Saat ini, ada banyak orang tua yang enggan menerima perawatan ketika penyakit kuning anak mereka memburuk setelah lahir, yang menyebabkan beberapa kesulitan bagi dokter kami karena jika penyakit kuning berlanjut, hal itu dapat menyebabkan kerusakan pada otak. Ensefalopati bilirubin neonatal adalah penyakit yang memiliki dampak serius pada otak dan jika tidak ditangani cukup dini, cerebral palsy dapat terjadi. Pada awal tahun 1904, otopsi Schmofl terhadap seorang neonatus yang meninggal karena penyakit kuning parah, mengungkapkan pewarnaan kuning pada inti basal otak, yang pertama kali dinamai kernikterus. Zat kekuningan ini dianalisis dan diidentifikasi sebagai bilirubin tak terkonjugasi. Hal ini menyebabkan lesi toksik pada sel saraf, sehingga dinamakan “ensefalopati bilirubin”.
Patogenesis
Pada anak-anak dengan ensefalopati bilirubin, seluruh sistem saraf pusat disusupi bilirubin, tetapi tingkat keparahan lesi bervariasi dari satu tempat ke tempat lain. Area lain seperti sulkus hipokampus, thalamus optikus, nukleus subthalamic, pallidum, nukleus accumbens, nukleus parietal, nukleus kaudat, nukleus ventrikular, lobulus otak kecil, dan tanduk anterior sumsum tulang belakang, semuanya berwarna kuning pucat.
Selektivitas lokasi lesi mungkin terkait dengan kematangan sistem enzim sel neuron. Bilirubin tak terkonjugasi (UCB) memiliki efek toksik pada sel-sel otak. Ini memiliki efek terbesar pada sel saraf yang paling aktif secara fisiologis. Inilah sebabnya, mengapa metabolisme energi sel-sel spesies ini lebih besar. Sel-sel neuron nukleus basal adalah yang paling aktif pada periode neonatal dalam hal metabolisme fisiologis dan biokimia. Konsumsi oksigen dan kebutuhan energi adalah yang terbesar, sehingga nukleus basalis adalah yang paling rentan. Bilirubin bebas menghambat penggunaan oksigen oleh jaringan otak dan memengaruhi oksidasi seluler. Masuknya bilirubin ke dalam sel otak dapat melepaskan oksidasi mitokondria sel otak (uncoupling), sehingga menghambat produksi energi dalam sel otak dan menyebabkan kerusakan pada sel otak. Perubahan patologis mikroskopis paling jelas terlihat pada pembengkakan dan pucatnya mitokondria sel neuron.
Bilirubin yang tidak terkonjugasi memiliki efek toksik pada sel neuron, dan aksinya pada sel otak melalui sawar darah-otak dapat menyebabkan kerusakan otak dan ensefalopati toksik. Dalam studi lanjutan terhadap sekelompok neonatus dengan bilirubinemia hiperunconjugated, Yu et al. menemukan bahwa, selain hiperbilirubinemia berat, hiperbilirubinemia ringan dan sedang juga dapat memiliki efek neurotoksik yang bertahan lama pada neonatus, yang menyebabkan kelainan pada perkembangan neurologis. Dalam beberapa tahun terakhir, Levine dkk. menemukan bahwa bilirubinemia hiperunconjugasi saja tidak menyebabkan kernikterus pada bayi baru lahir yang sehat kecuali jika bayi baru lahir tersebut mengalami sesak napas, terutama bila dalam keadaan patologis tertentu seperti bayi yang belum matang atau berat lahir rendah, penyakit hemolitik seperti ketidakcocokan golongan darah ibu-bayi (Rh, AB0), sepsis, hipoglikemia atau hiperosmolaritas, hiperkapnia, hipoksaemia, dll. Penghalang darah-otak terbuka dan bilirubin plasma, termasuk bilirubin kompleks bilirubin bebas yang terkait albumin, memasuki jaringan otak dalam jumlah besar, berikatan dengan gugus polar (gangliosida, neurosphingolipid) pada membran sel otak dan akhirnya beragregasi dan mengendap pada membran sel otak dalam keadaan jenuh, menyebabkan kariorea yang khas.
Dalam praktik klinis, kadar bilirubin total dan kadar bilirubin tak terkonjugasi digunakan sebagai faktor risiko ensefalopati bilirubin untuk memandu pencegahan dan pengobatan hiperbilirubinemia neonatal, tetapi sensitivitasnya tidak dapat diandalkan; sebagian besar sarjana percaya bahwa golongan darah ibu dan bayi, tes Coombs dan indikasi imunohemolitik homozigot lainnya harus digunakan sebagai tes rutin untuk darah tali pusat; bayi baru lahir dengan indikasi imunohemolitik positif berisiko tinggi mengalami ensefalopati bilirubin dan harus dipantau dan diawasi dengan ketat. Namun, pada bayi baru lahir cukup bulan tanpa indikasi imunohemolitik, jika tidak ada pewarnaan kuning plantar atau jika ikterus berangsur-angsur semakin dalam, tidak perlu verifikasi bilirubin dan intervensi dini; sekali Setelah pewarnaan kuning plantar hadir dan serum bilirubin lebih tinggi dari 256,5μmol / L (15mg / dl), menyusui dapat dihentikan dengan tepat; ketika serum bilirubin lebih tinggi dari 307,8μmol / L (18mg / dl), fototerapi dapat dipertimbangkan; ketika serum bilirubin adalah 427,5umo] / L (25mg / dl), hanya dengan demikian perlu mempertimbangkan transfusi pertukaran, beberapa sarjana asing klinis Beberapa ahli asing telah menyimpulkan bahwa risiko ensefalopati bilirubin pada bayi prematur dan bayi cukup bulan sangat berbeda pada tingkat bilirubin yang sama. Oleh karena itu, harus ada kriteria intervensi yang berbeda untuk keduanya; untuk bayi prematur berisiko tinggi dengan total serum bilirubin lebih besar dari 256,5μmol/L (15mg/dl), fototerapi harus diberikan; untuk total serum bilirubin lebih besar dari 307,8μmol/L (18mg/dl), transfusi tukar harus dipertimbangkan.
