Aplasia sel darah merah murni (PRCA) adalah anemia yang disebabkan oleh pengurangan atau penyimpangan sel darah merah yang signifikan dalam sumsum tulang, yang ditandai dengan anemia ortoblastik dengan retikulositopenia dan pengurangan atau penyimpangan ekstrim sel prekursor merah dalam sumsum tulang. Di masa lalu, PRCA telah dikaitkan dengan hipoplasia eritroblast, eritroblastopenia, agenesis sel darah merah, anemia hipoplastik, dan anemia aregeneratif. PRCA pertama kali dideskripsikan oleh Kaznelson pada tahun 1922 dan dipisahkan dari anemia aplastik. Meskipun prevalensinya rendah, PRCA telah menarik banyak perhatian karena hubungannya dengan mekanisme kekebalan tubuh. Ada dua jenis PRCA: PRCA turunan dan didapat. PRCA yang diturunkan (anemia Diamond-Blackfan), yang sebagian besar berkembang dalam tahun pertama kehidupan, bersifat autosomal dominan pada sepertiga kasus. 75% pasien diobati secara efektif dengan glukokortikoid, tetapi transplantasi sel punca hematopoietik alogenik mungkin dilakukan pada mereka yang gagal. Yang terakhir ini dapat disebabkan oleh infeksi mikrovirus B19, leukemia limfositik granular besar (LGLL), gangguan limfoproliferasi lainnya, timoma, penyakit autoimun, transplantasi sel punca pasca hematopoietik, antibodi anti-eritropoietin, penggunaan obat-obatan tertentu yang merusak, dll. PRCA juga dapat diklasifikasikan sebagai akut atau kronis, dengan bentuk akut lebih sering terjadi pada anak-anak dan menunjukkan perjalanan penyakit yang dapat sembuh sendiri, dan bentuk kronis lebih sering terjadi pada orang dewasa. Manifestasi klinis PRCA sangat heterogen karena etiologi yang berbeda, sehingga pilihan pengobatan harus ditentukan oleh patogenesis penyakit. I. Etiologi dan patogenesis: (i) PRCA terkait mikrovirus B19: Parvovirus adalah virus DNA terkecil, yang mengandung genom DNA beruntai tunggal dengan tropisme jaringan. Antigen golongan darah P (glikosilat eritrosit) adalah reseptor utama untuk masuknya virus ke dalam sel dan replikasi virus terbatas pada sel progenitor eritroid [1]. Penelitian in vivo dan in vitro telah menemukan bahwa virus ini melisiskan sel target dan menghentikan eritropoiesis. Ada kemungkinan bahwa kegagalan eritropoiesis adalah satu-satunya manifestasi dari infeksi mikrovirus B19. Respon biasanya diakhiri oleh imunitas humoral 1-2 minggu setelah infeksi virus. Pada inang yang mengalami defisiensi imun seperti penerima transplantasi organ, pasien yang terinfeksi HIV atau pasien pasca-kemoterapi, kurangnya antibodi spesifik dan persistensi infeksi virus mengakibatkan perkembangan reperfusi merah murni [2]. Infeksi PV-B19 pada populasi yang tidak memiliki kekebalan tubuh dapat menyebabkan eritema menular pada anak-anak, krisis remitansi anemia hemolitik, dan kelahiran mati selama kehamilan. (ii) PRCA yang diperantarai sel T dan sel NK: Penelitian telah menemukan bahwa proliferasi abnormal limfosit granular besar (LGL) terkait erat dengan PRCA. LGL dapat dibagi menjadi tipe sel T dan tipe sel NK. t-LGL mengekspresikan CD3 dan αβTCR (beberapa di antaranya adalah γδTCR); NK-LGL LGLs dapat memicu lisis sel darah merah muda dengan (1) pengenalan ligan yang tidak diketahui yang diekspresikan pada nenek moyang garis keturunan merah melalui reseptor sel T (TCR) [3]. (2) Mengikat FcR (yaitu molekul CD16) pada permukaan membran LGL melalui antibodi terhadap sel progenitor eritroid [4]. (3) Mekanisme “hilangnya penghambatan” karena berkurangnya ekspresi molekul HLA-I kelas I dalam sel target. Karena ekspresi molekul MHC kelas I yang berkurang atau tidak ada pada sel progenitor eritroid (CFU-E), molekul tersebut dikenali dan dilisiskan oleh sel NK mereka sendiri [5]. Jenis PRCA ini sering terjadi pada pasien dengan penyakit proliferasi γδT-LGL. (iii) PRCA yang bergantung pada antibodi: Krantz dkk. pertama kali melaporkan bahwa plasma dari pasien PRCA dapat menghambat sintesis hemoglobin pada sel sumsum tulang mereka sendiri secara in vitro. Sera terkait antibodi anti-EPO dari pasien PRCA juga menghambat pertumbuhan sel progenitor garis keturunan merah secara in vitro [6]. Meskipun PRCA dapat disebabkan oleh autoantibodi EPO anti-endogen, namun jarang terjadi pada pasien yang tidak pernah diobati