TUJUAN: Untuk menyajikan pedoman EAU untuk karsinoma urothelial saluran kemih (UUT-UCC) guna memandu para klinisi dalam praktik sehari-hari.
Perolehan bukti: Literatur yang ditinjau diperoleh melalui pencarian Medline secara sistematis dengan kata kunci berikut: tumor urothelial, karsinoma urothelial, saluran kemih bagian atas, karsinoma, epitel metastasis, panggul ginjal, ureter, kanker kandung kemih, kemoterapi, nefroureterektomi, terapi ajuvan, terapi neoadjuvan, kekambuhan, faktor risiko, kelangsungan hidup.
Integrasi bukti: Sebagian besar penelitian tetap merupakan analisis retrospektif. Rekomendasi untuk diagnosis, pengobatan radikal dan konservatif diberikan, serta diskusi mengenai faktor-faktor yang memengaruhi prognosis dan protokol tindak lanjut yang direkomendasikan berdasarkan pilihan pengobatan yang berbeda.
Kesimpulan: Pedoman di atas memberikan informasi mengenai diagnosis dan pengobatan individual berdasarkan temuan penelitian terbaru. Pendahuluan
Berdasarkan penelusuran literatur yang sistematis, Kelompok Kerja Pedoman Karsinoma Uroepitel Saluran Kemih Atas (UUT-UCC) EAU telah menyiapkan versi baru pedoman untuk tahun 2011.
Akuisisi bukti
Pencarian multi-kata kunci gabungan dilakukan dengan menggunakan Medline untuk pengobatan keganasan uroepitelial dan UUT-UCC dengan menggunakan kata kunci berikut ini: tumor urothelial, karsinoma uroepitelial, saluran kemih bagian atas, karsinoma, epitel metastasis, panggul ginjal, ureter, kanker kandung kemih, kemoterapi, nefroureterektomi, terapi ajuvan, terapi neoadjuvan, kekambuhan, faktor risiko, kelangsungan hidup. Sebagian besar literatur tentang UUT-UCC, termasuk beberapa studi multisenter besar, bersifat retrospektif. Epidemiologi integrasi bukti
Karsinoma urothelial pada saluran kemih bagian atas relatif jarang terjadi, hanya 5-10% dari UUT. Insiden tahunan UUT-UCC di negara-negara Barat diperkirakan 1-2 per 100.000 orang. Kekambuhan kandung kemih terjadi pada 30-51% kasus setelah UUT-UCC dan tumor saluran kemih bagian atas kontralateral terjadi pada 2-6% kasus.
UUT-UCC sudah merupakan kanker invasif pada saat didiagnosis, dibandingkan dengan 15% kanker kandung kemih. insiden UUT-UCC yang tinggi terjadi pada usia antara 70 dan 80 tahun dan tiga kali lebih sering terjadi pada pria dibandingkan wanita. Terdapat pengelompokan keluarga dari beberapa UUT-UUC dengan kanker kolorektal non-adenomatosa herediter (HNPCC).
Faktor-faktor risiko
Banyak faktor lingkungan yang terkait dengan pengembangan UUT-UCC. Merokok dan paparan pekerjaan adalah faktor risiko eksogen utama. Perokok memiliki kemungkinan 2,5-7 kali lebih besar untuk mengembangkan UUT-UCC dan paparan zat anilin di tempat kerja merupakan faktor risiko lainnya.
Meskipun kejadian nefropati Balkan menurun setiap tahunnya, beberapa penelitian telah mengusulkan bahwa asam aristoloksik dan obat-obatan herbal berhubungan dengan perkembangan penyakit ini. Adanya keragaman genetik memungkinkan adanya perbedaan kerentanan individu. Hanya satu dari gen spesifik ini yang telah dilaporkan, yaitu alel yang disebut SULT1A1*2 yang mengurangi aktivitas sulphotransferase dan dengan demikian dapat meningkatkan risiko UUT-UCC. Perkembangan karsinoma epitel saluran kemih bagian atas juga dikaitkan dengan peradangan kronis dan infeksi yang disebabkan oleh batu.