II. Status hubungan bilirubin dan kadar bilirubin bebas Bilirubin serum meliputi.
1. bilirubin tak terkonjugasi: bilirubin yang tidak terkonjugasi dengan asam glukuronat.
2. Bilirubin terkonjugasi: mengandung bilirubin terkonjugasi monoglucuronide dan bilirubin terkonjugasi diglucuronide.
Bilirubin tak terkonjugasi hadir dalam plasma terutama dalam bentuk bilirubin yang terkait dengan albumin (AB2-), dengan hanya sebagian kecil yang hadir sebagai bilirubin bebas. Bilirubin bebas mencakup anion divalen (B2-), anion monovalen (BH+) dan asam bilirubat (BH2). Keseimbangan dinamis dipertahankan di dalam tubuh antara AB2-, BH+ dan BH2. Arah pergerakan keseimbangan dinamis ini terkait dengan tingkat protein diri, tingkat bilirubin yang tidak terkonjugasi, hubungan albumin-bilirubin dan tingkat H+. Ketika hubungan albumin-bilirubin berkurang (misalnya dalam kondisi patologis seperti bayi dengan berat badan lahir rendah, hipoksaemia, hipovolaemia, hiperosmolaritas, hipertermia, dan hiperkapnia) atau ketika jumlah hubungan albumin-bilirubin berkurang (misalnya ketika penghubung kompetitif seperti asam lemak bebas, asam salisilat, sulfonamid, sefalosporin, dan furosemid meningkat di dalam tubuh), hubungan albumin-bilirubin dapat terpengaruh, yang mengakibatkan peningkatan kadar bilirubin bebas dalam tubuh. Kadar bilirubin bebas meningkat. Beberapa ahli asing percaya bahwa kadar bilirubin bebas >20,0μmol/L (1,17mg/dl) adalah ambang batas untuk perkembangan ensefalopati bilirubin. Juga telah ditemukan bahwa albumin dapat melindungi sel-sel otak dari efek toksik bilirubin ketika kultur sel in vitro dilakukan.
Bilirubin bebas berasosiasi dengan sel-sel otak, beragregasi dan melewati membran biologis, menyebabkan kerusakan sel, membuat kadar bilirubin bebas secara teoritis merupakan indikator toksisitas bilirubin yang paling langsung dan sensitif. Namun demikian, hampir mustahil untuk mendeteksi bilirubin yang tidak terkait dengan protein sendiri, yaitu bilirubin terionisasi plasma. Meskipun oksidasi peroksidase secara teoritis dapat digunakan untuk mendeteksi bilirubin bebas, namun keakuratan hasil dan keandalan aplikasi klinisnya perlu diuji lebih lanjut. Sebaliknya, asosiasi albumin plasma dengan bilirubin mengurangi toksisitas bilirubin terhadap sel neuron, dan dengan demikian rasio bilirubin/albumin (B/A) telah menjadi faktor risiko dalam menilai toksisitas bilirubin. Karena setiap molekul albumin memiliki satu afinitas tinggi dan dua situs asosiasi bilirubin afinitas rendah; ketika B/A < 1, asosiasi bilirubin-albumin kuat; B/A > 1, beberapa bilirubin secara longgar terkait dengan albumin; B/A > 3. Beberapa bilirubin bebas untuk bilirubin bebas. b/A = 1 sesuai dengan 8,5 mg bilirubin/lg albumin. Secara in vivo. Karena adanya konjugat kompetitif endogen, dalam praktiknya bayi baru lahir cukup bulan hanya mengikat 0,5 hingga 1,0 mol bilirubin per mol albumin, dan bahkan lebih sedikit lagi pada bayi prematur dan bayi dengan berat lahir rendah. Dengan demikian, pada bayi baru lahir cukup bulan dengan B/A < 0,5, bilirubin mudah diasosiasikan dengan protein diri dan tidak mudah diasosiasikan dengan sel saraf; ketika B/A > 1, jumlah bilirubin bebas meningkat dan mudah diasosiasikan dengan sel saraf.