dengan EPO manusia rekombinan. Terjadinya PRCA terkait EPO manusia rekombinan telah dilaporkan terutama terkait dengan perubahan bentuk sediaan, diikuti oleh kondisi langka seperti sumbat karet yang tidak dilapisi dan pemberian produk secara subkutan [7]. PRCA yang bergantung pada antibodi juga dapat terjadi pada pasien transplantasi sel punca hematopoietik alogenik. Hemolisis tertunda dan PRCA telah dilaporkan terjadi pada pasien yang menjalani HSCT dari donor yang tidak kompatibel dengan ABO, mungkin karena reaksi antibodi hemaglutinin alogenik, terutama antibodi IgA, dengan antigen golongan darah progenitor garis keturunan merah yang tidak kompatibel pada pasien, dan korelasi langsung antara waktu pemulihan retikulosit dan waktu menghilangnya antibodi hemaglutinin pada pasien juga telah diamati [8]. (iv) PRCA terkait timoma: Timoma adalah tumor epitel timus yang terkait dengan penyakit autoimun paraneoplastik, paling sering terjadi pada miastenia gravis. Patogenesis pasti timoma yang menyebabkan PRCA tidak jelas dan mungkin disebabkan oleh kapasitas penghambatan sel timoma yang lebih rendah daripada sel epitel timus normal untuk pembentukan dan aktivasi klon sel T autoreaktif. Banyak pasien mengembangkan PRCA setelah timektomi. Efektivitas terapi imunosupresif dan perluasan sel T oligoklonal mendukung bahwa PRCA terkait timoma dimediasi oleh mekanisme autoimun [9]. (v) Displasia garis keturunan merah terkait MDS: PRCA yang didapat dapat menjadi manifestasi awal MDS. Analisis eritropoiesis pada 360 pasien dengan MDS menunjukkan bahwa enam di antaranya (1,7%) terkait dengan hipoproliferasi eritropoietik [10]. Mungkin ada beberapa cacat genetik yang tidak terkait yang dapat menyebabkan kegagalan eritropoietik pada pasien MDS, seperti percobaan in vitro di mana mutasi pada gen N-RAS diamati menginduksi cacat pada proliferasi sel prekursor eritroid [11]. (vi) Penyebab lain dari PRCA: berbagai penyakit hematologi ganas, tumor padat, infeksi, penyakit autoimun dan penyakit pembuluh darah kolagen, kehamilan dan gagal ginjal berat, semuanya dapat menyebabkan PRCA. lebih dari 50 obat lain telah dilaporkan berhubungan dengan PRCA, seperti natrium fenitoin, sulfonamid, azatioprin, obat antituberkulosis, prokain, ribavirin, dan lain-lain. II. Diagnosis dan penilaian awal Lakukan anamnesis yang cermat termasuk riwayat pengobatan dan infeksi; tes fungsi hati dan ginjal; seri autoantibodi (termasuk antibodi antinuklear dan anti-EPO); aspirasi sumsum tulang dan biopsi sangat penting untuk diagnosis PRCA (misalnya, adanya sel darah merah primitif raksasa yang tersebar pada hapusan sumsum tulang merupakan perubahan karakteristik infeksi PV-B19 yang menetap); pemeriksaan sitogenetik sumsum tulang; analisis TCR dan flow cytometry imunofenotipe (CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD16, CD56, CD57, dll.), dengan perhatian khusus pada pengecualian gangguan limfoproliferasi kronis sel LGLL dan sel NK; pemeriksaan yang berhubungan dengan virologi; dan pencitraan CT atau MRI untuk mengecualikan timoma atau limfoma lainnya. Tidak ada standar internasional untuk diagnosis penyakit remitan merah murni. Pada tahun 1987, Konferensi Nasional ke-4 Perhimpunan Hematologi Cina menetapkan kriteria berikut: 1. Tanda dan gejala klinis anemia, tidak ada perdarahan, tidak ada demam, tidak ada hepatosplenomegali; 2. Pemeriksaan laboratorium: hemoglobin di bawah normal; retikulosit < 1%, nilai absolut menurun; jumlah sel darah putih dan trombosit dalam kisaran normal, klasifikasi dan morfologi normal. MCV, MCH dan MCHC dalam batas normal. Gambaran sumsum tulang: garis merah secara signifikan lebih rendah dari normal pada semua tahap, dengan kurang dari 5% sel darah merah berinti; garis granulosit dan megakariosit normal; tidak ada hematopoiesis patologis dan sedikit kelainan genetik pada ketiga garis tersebut. tes Ham negatif dan tes Coombs, tes Rous urin negatif. Zat besi serum, kapasitas pengikatan zat besi total dan feritin dapat meningkat. Diagnosis anemia merah murni didasarkan pada penurunan yang signifikan pada garis merah dalam darah dan sumsum tulang. Tes lain dilakukan untuk membedakannya dari anemia lainnya. 