Instruksi Tablet Abiraterone Asetat

Tanggal persetujuan: 06/05/2015

Tanggal revisi: 23 Desember 2015

09 Februari 2016

24 Feb 2017

24 Januari 2018

XX/XX/201X

Instruksi tablet abiraterone asetat

Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter Anda.
1. [Nama obat].
Nama generik: Tablet Abiraterone Asetat

Nama dagang: Zykor® Zytiga®

Nama bahasa Inggris: Abiraterone Acetate Tablet

Hanyu Pinyin: Cusuan Abitelong Pian
2. [Bahan
Bahan utama: Abiraterone asetat

Nama kimia: 17- (3-piridil) -androst-5,16-diena-3β-asetat

Rumus struktur kimia.

Rumus Molekul: C26H33NO2

Berat molekul: 391,55

Eksipien: laktosa monohidrat, natrium karboksimetilselulosa ikatan silang, povidon (K29/K32), natrium dodesil sulfat, selulosa mikrokristalin, silikon dioksida koloid, magnesium stearat
3. [Karakteristik].
Produk ini berupa tablet putih atau putih pudar.
4. [Indikasi
Produk ini digunakan dalam kombinasi dengan prednison atau prednisolon untuk pengobatan

Kanker prostat resisten desmoplastik metastatik (mCRPC)

Kanker prostat sensitif terapi metastatik berisiko tinggi (mHSPC) yang baru didiagnosis, termasuk mereka yang belum menerima terapi endokrin atau telah menerima terapi endokrin selama maksimal 3 bulan.
5. [Spesifikasi
250mg
6. [Dosis] 6.1.
6.1. Dosis yang dianjurkan
Dosis yang dianjurkan untuk produk ini adalah 1000 mg (4 x 250 mg tablet) yang diminum sekali sehari.

Produk ini digunakan dalam kombinasi dengan prednison atau prednisolon 5mg secara oral dua kali sehari untuk pengobatan pasien dengan kanker prostat resisten destruktif metastatik (mCRPC).

Produk ini digunakan dalam kombinasi dengan prednison atau prednisolon 5mg secara oral sekali sehari untuk pengobatan kanker prostat endokrin endokrin sensitif pengobatan metastatik berisiko tinggi yang baru didiagnosis (mHSPC).

Pasien yang menerima produk ini juga harus menerima analog hormon pelepas gonadotropin (GnRHa) bersamaan atau harus menjalani orchiectomy bilateral. Produk ini harus diminum saat perut kosong setidaknya 1 jam sebelum dan setidaknya 2 jam setelah makan (lihat [Farmakokinetik]). Produk harus ditelan utuh dengan air. Jangan dipecah atau dikunyah.

Pemantauan toksisitas selama pemberian

Transaminase serum harus diuji sebelum memulai pengobatan dengan produk ini dan setiap dua minggu selama 3 bulan pertama pengobatan dan setiap bulan setelahnya. Tekanan darah, kalium serum dan retensi cairan harus dipantau setiap bulan. Namun demikian, pada pasien yang berisiko signifikan mengalami gagal jantung kongestif, pemantauan harus dilakukan dua minggu sekali selama 3 bulan pertama pengobatan dan setiap bulan setelahnya.

Pada pasien yang mengalami hipokalaemia sebelum atau selama pengobatan dengan produk ini, perawatan harus dilakukan untuk mempertahankan kadar kalium darah pasien tidak kurang dari 4,0 mM.

Jika pasien mengalami kejadian toksik tingkat 3 dan di atas, termasuk hipertensi, hipokalaemia, edema atau kejadian toksik non-salikortikoid lainnya, pengobatan harus dihentikan dan manajemen medis yang tepat harus dilembagakan. Pengobatan dengan produk ini tidak boleh dimulai kembali sampai gejala toksisitas telah teratasi ke tingkat Grade 1 atau tingkat dasar.

Jika pasien mengalami dosis yang terlewat dari produk ini, prednison atau prednisolon, pengobatan harus dimulai kembali keesokan harinya dengan dosis biasa.
6.2. Prinsip-prinsip penyesuaian dosis dalam kasus gangguan hati dan hepatotoksisitas
Gangguan hati

Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati ringan pada awal.

Untuk pasien dengan gangguan hati sedang pada awal (Child-Pugh kelas B), dosis yang dianjurkan dari produk ini harus dikurangi menjadi 250 mg sekali sehari. Sebuah studi farmakokinetik pada pasien dengan gangguan hati sedang pada awal (Child-Pugh kelas B) menunjukkan peningkatan sekitar 4 kali lipat dalam paparan sistemik terhadap abirateron setelah dosis oral tunggal 1000 mg produk ini (lihat [Farmakokinetik]).