Beberapa sarjana asing telah menyimpulkan setelah penelitian ekstensif bahwa bilirubin disimpan dalam sel dalam bentuk BH2, dan bahwa jumlah BH2 yang disimpan dapat dinyatakan dengan indeks toksisitas bilirubin (IBT). Menurut konstanta kesetimbangan dinamis K = 10-15,5 untuk AB2- + 2H + = A + BH2, IBT = log 【AB2-】 / 【A】 – 2pH + 15,5; di mana 【AB2-】 mendekati konsentrasi bilirubin yang tidak terkait, 【A】 cadangan albumin adalah albumin dengan situs bilirubin terkait afinitas tinggi cadangan, dan jumlahnya dapat ditentukan dengan metode MADDS, IBT tergantung pada pH Tergantung pada hubungan antara kelarutan bilirubin dan konsentrasi bilirubin bebas, dalam kondisi asam B2 → BH+ → BH2; BH2 memiliki ikatan hidrogen internal dan gugus hidrofobik eksternal. Kelarutan rendah; dalam kondisi basa, BH2 → BH + → B2-; B2- kelompok hidrofilik eksternal, kelarutan tinggi. Jika kelarutan lebih besar dari konsentrasi bilirubin bebas (IBT negatif), BH2 tidak mudah diendapkan dalam membran sel, jika kelarutan lebih rendah dari konsentrasi bilirubin bebas (IBT positif), BH2 mudah diendapkan dalam membran sel.
III. Keadaan fungsional sawar darah-otak dan kadar bilirubin di otak Ada tiga jenis sawar dalam sistem saraf pusat.
1. sawar darah-cairan serebrospinal, yang terdapat pada epitel endotel vaskular, membran basal dan pleksus koroid.
2. sawar otak-cairan serebrospinal, terdapat pada membran kanal ventrikel dan membran lunak serta membran glial lainnya pada permukaan otak
3. sawar darah-otak, terdapat pada endotel kapiler, membran basal dan membran glial otak.
Sudah menjadi kebiasaan untuk merujuk pada tiga penghalang di atas secara umum sebagai penghalang darah-otak. Ini jauh lebih erat daripada hubungan antara sel endotel kapiler otak, dan hampir menutup celah sel, membatasi difusi molekul zat terlarut dan menciptakan gradien konsentrasi pada kedua sisi sel. Ketika tekanan kapiler naik secara tiba-tiba, atau ketika hipertonisitas menyebabkan sel endotel kapiler meremas, celah sel endotel melebar dan permeabilitas meningkat. Di sisi lain, terdapat lapisan membran basal, sekitar 70-100 nm, yang melilit erat pembuluh-pembuluh kecil ini dan melekat pada bagian terminal neuroglia di sekitar pembuluh darah, sehingga tidak ada celah di sekitar pinggiran kapiler, dan bertindak sebagai penghalang. Signifikansi fisiologis sawar darah-otak adalah untuk mempertahankan lingkungan yang konstan untuk sistem saraf pusat, dan pertukaran zat antara darah dan otak tergantung pada Signifikansi fisiologis sawar darah-otak adalah untuk mempertahankan lingkungan yang konstan untuk sistem saraf pusat.
Terjadinya ensefalopati bilirubin tergantung pada tingkat bilirubin di otak, dan tingkat bilirubin di otak tidak hanya terkait dengan konsentrasi bilirubin plasma, tetapi juga tergantung pada keadaan fungsional sawar darah-otak. Ketika fungsi sawar darah-otak baik, bilirubin bebas dalam plasma dapat melewati sawar darah-otak dalam bentuk B2–→BH+–→BH2–→BH+–→B2-. Ketika aliran darah otak regional meningkat, hal ini dapat memfasilitasi perjalanan bilirubin bebas melalui sawar darah-otak; ketika bilirubin bebas dalam plasma meningkat (misalnya bilirubin tak terkonjugasi meningkat, albumin menurun, asosiasi albumin-bilirubin menurun, dll.), intraserebral bilirubin meningkat. Dalam keadaan patologis seperti hipoksia, dehidrasi, hipertermia, hipertonisitas, hiperkapnia, dan sepsis pada bayi yang belum matang dan neonatus, sawar darah-otak terbuka dan tidak hanya bilirubin bebas, tetapi juga kompleks bilirubin terkait albumin dapat melintasi sawar darah-otak. Kadar bilirubin di otak meningkat tajam, yang merupakan predisposisi perkembangan ensefalopati bilirubin. Kadar bilirubin cairan serebrospinal adalah indikator yang baik dari keadaan fungsional sawar darah-otak dan kadar bilirubin di otak. Pada bayi baru lahir normal, rata-rata bilirubin cairan serebrospinal adalah (4,10 ± 1,71) μmol / L [(0,24 ± 0,10) mg / dl]; pada bayi yang belum matang, bayi berat lahir rendah, hipoksia neonatal, asidosis dan sepsis, bilirubin cairan serebrospinal rata-rata adalah (10,43 ± 3,59) μmol / [(0,61 ± 0,21) mg / dl]; ada perbedaan yang signifikan. ; ada perbedaan yang signifikan di antara keduanya. Peningkatan signifikan bilirubin cairan serebrospinal umum terjadi pada neonatus berisiko tinggi dengan kadar bilirubin plasma> 342 μmol / L (20 mg / dl) dan juga secara signifikan meningkatkan bilirubin bebas plasma [(44, 70 ± 0, 18) μmol / L, metode peroksidase], dan sebagian besar disertai dengan gejala ensefalopati bilirubin.