Histologi dan klasifikasi
Pengetikan histologis
Lebih dari 95% kanker epitel saluran kemih berasal dari uroepitel, yang menyebabkan UUT-UCC dan kanker kandung kemih. Varian morfologi tumor telah diidentifikasi pada UUT-UCC dan varian tersebut lebih sering terjadi pada tumor uroepitel ginjal. Varian ini biasanya terjadi pada tumor bermutu tinggi dan pada tumor ini biasanya disertai dengan kondisi varian seperti: mikropapiler, sel jernih, neuroendokrin, limfoepitel. Tumor saluran kemih bagian atas yang berasal dari non-uroepitel sangat jarang terjadi.
Klasifikasi
Tumor ini dapat diklasifikasikan sebagai tumor papiler non-invasif (tumor uroepitel papiler dengan potensi keganasan rendah, karsinoma uroepitel papiler tingkat rendah, karsinoma uroepitel papiler tingkat tinggi), datar (karsinoma in situ), dan tumor infiltratif.
Pementasan
Tabel 1 menunjukkan pementasan TMN 2009 dari International Union Against Cancer.
Tabel 1 Pementasan UUT-UCC TNM (versi 2009)
Tumor primer
Tumor primer tidak dapat ditentukan
Tidak ada bukti adanya tumor primer
Karsinoma papiler non-invasif
Karsinoma in situ
Tumor menyusup ke dalam jaringan ikat subepitel
Tumor menyerang muskularis
(pelvis renalis) menyusup di luar lapisan otot dan menyusup ke dalam lemak peripelvis atau parenkim ginjal.
(Ureter) Tumor menyusup di luar lapisan otot dan menyusup ke jaringan lemak di sekitar ureter
Tumor (ureter) menyusup ke organ yang berdekatan atau menembus ginjal untuk menyusup ke dalam lemak perinefrik
Kelenjar getah bening regional
Kelenjar getah bening lokal tidak dapat diidentifikasi
Tidak ada metastasis kelenjar getah bening lokal
Metastasis kelenjar getah bening tunggal, diameter maksimal ≤
Metastasis kelenjar getah bening tunggal, diameter maksimal 2-5 cm, atau metastasis kelenjar getah bening multipel, tetapi diameter maksimal ≤
Metastasis kelenjar getah bening, diameter maksimum
Metastasis jauh
Tidak ada metastasis jauh yang dapat diidentifikasi
Tidak ada metastasis jauh
dengan metastasis jauh
Penilaian tumor
Sistem penilaian mengklasifikasikan tumor non-invasif ke dalam tiga kelompok berikut ini: tumor uroepitel papiler dengan potensi keganasan rendah, karsinoma uroepitel tingkat rendah, dan karsinoma uroepitel tingkat tinggi. Tumor dengan potensi keganasan rendah hampir tidak ada di saluran kemih bagian atas.
Gejala
Gejala yang paling umum adalah hematuria visual atau mikroskopis (70-80%). Nyeri punggung bawah dapat terjadi pada 20-40% pasien dan benjolan di punggung bawah dapat terjadi pada 10-20% pasien.
Diagnosis
Pencitraan
CT urografi multi-heliks Enhanced CT urografi (MDCTU) telah menggantikan urografi intravena sebagai standar emas untuk memahami kondisi saluran kemih bagian atas.
Pencitraan resonansi magnetik. Urografi MRI diindikasikan untuk pasien yang tidak dapat menjalani MDCTU.
Sistoskopi dan sitologi urin
Sitologi urin positif sangat sugestif untuk diagnosis UUT-UUC ketika sistoskopi normal dan dapat menyingkirkan karsinoma in situ pada kandung kemih atau uretra posterior. Sitologi positif paling sering mengindikasikan invasi otot atau penyakit yang tidak terbatas pada organ, yang penting untuk menentukan stadium tumor.
