Penyebab utama penyakit kuning ASI antara lain sebagai berikut: pertama, disebabkan oleh jumlah ASI yang diproduksi tidak mencukupi. Dalam beberapa hari pertama kehidupan, produksi ASI sangat kurang, yang dapat menyebabkan penyakit kuning ASI. Jika jumlah ASI tidak mencukupi, dapat menyebabkan pembentukan tinja yang terlalu sedikit di usus anak, menyebabkan peningkatan sirkulasi bilirubin hati dan usus di usus. Ketika sirkulasi bilirubin hati dan usus meningkat, tingkat bilirubin dalam darah meningkat secara signifikan, menyebabkan penyakit kuning ASI. Kedua, dipengaruhi oleh enzim dalam ASI. Hal ini karena ASI mengandung beta glukuronidase, yang mengubah bilirubin terkonjugasi dalam usus menjadi bilirubin tak terkonjugasi, yang kemudian diserap kembali ke dalam aliran darah, menyebabkan peningkatan kadar bilirubin dan mengakibatkan ikterus ASI.