Keempat, keadaan fungsional sel otak dan tingkat metabolisme energi Bilirubin memiliki efek toksik pada sel saraf. Beberapa sarjana asing menemukan bahwa bilirubin dapat menghambat fungsi biologis membran sel saraf, mengurangi sintesis asam nukleat dan nukleoprotein intraseluler, dan memengaruhi aktivitas oksidatif mitokondria dan metabolisme energi dalam uji pesta in vitro. Beberapa ahli juga menemukan bahwa bilirubin menyebabkan penurunan depolarisasi membran sinaptik pada ujung saraf, berkurangnya sintesis dan pelepasan dopamin dan penyerapan asam kojic: membran sel Na+-K+ATPase, Ca2+Mg2+ATPase, aktivitas protein koenzim A dan c dihambat, dan asam nukleat seluler dan sintesis protein terhambat. Efek toksik ini berkorelasi dengan durasi pemaparan sel neuron terhadap konsentrasi bilirubin tertentu. Dengan waktu pemaparan yang singkat, efek penghambatan ini dapat dikoreksi dengan jumlah mol albumin yang sama, tetapi dengan waktu pemaparan yang lebih lama, efek penghambatan sulit untuk dibalik. Beberapa sarjana asing telah mengungkapkan tes in vivo bahwa bilirubin dapat menghambat tingkat metabolisme energi sel-sel otak dan mengurangi aktivitas listrik di otak (termasuk amplitudo rendah dan waktu konduksi yang berkepanjangan), mengurangi kandungan fosfokreatin dan ATP di otak, beban energi adenosin, dan metabolisme energi sel-sel otak dan perubahan gerakan telepon otak, sejauh mana konsisten dengan konsentrasi bilirubin di mata.
Bilirubin menghalangi konduksi potensial membran sel otak, mempengaruhi keadaan fungsional sel otak, dan mengurangi tingkat metabolisme energi sel otak, sehingga. Tingkat kerusakan bilirubin pada otak dapat secara langsung tercermin dengan mendeteksi perubahan elektroensefalografi pada neonatus dengan hiperbilirubinemia, perubahan sensorik dan perilaku yang terkait dengan nucleus accumbens dan tingkat metabolisme energi otak.
Saluran pendengaran batang otak sangat sensitif terhadap efek toksik bilirubin. Studi epidemiologi telah menunjukkan korelasi yang tinggi antara hiperbilirubinemia neonatal dan gangguan konduksi sensorik sentral tuli. Studi klinis pada hewan dan neonatal telah menunjukkan bahwa hiperbilirubinemia secara signifikan mempengaruhi potensi pendengaran batang otak yang ditimbulkan (BAEP), menghasilkan waktu konduksi sentral yang berkepanjangan (interval yang berkepanjangan antara transisi 1 dan V); intervensi tepat waktu untuk mengurangi kadar bilirubin plasma dan bilirubin bebas dapat membalikkan BAEP yang abnormal, dan deteksi BAEP adalah cara yang sederhana, mudah, akurat, dan andal untuk menilai neurotoksisitas bilirubin.
Jalur pendengaran batang otak (saraf otak VIII) secara anatomis dekat dengan kompleks neuron kontrol tangis batang otak (saraf otak IX dan VII). Bilirubin dapat menyebabkan perubahan karakteristik pada tangisan. Literatur awal menggambarkan tangisan ensefalopati bilirubin sebagai tangisan bernada tinggi (higH+pitched cry). Kemudian, metode spektiografi digunakan untuk mengukur parameter tangisan yang diinduksi rasa sakit pada 100 neonatus yang sehat satu hari setelah kelahiran, dan ini digunakan sebagai kontrol untuk mempelajari karakteristik tangisan neonatus dengan hiperbilirubinemia. bifonasi, dan bahwa kehadiran bifonasi sangat berkorelasi dengan kelainan neurobehavioural. Spektrum tangisan dianalisis dengan komputer: fonasi percint mencerminkan tingkat tekanan dan kontrol neurologis di saluran vokal inferior; frekuensi tangisan basal mencerminkan tonisitas vokal; dan frekuensi resonansi nada tinggi (F1 dan F2) mencerminkan tingkat kontrol neurologis di saluran napas supraglotis. Terdapat korelasi positif antara komposisi suara tangisan, frekuensi fundamental dan frekuensi resonansi bernada tinggi Fl, waktu konduksi dalam BAEP dan serum bilirubin pada neonatus dengan hiperbilirubinemia, dan oleh karena itu analisis perubahan tangisan pada neonatus dengan hiperbilirubinemia dapat digunakan untuk menilai neurotoksisitas bilirubin.
Toksisitas bilirubin juga menyebabkan perubahan pada potensi visual batang otak, menghasilkan latensi gelombang yang lebih lama dan amplitudo gelombang yang berkurang. Yang pertama berkorelasi secara signifikan dengan morbiditas dan mortalitas pada anak-anak dengan hiperbilirubinemia, sedangkan yang kedua berkorelasi tidak signifikan dengan morbiditas dan mortalitas. Pada sekelompok neonatus hiperbilirubinemik, batang otak visual evoked potential (VEP) diukur dan dianalisis berdasarkan usia dan derajat ikterus dibandingkan dengan kelompok kontrol, dan ditemukan bahwa perubahan batang otak VEP terkait dengan konsentrasi bilirubin darah. Perubahan ini juga dipengaruhi oleh kematangan janin, usia, dan adanya asfiksia.