Skrining untuk kelainan molekuler dengan teknik hibridisasi fluoresensi in situ (FISH) dalam skrining UCC menjadi lebih umum, tetapi hanya ada satu hasil awal
Ueteroskopi diagnostik
Ureteroskopi adalah cara yang lebih baik untuk mendiagnosis UUT-UCC. Uretoskop yang fleksibel dan dapat ditekuk memungkinkan visualisasi bentuk umum ureter dan akses ke pelvis ginjal pada 95% kasus. Hal ini terutama penting pada pasien dengan diagnosis yang tidak pasti, pertimbangan pengobatan konservatif dan ginjal yang terisolasi.
Nilai yang disarankan
Sitologi urin
Sistoskopi telah mengesampingkan kanker kandung kemih yang terjadi bersamaan
Pencitraan saluran kemih CT spiral
Faktor prognostik
Prognosis untuk UUT-UCC yang menyerang muskularis biasanya buruk. Pasien pT2/T3 memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 50% dan pasien pT4 kurang dari 10%. Bagian ini menjelaskan secara singkat faktor prognostik saat ini yang telah diidentifikasi.
Penentuan stadium dan penilaian tumor
Menurut klasifikasi terbaru, stadium dan tingkat tumor merupakan faktor prognostik yang paling signifikan.
Usia dan jenis kelamin
Dampak jenis kelamin pada mortalitas UUT-UCC baru-baru ini masih menjadi kontroversi, tetapi tidak lagi dianggap sebagai pengaruh prognostik yang independen. Sebaliknya, usia pasien masih dianggap sebagai indikator prognostik independen, karena usia yang lebih tinggi di RNU dikaitkan dengan tingkat kelangsungan hidup spesifik tumor yang lebih rendah.
Lokasi tumor
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa lokasi tumor di saluran kemih bagian atas tidak lagi dianggap sebagai indikator prognosis.
Invasi limfatik vaskular
Invasi limfatik paru terjadi pada 20% pasien dengan UUT-UCC dan dianggap sebagai faktor prognostik independen. Namun, hanya pada pasien dengan kelenjar getah bening negatif, invasi vaskulo-limfatik dapat menjadi indikasi prognosis.
Faktor-faktor lain
Nekrosis tumor yang luas merupakan prediktor independen prognosis klinis pada pasien setelah RNU. Nekrosis tumor ekstensif didefinisikan sebagai adanya nekrosis di lebih dari 10% area tumor.
arsitektur tumor (dengan/tanpa ujung) berkorelasi dengan prognosis pasien setelah operasi RNU. Pertumbuhan yang tidak normal cenderung menunjukkan prognosis yang lebih buruk.
Karsinoma in situ pada UUT-UCC yang terbatas pada organ sering kali menyiratkan risiko kekambuhan yang tinggi dan mortalitas terkait kanker yang tinggi, dan karsinoma in situ merupakan prediktor independen dari prognosis yang lebih buruk pada penyakit yang terbatas pada organ.
Penanda molekuler
Ketidakstabilan mikrosatelit (MSI) adalah penanda molekuler independen yang dapat mengindikasikan prognosis tumor. e-calherin telah terbukti sebagai prediktor independen prognosis, bersama dengan faktor yang dapat diinduksi oleh hipoksia (HIF) -1α dan komponen RNA telomerase. Namun, hingga saat ini, belum ada penanda molekuler yang validitasnya telah dibuktikan secara luas untuk mendukung penggunaannya sebagai standar referensi untuk pengambilan keputusan klinis.
Perawatan
Penyakit terbatas
Ueterektomi nefroureter total radikal (RNU) Nefroureterektomi total radikal dengan reseksi selongsong kistik adalah standar pengobatan emas untuk UUT-UCC di semua lokasi. Prosedur ini harus benar-benar anaplastik dan saluran kemih tidak boleh dipotong selama pembedahan untuk mencegah implantasi tumor.