1. Terapi imunosupresif: Pasien dengan timoma, antibodi EPO atau mereka yang belum menunjukkan tanda-tanda pemulihan garis merah setelah satu bulan pengobatan harus dipertimbangkan untuk menjalani terapi imunosupresif. Agen imunosupresif termasuk glukokortikoid, siklosporin, CTX, ATG, antibodi monoklonal anti-CD20, antibodi monoklonal anti-CD52, dan lain-lain [12]. Kemanjuran hormon, CTX dan siklosporin dalam pengobatan PRCA telah dilaporkan dalam literatur masing-masing sebesar 30-62%, 7-20% dan 65-87%; efisiensi hormon yang dikombinasikan dengan CTX pada pasien yang mengalami refraktori sekitar 50% [13]. Karena PRCA adalah penyakit langka dan tidak ada serangkaian besar studi prospektif untuk mendasarkan pilihan pengobatan terbaik, kemanjuran jangka panjang obat harus dipertimbangkan dengan hati-hati terhadap efek samping. (1) Kortikosteroid: Glukokortikoid adalah agen penekan imun pertama yang digunakan dalam pengobatan PRCA dan sekarang menjadi pengobatan pilihan, terutama pada pasien remaja. Prednison 1mg/Kg/d per oral diberikan sampai remisi, dengan sekitar 40% pasien mengalami remisi dalam waktu empat minggu, dan dosisnya dapat dikurangi ketika tekanan eritrosit mencapai 35%. Kekurangan utama terapi hormon adalah kekambuhan, yang terjadi dalam waktu satu tahun setelah remisi, dan sekitar 77% kekambuhan dapat disembuhkan dengan pengobatan [14]. Efek samping glukokortikoid seperti miopati, infeksi, hiperglikemia, dan patah tulang sering kali menyebabkan penghentian paksa obat dan harus diperhatikan selama pemberian. (CsA juga merupakan obat yang paling efektif untuk PRCA terkait timoma [15]. Dalam analisis retrospektif terhadap 185 pasien oleh Kelompok Kolaborasi Penelitian PRCA Jepang [16], tingkat remisi masing-masing adalah 74% dan 60% untuk terapi CsA dan glukokortikoid; kelangsungan hidup bebas kambuh rata-rata adalah 103 bulan pada kelompok CsA, yang lebih baik daripada kelompok terapi hormon (33 bulan). Nefrotoksisitas adalah perhatian utama CsA. Nefrotoksisitas adalah efek samping pembatas utama CsA dan harus dipantau secara ketat dan dikurangi hingga dosis pemeliharaan minimum selama pemberian. (3) Obat sitotoksik: Obat ini termasuk azatioprin dan siklofosfamid, yang lebih sesuai untuk penyakit seperti PRCA terkait LGLL yang memerlukan sitoreduksi. CTX sendiri atau dalam kombinasi dengan glukokortikoid dan siklosporin telah dilaporkan untuk pengobatan PRCA. tingkat respons keseluruhan pada CTX ± glukokortikoid adalah sekitar 66% hingga 100%, dengan durasi rata-rata remisi 32-53 bulan, dengan remisi yang lebih lama dengan kombinasi CTX dibandingkan dengan prednison saja [17]. Dua dari 14 pasien dengan PRCA terkait LGLL masih dilaporkan kambuh 21 dan 39 bulan setelah penghentian terapi pemeliharaan CTX. Dokter harus mewaspadai tumor kedua yang terkait dengan pengobatan, gonadotoksisitas, dan efek samping lain dari penggunaan CTX jangka panjang. Direkomendasikan bahwa terapi induksi CTX oral idealnya tidak boleh lebih dari 6 bulan dan kemudian diganti dengan agen lain yang relatif lebih tidak toksik seperti terapi pemeliharaan CsA. Beberapa pasien yang naif terhadap pengobatan dapat merespons terhadap fludarabine atau cladribine [18]. 2. Pengobatan biologis untuk PRCA dan tindakan lainnya: Penggunaan ATG, alemtuzumab dan daclizumab untuk PRCA yang didapat telah dilaporkan efektif dalam literatur, tetapi kemanjuran jangka panjang membutuhkan pengamatan lebih lanjut. Gammaglobulin intravena mengandung antibodi penetral terhadap mikrovirus B19 dan efektif untuk PRCA yang terkait dengan infeksi virus B19 pada pasien yang mengalami defisiensi imun, secara signifikan meningkatkan jumlah retikulosit dan kadar hemoglobin. Remisi dengan splenektomi dan terapi penggantian plasma juga telah dilaporkan. Beberapa pasien dengan PRCA telah mengalami perbaikan jangka panjang setelah pertukaran plasma, mungkin karena pengangkatan antibodi penyebab. Timoma harus segera diangkat untuk mencegah penyebaran keganasan secara lokal, tetapi pembedahan tidak memperbaiki hematopoiesis sumsum tulang. Androgen, eritropoietin, splenektomi, dan transplantasi sel punca hematopoietik tidak direkomendasikan sebagai pilihan pengobatan lini pertama yang rutin untuk refluks merah murni.