Dalam beberapa tahun terakhir, 31P-NMRspektroskop telah diterapkan untuk mendeteksi pH dan metabolisme energi dalam jaringan tubuh, dan spektroskopi 31P-NMR pada model hewan ensefalopati bilirubin: puncak Pcr dan Pr masing-masing menunjukkan kandungan fosfokreatin dan fosfor anorganik, dan Pcr / Pr adalah indikator sensitif perubahan metabolisme energi otak sebelum dan sesudah pembukaan sawar darah-otak. Karena toksisitas neuron bilirubin melibatkan pembentukan kompleks bilirubin/biofilm yang bergantung pada pH dan penurunan tingkat metabolisme energi dalam sel-sel otak. Dengan demikian, penggunaan spektroskopi feri 31P-NMR untuk menilai perubahan energi di dalam daerah otak yang terkait dengan toksisitas bilirubin dan untuk menyelidiki efek reversibel dari berbagai faktor yang relevan (termasuk pH) dan intervensi pada metabolisme energi otak perlu diselidiki lebih lanjut.
Endapan bilirubin bervariasi di berbagai bagian otak, dengan batang otak yang menunjukkan jumlah endapan bilirubin tertinggi, diikuti oleh lapisan Purkinje dari korteks serebral, dan kemudian inti basal, seperti lapisan granular sel piramidal di hipokampus. Pengendapan bilirubin di berbagai bagian otak dipengaruhi oleh sejumlah faktor.
1, ditentukan oleh karakteristik struktural molekul bilirubin, yang merupakan senyawa polar dan mudah terikat pada gugus polar membran sel saraf untuk pengendapan.
2. Deposisi lokal bilirubin di otak berkorelasi positif dengan aliran darah otak lokal dan laju aliran darah.
Mekanisme pasti kerusakan bilirubin pada sel-sel otak belum ditentukan. Pada awal tahun 1950-an, beberapa sarjana asing menemukan bahwa konsentrasi bilirubin hingga 300 μmol/L hampir sepenuhnya menghambat fosforilasi mitokondria dan sebagian menghambat oksidasi biologis pada hepatosit tikus. Efek penghambatan yang sama juga terlihat pada sel-sel otak. Peneliti lain menginkubasi sel neuroblastoma N115 dalam konsentrasi bilirubin yang berbeda dan menemukan bahwa 60% bilirubin terbatas pada mitokondria sel N115, tempat paling awal dari efek toksik bilirubin. Beberapa ahli memberikan bilirubin kepada tikus setelah membuka sawar darah-otak dengan perlakuan hiperosmotik dan menemukan penurunan nukleotida difosfat, nukleotida trifosfat, inosin fosfat, koenzim I+ (NAD’), glukosa 6-fosfat (G-6-P) dan degradasi fibrinogen (FDP) dan peningkatan gliserol 3-fosfat dalam jaringan otak setelah 30 menit, menekankan bahwa efek toksik utama bilirubin Efek toksik utama bilirubin adalah disosiasi fosforilasi oksidatif mitokondria, menyebabkan gangguan metabolisme energi akut yang signifikan, penurunan beban energi, penurunan glukosa dan glikogen, peningkatan laktat, dan peningkatan rasio laktat / piruvat, yang mengindikasikan penghambatan oksidasi aerobik gula dan peningkatan enzymolysis anaerobik.
Bilirubin saat ini dianggap beracun bagi sel-sel saraf dengan cara-cara berikut ini.
1, ketika bilirubin bekerja dengan membran sel saraf, ion hidrogen (H+) menyebabkan ion bilirubin berubah dari anion divalen menjadi anion monovalen, dan ion terang monovalen bertindak sebagai antar-jemput proton (proton shuttle) untuk mengatur secara ketat konsentrasi ion hidrogen dalam fosforilasi oksidatif.
2, dominasi anion monovalen bilirubin (B-) pada pH fisiologis, B2–→B–→BH+, BH+ berasosiasi dengan fosfolipid membran untuk membentuk kompleks yang mengganggu struktur membran dan selanjutnya mempengaruhi fungsi mitokondria.
3. Bilirubin secara kompetitif menghambat dehidrogenase malat mitokondria.
Studi terbaru tentang bilirubin telah difokuskan pada efek bilirubin pada fungsi transmisi membran sinaptik di neuron. Pertama, ion bilirubin unit membentuk kompleks elektrostatik dengan gangliosida dan gugus kationik neurosphingolipid, suatu proses yang sangat singkat (<15s) dan difasilitasi oleh pH rendah; kedua, bilirubin merangkum membran sinaptik manusia dengan inti hidrofobik; dan akhirnya, ketika membran jenuh dengan bilirubin, hal itu menyebabkan deposisi bilirubin yang diinduksi membran.
Bilirubin menghambat dan mengubah aktivitas Na+-K+ ATPase, aliran K+ ke dalam terhambat sehingga mengubah konsentrasi ion di dalam dan di luar sel saraf, potensial membran sel menurun dan rangsangan konduksi saraf berkurang. Bilirubin menghambat fosforilasi pemancar sinaptik tipe I, mengurangi penyerapan tirosin dan sintesis dopamin, dan dalam penelitian pada hewan, konsentrasi bilirubin yang tinggi secara langsung menghambat depolarisasi sinaptik.