Beberapa teknik lain yang menyederhanakan pengangkatan ureter distal juga telah ditinjau kembali: pengupasan, reseksi ureter segmental dinding transuretra, dan dekortikasi. Kecuali pengupasan ureter, hasil dari beberapa teknik lain sebanding dengan hasil kistektomi. Perkembangan penyakit dapat terjadi dengan waktu dari diagnosis hingga pembedahan lebih dari 45 hari.
Pembedahan kelenjar getah bening pada saat itu masuk akal secara terapeutik dan membantu dalam penentuan stadium yang akurat. Pembedahan kelenjar getah bening tidak diperlukan pada pasien dengan Ta-T1 karena tingkat positif pembedahan kelenjar getah bening yang dilaporkan pada pasien dengan stadium T1 adalah 2,2% dibandingkan dengan 16% pada pasien dengan stadium T2-4. Selain itu, para penulis menemukan bahwa insiden kelenjar getah bening positif terus meningkat seiring dengan meningkatnya stadium T.
Keamanan RNU laparoskopi belum didokumentasikan dengan baik. Data terbaru cenderung menunjukkan bahwa laparoskopi dapat mencapai kontrol tumor yang sama dengan pembedahan terbuka. Tumor infiltratif, bervolume besar (T3/T4 dan/atau N+/M+) atau multifokal umumnya merupakan kontraindikasi untuk RNU laparoskopi.
Nilai yang disarankan
Pencitraan yang menunjukkan adanya penyakit infiltratif
Sitologi urin yang menunjukkan adanya tumor tingkat tinggi
Multifokal (pada pasien dengan ginjal yang tidak terisolasi)
Teknik untuk melakukan nefro-ureterektomi radikal
Pendekatan terbuka dan laparoskopi dapat mencapai hasil yang sama
Reseksi manset pada kandung kemih adalah wajib
Teknik selain diseksi dapat diterima untuk reseksi manset kistik
Diseksi kelenjar getah bening direkomendasikan untuk penyakit infiltratif
Pengobatan konservatif Pengobatan konservatif pada pasien dengan UUT-UCC berisiko rendah dapat mempertahankan fungsi ginjal dan menghindari komplikasi pembedahan radikal terbuka. Beberapa pasien terpaksa menggunakan pengobatan konservatif karena kondisi mereka (insufisiensi ginjal, ginjal terisolasi), dan ini juga merupakan pilihan untuk kasus stadium rendah dan tingkat rendah (fungsi ginjal kontralateral yang normal).
Ureteroskopi Ablasi endoskopik dapat dilakukan pada pasien yang sangat selektif jika terdapat kondisi berikut ini.
Uretoskop lunak yang dapat ditekuk (bukan yang kaku), pemancar laser, forsep biopsi harus tersedia; pasien harus diberitahu tentang perlunya tindak lanjut pasca operasi yang ketat; reseksi radikal masih direkomendasikan kepada pasien.
Ureterektomi parsial
Ueterektomi parsial lebih tepat untuk tumor berisiko rendah atau tinggi di ureter distal; namun, penting untuk memastikan bahwa jaringan tumor di sekitarnya tidak terinvasi. Tingkat keberhasilan ureterektomi parsial pada segmen iliaka dan lumbal secara signifikan lebih rendah daripada ureter distal.
Reseksi terbuka untuk tumor panggul dan kelopak mata tidak lagi dilakukan. Pengangkatan tumor panggul dan kelopak mata secara teknis lebih sulit dan memiliki tingkat kekambuhan tumor yang lebih tinggi daripada reseksi ureter parsial.
Pendekatan perkutan dapat dipertimbangkan untuk UUT-UCC tingkat rendah atau non-invasif yang terletak di panggul ginjal, terutama untuk tumor tingkat rendah pada kelopak ginjal bagian bawah yang tidak dapat diobati dengan ureteroskopi.
Pengobatan lokal ajuvan UUT-UCC atau CIS secara teknis dapat dilakukan setelah pengobatan konservatif (pengangkatan tumor secara menyeluruh) dengan pengobatan ajuvan lokal melalui selang nefrostomi khusus atau selang stent ureter untuk infus BCG atau mitomisin C. Hasil antara mirip dengan kanker kandung kemih, tanpa hasil jangka panjang.
