Penghambat COX-2 selektif secara signifikan mengurangi efek samping gastrointestinal, dan penggunaannya terus meningkat sejak diperkenalkan secara klinis pada tahun 1990-an. Namun, dengan ditemukannya kejadian kardiovaskular seperti hipertensi, penyakit jantung koroner, dan infark miokard pada beberapa pasien setelah penggunaan penghambat COX-2 pada tahun 2002, terdapat kekhawatiran bahwa uji klinis profilaksis polip adenomatosa tahun 2004 menunjukkan peningkatan dua kali lipat dalam jumlah kejadian infark miokard dan stroke yang terkait dengan pemberian Vanlope (rofecoxib) dari Merck, sehingga Merck harus menghentikan Vanlope pada tanggal 30 September 2004, dan Merck terpaksa menghentikannya dengan kerugian yang cukup besar. Merck & Co. mengalami kerugian yang signifikan. Uji klinis yang besar telah menunjukkan bahwa kejadian kardiovaskular dan serebrovaskular yang terkait dengan penghambat COX-2 selektif terkait dengan dosis harian dan durasi terapi. Dosis tinggi, kursus jangka panjang inhibitor COX-2 selektif secara signifikan meningkatkan kejadian efek samping kardiovaskular dan serebrovaskular. Saat ini diyakini bahwa baik penghambat siklooksigenase konvensional maupun penghambat COX-2 selektif meningkatkan efek samping kardiovaskular dan serebrovaskular (misalnya, kejadian trombotik, hipertensi, MI, CHF, dan penyakit arteri koroner yang parah), dan bahwa peningkatan efek samping kardiovaskular dan serebrovaskular merupakan efek kelas penghambat siklooksigenase. Di antara penghambat siklooksigenase, naproxen mungkin memiliki risiko terendah menyebabkan kejadian kardiovaskular. Semakin besar penghambatan COX-1, semakin sedikit efek samping kardiovaskular dan serebrovaskular tetapi semakin banyak efek samping saluran pencernaan bagian atas; semakin besar penghambatan COX-2, semakin sedikit efek samping saluran pencernaan bagian atas tetapi semakin banyak efek samping kardiovaskular dan serebrovaskular. Penghambat COX-2 selektif menghambat prostaglandin tetapi tidak menghambat tromboksan, sehingga menyebabkan ketidakseimbangan antara efek protrombotik dan antitrombotik serta prokoagulasi. Dengan mengurangi produksi PGI2, yang memiliki efek melebarkan pembuluh darah, penghambat COX-2 selektif memiringkan keseimbangan yang mendukung protrombotik dan dapat meningkatkan kejadian trombotik pada sistem kardiovaskular. Penggunaan penghambat siklooksigenase dapat menyebabkan gejala seperti gagal jantung pada beberapa pasien, terutama pada mereka yang memiliki riwayat penyakit kardiovaskular dan gangguan fungsi ventrikel kiri. Pada pasien dengan faktor risiko kardiovaskular seperti penyakit jantung iskemik atau stroke, hipertensi, hiperlipidemia, diabetes melitus atau penyakit arteri perifer, penggunaan NSAID harus dihindari pada pasien dengan penghambat COX-2 selektif, meskipun kombinasi penghambat COX-2 selektif dan aspirin tidak mengurangi kejadian kardiovaskular yang merugikan, dan naproxen mungkin merupakan salah satu pilihan yang lebih baik. Ibuprofen harus digunakan dengan hati-hati karena melemahkan efek antiplatelet aspirin. Kehati-hatian harus dilakukan dalam memilih terapi obat untuk pasien dengan faktor predisposisi penyakit kardiovaskular. Penghambat siklooksigenase kadang-kadang dapat meningkatkan tekanan darah pada orang dengan tekanan darah normal dan dapat memusuhi banyak obat hipertensi yang mengakibatkan kontrol tekanan darah yang buruk, terutama pada orang tua yang dapat membeli obat penghilang rasa sakit tanpa resep, sehingga membuat kontrol tekanan darah tinggi menjadi lebih sulit. Penghambat siklooksigenase mempengaruhi efek penurun tekanan darah dari hampir semua obat hipertensi, termasuk diuretik (misalnya dihidroketorolak), penghambat beta (misalnya betaluklid), penghambat alfa (misalnya Doxaben), dan penghambat enzim pengubah pembuluh darah (misalnya kaptopril). Efek penghambat siklooksigenase bervariasi dan mungkin terkait dengan jenis dan dosis obat, dengan penghambat siklooksigenase non-selektif yang memiliki urutan keparahan efek sebagai berikut: piroksikam > nyeri antiinflamasi > ibuprofen > diklofenak > naproksen > flurbiprofen > asam sulfat. Sulindac adalah agen antiinflamasi yang paling tepat untuk pasien yang sedang menjalani terapi antihipertensi karena, tidak seperti penghambat siklooksigenase lainnya, sulindac jarang berinteraksi dengan obat antihipertensi. Tidak ada bukti adanya hubungan antara celecoxib dan perkembangan hipertensi, dan rofecoxib secara signifikan meningkatkan risiko hipertensi, yang dua kali lebih tinggi pada pasien yang menggunakan rofecoxib dibandingkan dengan pasien yang menggunakan celecoxib pada pasien dengan penyakit ginjal kronis, penyakit hati, dan gagal jantung kongestif. Peningkatan tekanan darah yang disebabkan oleh kombinasi penghambat siklooksigenase dan penghambat enzim pengubah pembuluh darah adalah yang paling menonjol dari semua obat antihipertensi, misalnya, nyeri antiinflamasi mengurangi efek antihipertensi enalapril sebanyak 45%, dan pasien hipertensi yang menggunakan penghambat enzim pengubah pembuluh darah harus sangat berhati-hati saat menggunakan penghambat siklooksigenase. Menggabungkan penghambat siklooksigenase dengan penghambat kalsium adalah aman.