Efek toksik bilirubin pada sel saraf terjadi: bilirubin pertama kali terakumulasi di terminal saraf, mengurangi potensi membran dan konduksi saraf, di mana aksi bilirubin tidak melebihi 2 jam, brigade enolase spesifik neuron dalam serum atau cairan serebrospinal terlihat meningkat, dan kerusakan neuron bersifat reversibel. Jika bilirubin terus terakumulasi dan berasosiasi dengan gangliosida, neurospherin dan komponen membran sel lainnya, neuron akan mengalami kerusakan yang lebih parah dan transpor substansi, sintesis neurotransmitter dan fungsi mitokondria terganggu, yang dapat dihindari dan dibalikkan jika sejumlah albumin diberikan. Jika penyakit terus berlanjut, badan sel neuron mengambil bilirubin secara retrograd, bilirubin disimpan di lokasi kerusakan dan pembengkakan histologis sel neuron terlihat: konsolidasi, disintegrasi dan fagositosis, dan gliosis. Gejala klinis akut dan gejala sisa neurologis terlihat.
Presentasi klinis
Ikterus pada anak-anak dengan ensefalopati bilirubin lebih parah, dengan kulit dan selaput lendir menguning yang parah, dan serum bilirubin sering di atas 307,8 hingga 342 μmol/L. Sejumlah kecil anak-anak mungkin tidak memiliki ikterus yang signifikan, tetapi otopsi dapat mengkonfirmasi ikterus nuklir, yang paling umum terjadi pada anak-anak yang matang secara terminal, terutama mereka yang mengalami kegagalan pernapasan gabungan.
Ensefalopati bilirubin biasanya terlihat 4-10 d setelah lahir, dengan gejala neurologis muncul sedini 1-2 d setelah lahir dan jarang setelah 12 d. Dalam kasus ikterus hemolitik, timbulnya ikterus lebih awal, sebagian besar 3-5 d setelah lahir, dan pada anak-anak yang belum dewasa atau karena alasan lain, sebagian besar 6-10 d. Ikterus nuklir karena defisiensi glukuronosiltransferase bawaan terjadi 2-5 minggu setelah lahir. Ambang batas untuk perkembangan ensefalopati bilirubin adalah 307,8 hingga 342 μmol/L. Ensefalopati bilirubin sangat mungkin terjadi di atas konsentrasi ini, tetapi juga dapat terjadi ketika bilirubin serum berada di bawah ambang batas, atau bahkan serendah 68,4 μmol/L, dalam kasus prematuritas, asfiksia, gangguan pernapasan atau hipoksia, infeksi berat, hipoalbuminemia, hipoglikemia, hipotermia, asidosis atau berat badan di bawah 1,5 kg. Ensefalopati bilirubin. Gejala neurologis bisa muncul 1 sampai 2 hari setelah lahir. Dalam kasus ringan, depresi, kelemahan dalam menyusu, muntah-muntah dan mengantuk bisa terlihat, dan kadang-kadang hipotonia bisa pulih sepenuhnya dengan pengobatan yang tepat waktu. Jika penyakit kuning terus memburuk, gejala neurologis juga dapat memburuk (keterlibatan ekstrapiramidal), dengan tangisan bernada tinggi, gangguan gerakan mata paroksismal (misalnya menatap tumit atau berputar ke atas), peningkatan tonus tungkai, mengepalkan tangan, meluruskan dan menculik lengan, atau coracoacusis, atau bahkan kegagalan pernapasan dan kematian: bahkan jika pasien selamat dari pengobatan, sering kali ada gejala sisa neurologis sentral (misalnya keterbelakangan mental, tardive dyskinesia, gerakan mata terbatas, gangguan pendengaran).
Van Praagh membagi onset progresif gejala neurologis ke dalam empat fase, yaitu fase peringatan, fase kejang, fase pemulihan dan fase gejala sisa, dengan fase 1 sampai 3 terjadi pada periode neonatal dan fase 4 terjadi setelah periode neonatal (Tabel 9-7).
Tahap 1 (tahap peringatan) berlangsung selama sekitar 12 hingga 24 jam. Bilirubin tak terkonjugasi serum 256,5 hingga 427,5 μmol/L adalah awal dan muncul dengan hipotonia otot rangka, kelesuan, refleks mengisap yang berkurang atau penolakan ASI, depresi, muntah, dan dapat disertai demam dan peningkatan mendadak penyakit kuning. Dalam kasus individu ensefalopati bilirubin fulminan, kegagalan pernapasan dan relaksasi otot umum dapat terjadi selama tahap ini dan kematian dapat terjadi, tetapi secara umum, jika segera diobati, pemulihan bisa tuntas.
Stadium 2 (fase spastik) biasanya berlangsung selama 12 hingga 24 jam, dengan maksimum 48 jam, dan memiliki prognosis yang buruk, dengan sekitar 3/4 anak meninggal akibat gagal napas dan bilirubin tak terkonjugasi melebihi 427,5 μmol/L. Gambaran klinis utama adalah kejang, inversi kornea dan demam. Pada kasus yang parah, kepala terlempar ke belakang, lengkungan kornea terbalik, dan kelenturannya paroksismal atau terus menerus, sering kali disertai dengan rotasi mata atau tatapan ke bawah, wajah dan anggota tubuh yang ditandai berkedut, tangisan melengking, dan pernapasan yang tidak teratur. Gangguan pernafasan; demamnya sering mendahului kejang dan suhunya biasanya 38 hingga 40°C. Kekakuan, aliran hidung dengan busa hemoragik dan kematian akibat komplikasi koagulasi intravaskular diseminata atau kegagalan pernafasan sentral juga dapat terjadi.