Indikasi untuk perawatan konservatif
Nilai yang disarankan
Lesi tunggal
Tumor kecil
Tumor tingkat rendah (sitologi atau biopsi)
Tidak ada manifestasi infiltratif
Dapat ditindaklanjuti dengan baik
Teknik-teknik untuk perawatan konservatif
Laser harus digunakan untuk perawatan endoskopi
Ureteroskopi lunak lebih baik daripada yang kaku
Ueterektomi parsial terbuka merupakan pilihan untuk tumor ureter panggul
Rute pungsi perkutan untuk tumor kaliks kecil dan ringan yang tidak dapat diobati dengan ureteroskopi
Penyakit progresif
ureterektomi dengan panjang penuh. Meskipun tersedia sebagai pilihan pengobatan paliatif, obat ini tidak bermanfaat bagi pasien yang telah mengalami metastasis.
Kemoterapi Karena UUT-UCC adalah tumor uroepitel yang sama dengan kanker kandung kemih, maka rejimen kemoterapi berbasis platinum diharapkan dapat memberikan hasil yang serupa dengan kanker kandung kemih. Sejumlah rejimen kemoterapi berbasis platinum sudah digunakan di klinik.
Hanya satu penelitian yang melaporkan efektivitas kemoterapi neoadjuvan, tidak seperti kinerjanya pada kanker kandung kemih, dan data awal mengkonfirmasi bahwa rejimen ini efektif untuk UUT-UCC, tetapi data kelangsungan hidup lebih lanjut dan hasil tindak lanjut diperlukan untuk memvalidasi hal ini.
Pasien yang menerima kemoterapi tambahan dapat memiliki tingkat bebas kekambuhan hingga 50%, tetapi dampaknya terhadap kelangsungan hidup minimal. Tidak semua pasien cocok untuk kemoterapi tambahan karena komorbiditas pasca bedah radikal dan gangguan fungsi ginjal. Karena data saat ini tidak mencukupi, maka tidak memungkinkan untuk memberikan rekomendasi apa pun.
Radioterapi Radioterapi adjuvan dapat meningkatkan kontrol lokal terhadap penyakit ini. Ketika diberikan bersamaan dengan kemoterapi berbasis platinum, obat ini dapat memperpanjang kelangsungan hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Radioterapi sendiri atau dalam kombinasi dengan kemoterapi sekarang jarang digunakan sebagai pengobatan konservatif untuk tumor.
Tindak lanjut
Tindak lanjut pasca operasi yang ketat meliputi: semua kasus harus diperiksa untuk mengetahui adanya kanker kandung kemih dan diuji untuk kekambuhan lokal dan metastasis jauh (kasus invasif).
Setelah nefroureterektomi total radikal, lakukan tindak lanjut setidaknya selama 5 tahun
Nilai yang disarankan
Tumor non-invasif
Sistoskopi/sitologi urin: pada 3 bulan pasca operasi dan setiap tahun setelahnya
CT urogram spiral: setahun sekali
Tumor invasif
Sistoskopi/sitologi urin: pada 3 bulan pasca operasi dan setiap tahun setelahnya
CT urogram spiral: 6 bulan selama 2 tahun, kemudian setiap tahun setelahnya
Setelah perawatan konservatif dengan tindak lanjut minimal 5 tahun
Sitologi urin dan CT urografi spiral: pada 3 bulan, 6 bulan, dan setiap tahun setelahnya
Sistoskopi, ureteroskopi, sitologi di lokasi lesi: 3 bulan, 6 bulan, lalu 6 bulan selama 2 tahun, lalu setiap tahun setelahnya
Pedoman di atas memberikan informasi mengenai diagnosis dan pengobatan individual berdasarkan temuan penelitian terbaru. Dokter harus memutuskan pengobatan yang tepat bagi pasien berdasarkan fungsi ginjal, komorbiditas, lokasi tumor, stadium tumor dan gradasi, serta penanda molekuler.