Ada banyak penyebab hepatosplenomegali, termasuk faktor infeksi seperti hepatitis virus, demam tifoid, schistosomiasis, infeksi cytomegalovirus, infeksi EBV, encysticercosis hati, faktor non-infeksi seperti tumor hati, atresia bilier, dan sindrom Buerger, serta kelainan darah seperti anemia malnutrisi dan leukemia.
Penyebab pastinya memerlukan kunjungan rumah sakit untuk pemeriksaan dan identifikasi lebih lanjut.