Tahap 3 (pemulihan) berlangsung sekitar 2 minggu dan sebagian besar dimulai pada akhir minggu pertama setelah kelahiran. Jika dua tahap pertama dilalui, kejang-kejang secara bertahap berkurang dan kemudian hilang sama sekali. Gejala-gejala fase akut akan hilang setelah 1 hingga 2 minggu.
Stadium 4 (fase pasca-akut) muncul sekitar 1 bulan setelah timbulnya penyakit atau setelahnya, dan biasanya berlangsung seumur hidup. Bilirubin tak terkonjugasi serum yang melebihi 427 atau 5 μmol/L, yang dimanifestasikan terutama oleh kelainan neurologis ekstrapiramidal yang relatif persisten atau persisten seumur hidup, adalah ciri khas dari gejala sisa ensefalopati bilirubin, quadruplex ensefalopati bilirubin: the
1. Takikardia: 100% anak-anak menunjukkan gejala ini, yang ditandai dengan gerakan tangan dan kaki yang tidak disengaja, tanpa tujuan dan tidak terkoordinasi, yang ringan atau berat dan terputus-putus.
2. Gangguan gerakan mata: 0% anak memiliki gejala ini, yang ditandai dengan kesulitan dalam memutar mata, terutama ke atas. Ini sering muncul sebagai "mata boneka" atau "mata matahari terbenam".
3. Gangguan pendengaran: sekitar 50% kasus adalah tuli, tuli, tuli terhadap nada frekuensi tinggi.
4. Hipoplasia enamel gigi: sekitar 75% kasus adalah gigi hijau atau coklat dan gigi seri dengan cacat bulan melengkung, yang semuanya adalah hipoplasia enamel. Selain tetralogi Fallot, ada air liur, kejang-kejang, kelemahan mengangkat kepala dan keterbelakangan mental.
Ini termasuk: kejang-kejang atau klonus, kelemahan elevasi kepala dan air liur.
Dalam kasus khas anak dengan UCBemia tinggi yang mengembangkan kernikterus tanpa pengobatan apa pun, gejala neurologis progresif dapat dibagi menjadi 4 tahap seperti dijelaskan di atas. Petugas klinis sekarang waspada terhadap terjadinya dan perkembangan penyakit kuning nuklir dan mampu memantau anak secara dekat dan mengambil tindakan pencegahan dan kuratif pada waktu yang tepat, sehingga sisi khas dari penyakit ini jarang terjadi. Bayi prematur atau bayi berat lahir rendah dengan penyakit kuning sering kali tidak memiliki gejala kram yang khas. Penanganan klinis yang cepat terhadap penyakit penyerta (misalnya asfiksia, hipoglikemia, hipokalsemia, dll.) dapat menyebabkan gejala neurologis dan waktu pementasan yang bervariasi, sehingga gejala klinis bervariasi dalam tingkat keparahannya dan kasus-kasus atipikal semakin umum terjadi. Anak-anak yang tidak diobati atau perkembangan penyakit dan gejalanya lambat, masih bisa mengalami gejala sisa di kemudian hari, tetapi beberapa gejala sisa tampaknya pulih secara bertahap setelah 2-3 bulan, dan prognosisnya belum pasti. Pada tahun pertama kehidupan, diamati bahwa coracoacusis, peningkatan tonus otot dan kedutan atau kejang-kejang yang tidak teratur cenderung pulih; pada tahun kedua, coracoacusis dapat terus berkurang, tetapi beberapa anak masih memiliki kedutan yang tidak teratur dan tidak disengaja serta peningkatan atau penurunan tonus otot (kelumpuhan lembek); pada tahun ketiga, semua gejala neurologis yang disebutkan di atas masih ada, termasuk kedutan koreografi anggota badan yang tidak disengaja, kesulitan dalam berbicara dan artikulasi, tuli frekuensi tinggi dan gangguan pendengaran. Pada tahun ketiga, semua gejala neurologis di atas masih ada, termasuk gerakan koreoathetoid yang tidak disengaja dari anggota badan, kesulitan dengan suara bicara, tuli frekuensi tinggi, kesulitan dengan mata berputar atau menyipitkan mata, hipotonia dan ataksia. Sebagian anak hanya memiliki inkoordinasi neuromuskular ringan atau sedang, tuli atau disfungsi otak ringan, baik sendiri maupun kombinasi, yang mungkin tidak hilang sampai anak berada di sekolah, dan perkembangan intelektual serta gangguan motorik bisa terjadi secara paralel.
Diagnosis
Perhatian utama adalah memantau konsentrasi bilirubin serum total. Begitu konsentrasi bilirubin lebih dari 256,5μmol/L (15mg/dl) terdeteksi, adanya gejala neurologis harus dipantau secara ketat.
[Pencegahan dan pengobatan].
