keberhasilan secara keseluruhan sebesar 83%.
Penggunaan krioterapi semprotan tekanan rendah untuk keganasan endoluminal pada trakea dan bronkus baru saja dimulai, dan Greenwad dkk. menggunakan krioterapi semprotan tekanan rendah untuk mengobati kanker esofagus dengan hasil yang baik, sehingga Krimsky dkk. adalah yang pertama kali menyelidiki keamanan krioterapi semprotan tekanan rendah untuk keganasan saluran napas dan kedalaman dampaknya terhadap saluran napas. 21 pasien dengan tumor bronkus yang telah direseksi diobati dengan krioterapi semprotan tekanan rendah dan jaringan yang telah direseksi dianalisis secara patologi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kedalaman benturan pada saluran napas hanya 1,5 mm dan tidak ada dampak yang signifikan terhadap tulang rawan saluran napas dan jaringan ikat, yang menunjukkan bahwa pembekuan semprotan aman untuk mengobati lesi pada lumen saluran napas. Dipercaya bahwa dengan studi klinis berskala besar, pembekuan semprotan bertekanan rendah akan menjadi pilihan baru untuk pengobatan tumor ganas di lumen saluran napas.
(2) Krioterapi untuk tumor jinak dan lesi jinak pada lumen trakea dan bronkus
Karena krioterapi lebih kecil kemungkinannya menyebabkan pembentukan bekas luka dibandingkan dengan perawatan termal, krioterapi memiliki aplikasi yang baik untuk lesi jinak di saluran napas seperti peradangan, trauma, stenosis granulomatosa dan hiperplasia akibat intubasi trakea, dan juga untuk beberapa tumor jinak seperti papiloma dan tumor ganas. Di antara berbagai lesi jinak, jaringan granulasi baru adalah yang paling sensitif terhadap efek pembekuan. Sebagai contoh, dalam pengobatan tuberkulosis bronkial, terutama tuberkulosis bronkial nekrotik dan granulomatosa yang mengalami ulserasi, efisiensi perbaikan stenosis luminal dapat mencapai 100%, dan ada juga hasil yang baik dalam ablasi lesi hiperplasia jaringan granulasi pada anastomosis setelah transplantasi paru-paru dan ablasi jaringan granulasi pada stent saluran napas dan kedua ujungnya. Penggunaan cryosurgery untuk mengangkat jaringan granulasi yang berkembang biak dari lumen saluran napas telah terbukti cepat dan efektif, dan Frank dkk. telah melaporkan bahwa pengangkatan lipoma, sumbatan lendir, benda asing trakea, jaringan granulasi, dan karsinosarkoma dari bronkus telah menghasilkan rekanalisasi lumen saluran napas dengan segera.
Beberapa kemajuan telah dicapai dalam pengobatan stenosis saluran napas jinak dengan pembekuan semprotan, dan Fernando dkk. merawat 35 pasien dengan stenosis saluran napas jinak dengan menggunakan kombinasi pembekuan semprotan bertekanan rendah dan pelebaran balon. Dari jumlah tersebut, 18 di antaranya mengalami stenosis subglotis, 9 mengalami stenosis trakea dan 8 mengalami stenosis bronkial, dan total 63 perawatan pembekuan semprotan bertekanan rendah dilakukan, dengan 3-4 siklus pembekuan semprotan per perawatan. Hal ini terutama disebabkan oleh kegagalan melepaskan gas yang meningkat secara efektif saat menyemprotkan krioterapi dekat dengan stenosis.
4. Komplikasi krioterapi dan penatalaksanaan
(1) Perdarahan: Komplikasi utama dari pembekuan atau kriotomi adalah perdarahan, tetapi umumnya jarang terjadi. Untuk perdarahan dalam jumlah kecil, pengobatan tidak diperlukan karena fungsi pembekuan tubuh. Untuk perdarahan dalam jumlah kecil, dilakukan penyedotan bronkoskopi atau pembilasan dengan larutan garam es untuk menghentikan perdarahan, atau untuk perdarahan yang sedikit lebih banyak, infiltrasi dengan pengenceran epinefrin 0,005% digunakan untuk menghentikan perdarahan. Pada pasien dengan perdarahan yang signifikan, APC dapat digunakan untuk menghentikan perdarahan. Tidak ada laporan mengenai gangguan hemodinamik akibat perdarahan yang disebabkan oleh krioterapi.
(2) Emfisema mediastinum dan pneumotoraks: Jarang terjadi. Jika emfisema mediastinum parah, dapat dilakukan insisi dan drainase fosa suprasternal. Jika pneumotoraks yang parah tidak dapat diperbaiki dengan oksigenasi dan perawatan lainnya, drainase tertutup pada rongga dada dapat diberikan.
(3) Lainnya: Fibrilasi atrium, bronkospasme, dan demam telah dilaporkan, yang sebagian besar bersifat sementara dan kadang-kadang dapat pulih dengan sendirinya tanpa perawatan khusus.
5 . Perhatian untuk krioterapi
(1) Krioterapi terutama menghilangkan lesi jinak atau ganas dari lumen saluran napas, sehingga krioterapi tidak dapat menghilangkan jaringan yang tidak terlihat dan tidak efektif untuk lesi tekanan ekstraluminal.
(2) Saat membekukan-mencairkan jaringan target, setidaknya tiga siklus pembekuan-pencairan lambat harus dilakukan pada area yang sama untuk memaksimalkan efek pembekuan karena satu kali perawatan pembekuan-pencairan tidak efektif. Perawatan pembekuan-cair membutuhkan waktu satu minggu agar jaringan terlepas dan oleh karena itu tidak cocok untuk lesi yang akan menyebabkan gagal napas dan perlu segera diangkat. Penting juga untuk mempertimbangkan kemungkinan asfiksia akibat oedema jaringan di sekitarnya setelah perawatan pembekuan-pencairan. Cryotomy relatif cepat, tetapi tetap harus digunakan dengan hati-hati dan bukan merupakan teknik pilihan untuk lesi endotrakeal yang menyebabkan sesak napas.
(3) Saat menyemprotkan krioterapi, ekspansi gas yang cepat dalam waktu singkat harus diperhitungkan dan oleh karena itu saluran yang efektif untuk pelepasan gas harus tidak terhalang untuk menghindari komplikasi.
(4) Krioterapi hanyalah salah satu teknik pengobatan di dalam lumen saluran napas, dan penerapannya yang dikombinasikan dengan metode pengobatan lain akan memberikan efek terapeutik yang lebih nyata.
IV. Kesimpulan
Krioterapi adalah teknik yang aman, efektif, murah dan relatif mudah dikuasai, terutama digunakan untuk pengobatan lesi jinak dan ganas pada rongga saluran napas. Untuk lesi ganas di rongga saluran napas, krioterapi efektif dalam memperbaiki gejala klinis, kualitas hidup, dan waktu bertahan hidup. Cryotherapy memiliki peran penting dalam pengobatan lesi jinak karena kecil kemungkinannya menyebabkan jaringan parut. Terapi ini lebih efektif bila dikombinasikan dengan perawatan intervensi lainnya.