Pencegahan hiperbilirubinemia neonatal adalah kunci untuk mencegah hiperbilirubinemia. Terapi obat, terapi cahaya dan terapi pertukaran darah, semuanya dapat menurunkan bilirubin serum. Risiko bilirubin tak terkonjugasi yang berkembang menjadi ensefalopati bilirubin dapat dikurangi dengan infus albumin atau plasma, dan dengan pengobatan asfiksia, hipoglikemia, asidosis dan infeksi yang cepat. Diagnosis intrauterin dan pengobatan penyakit hemolitik pada bayi baru lahir adalah salah satu cara untuk mencegah perkembangan penyakit kuning nuklir. Penanganan dini hiperbilirubinemia neonatal sangat penting untuk mencegah perkembangannya menjadi ikterus nuklir.
I. Pencegahan antenatal Lakukan pemeriksaan dan pendidikan prenatal untuk mencegah persalinan prematur dan terhambat sejauh mungkin. Mencegah infeksi maternal, mengobati penyakit maternal, memantau titer antibodi serum maternal, mengganti plasma, mengambil fenobarbital, dan mempersiapkan pertukaran darah. Jangan menyalahgunakan vitamin K dan sulfonamida sebelum melahirkan.
(ii) Pencegahan pascakelahiran
1. Vitamin K3, sulfonamida, natrium benzoat, kafein, dan asam salisilat tidak boleh digunakan untuk bayi yang baru lahir, terutama bayi prematur. Infeksi neonatal tidak boleh dicegah dengan obat-obatan seperti mikofenolat neonatal, neomisin II dan sulfametoksazol.
2. Jika ikterus terjadi lebih awal dan berkembang dengan cepat (bilirubin di atas 10mg/dl), plasma atau albumin harus diberikan lebih awal untuk mengurangi risiko bilirubin bebas melewati sawar darah-otak, dan fototerapi harus diberikan pada saat yang sama. Baik pengobatan maupun profilaksis dapat digunakan.
Pada neonatus dengan bilirubinemia tak terkonjugasi yang tinggi, asfiksia sering terjadi bersamaan. Hipoksaemia, hipoglikemia dan asidosis dapat mempengaruhi permeabilitas sawar darah-otak dan dapat dikoreksi pada waktunya. Risiko mengembangkan ikterus nuklir pada bilirubinemia hiperunconjugated yang terperangkap dapat dihindari atau dikurangi.
4.Terapi farmakologis Agen penginduksi enzim: seperti fenobarbital, Nicotinamide, dll. Dapat merangsang braket glukuronil transferase, sehingga bilirubin yang tidak terkonjugasi menjadi bilirubin terkonjugasi, dan dapat meningkatkan permeabilitas saluran empedu kapiler, efek empedu, tetapi efeknya lambat, karena aplikasi fototerapi yang meluas, telah kurang diterapkan.
5.Terapi pertukaran darah Sambil memantau dengan cermat perkembangan bilirubinemia hiperunconjugasi neonatal, lakukan semua persiapan untuk pertukaran darah, seperti distribusi darah, penerapan albumin sebelum pertukaran darah dan tindakan lainnya.
Untuk bayi prematur dengan fungsi penghalang darah-otak yang tidak sempurna, bayi dengan berat badan lahir rendah atau bayi yang sakit kuning dengan penghalang darah-otak yang terbuka, bahkan jika bilirubin serum tidak terlalu tinggi ketika rasa kantuk, tidak responsif, hipotonia, dan tatapan mata muncul, kita harus memberikan perhatian yang cukup dan melakukan deteksi dan intervensi yang cermat. Ada laporan intervensi dini dan fototerapi untuk bayi baru lahir dengan bilirubin darah tali pusat ≥3mg/dl dalam 3d, ≥6mg/dl dalam 24 jam, ≥9mg/dl dalam 48 jam dan ≥12mg/dl dalam 72 jam. Total ada lebih dari 100 kasus, dan penggunaan fototerapi intermiten dan kontinu tergantung pada kondisi anak-anak. Tak satu pun dari mereka yang mengalami ensefalopati bilirubin dan tidak ada yang meninggal dunia, sehingga mencapai hasil pengobatan yang sangat baik.
Pada kasus hiperbilirubinemia yang parah, terapi transfusi tukar diberikan untuk menyelamatkan nyawa anak. Untuk bentuk hiperbilirubinemia yang lebih ringan, terapi obat seperti Niclosamide dan Phenobarbital juga bisa diberikan. Plasma atau albumin terbatas pada aplikasi awal, terutama pada bayi prematur, untuk mencegah terjadinya ensefalopati bilirubin, dan infus intravena dosis tinggi gammaglobulin dapat mengobati hiperbilirubinemia akibat penyakit hemolitik pada bayi baru lahir juga sedang dalam percobaan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa metalloporphyrin memiliki prospek aplikasi yang luas dalam pencegahan dan pengobatan hiperbilirubinemia neonatal dan ensefalopati bilirubin, dan memiliki signifikansi yang lebih positif daripada metode pencegahan dan pengobatan tradisional.
Ketiga, bagi mereka yang telah mengembangkan penyakit kuning nuklir, pengobatan simtomatik diberikan sesuai dengan manifestasi setiap tahap. Tahap sekuele dapat memandu intervensi dini untuk perkembangan intelektual dan motorik, bahkan pada beberapa anak yang menyebabkan kecacatan seumur hidup, dan yang terbaik adalah bekerja sama dengan perawatan dokter.