Pada pasien dengan gangguan hati sedang, kadar alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), dan bilirubin harus dipantau sebelum memulai pengobatan, setiap minggu untuk bulan pertama, setiap 2 minggu untuk 2 bulan berikutnya, dan setiap bulan setelahnya. Jika ALT dan/atau AST meningkat >5 x batas atas normal (ULN) atau bilirubin total meningkat >3 x ULN pada pasien dengan gangguan hati sedang pada awal, hentikan obat dan jangan gunakan lagi (lihat [Farmakokinetik]).

Produk ini tidak boleh digunakan pada pasien dengan gangguan hati yang parah (Child-Pugh Kelas C). Percobaan lain menganalisis farmakokinetik abirateron pada 8 subjek dengan gangguan hati yang parah (Child-Pugh Class C) pada awal dan 8 subjek kontrol yang sehat dengan fungsi hati normal. Subjek dengan gangguan hati yang parah pada awal memiliki peningkatan 7 kali lipat dalam paparan sistemik (AUC) terhadap abiraterone dan peningkatan 2 kali lipat dalam paparan fraksi obat bebas dibandingkan dengan subjek dengan fungsi hati normal.
6.3. Hepatotoksisitas
Pada pasien yang mengalami hepatotoksisitas (ALT dan / atau AST & gt; 5 x ULN atau bilirubin total & gt; 3 x ULN) selama pengobatan dengan produk ini, pengobatan dengan produk ini harus dihentikan sementara dan dosisnya disesuaikan (lihat [Perhatian]). Dosis dapat dikurangi menjadi 750 mg sekali sehari untuk pengobatan ulang setelah tingkat fungsi hati kembali ke tingkat awal atau setelah AST dan ALT ≤ 2,5 x ULN dan bilirubin total ≤ 1,5 x ULN. Untuk pasien yang melanjutkan pengobatan, pantau kadar serum transaminase dan bilirubin setidaknya setiap 2 minggu dan setiap bulan setelah 3 bulan.

Jika hepatotoksisitas terjadi lagi pada 750 mg sekali sehari, dosis dapat dikurangi menjadi 500 mg sekali sehari setelah tes fungsi hati kembali ke tingkat awal atau AST dan ALT ≤ 2,5 x ULN dan bilirubin total ≤ 1,5 x ULN.

Jika hepatotoksisitas terjadi lagi pada 500 mg sekali sehari, hentikan obat.

Jika tidak ada obstruksi saluran empedu atau penyebab lain dari peningkatan ALT dan bilirubin total secara bersamaan, produk harus dihentikan secara permanen ketika pasien mengembangkan ALT> 3 x ULN disertai dengan bilirubin total> 2 x ULN.
6.4. Penyesuaian dosis pada kasus gangguan ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal (lihat [Farmakokinetik]). Namun, tidak ada pengalaman klinis pada pasien kanker prostat dengan gangguan ginjal yang parah dan hati-hati disarankan pada pasien tersebut.
6.5. Penyesuaian dosis dalam kombinasi dengan penginduksi CYP3A4 yang kuat
Hindari penggabungan penginduksi CYP3A4 yang kuat (misalnya fenitoin natrium, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) selama pengobatan dengan produk ini. Jika kombinasi induser CYP3A4 yang kuat diperlukan, tingkatkan frekuensi pemberian menjadi dua kali sehari (misalnya, dari 1000 mg sekali sehari menjadi 1000 mg dua kali sehari) selama periode kombinasi. Setelah penghentian kombinasi penginduksi CYP3A4 yang kuat, dosis dan frekuensi pemberian harus disesuaikan dengan dosis awal (lihat [Interaksi Obat]).

Geriatri

Lihat [Penggunaan Geriatri].

Anak-anak atau remaja

Keamanan dan kemanjuran produk ini pada anak-anak dan remaja belum ditetapkan.
7. [Reaksi yang Merugikan
Ringkasan profil keamanan

Karena efek farmakokinetik yang dihasilkan dari mekanisme kerja, produk ini dapat menyebabkan hipertensi, hipokalaemia dan retensi cairan. Reaksi merugikan klinis yang paling umum adalah oedema perifer, hipokalaemia, hipertensi dan infeksi saluran kemih. Reaksi merugikan penting lainnya termasuk penyakit jantung, hepatotoksisitas, patah tulang dan alveolitis alergi. Biasanya, reaksi merugikan terhadap kortikosteroid garam dapat dikelola secara efektif. Kombinasi kortikosteroid dapat mengurangi kejadian dan keparahan reaksi obat yang merugikan ini.
7.1. Uji klinis
Insiden reaksi merugikan yang diamati dalam uji klinis obat yang berbeda tidak dapat dibandingkan secara langsung dan tidak mencerminkan insiden reaksi merugikan yang diamati dalam praktik klinis karena kondisi uji klinis yang bervariasi.

Dalam dua uji klinis multisenter secara acak, terkontrol plasebo (Studi COU-AA-301 dan Studi COU-AA-302), pasien dengan mCRPC direkrut di mana pasien dalam kelompok perlakuan menerima 1000 mg produk ini sekali sehari dalam kombinasi dengan prednison 5 mg dua kali sehari. Kelompok kontrol mengonsumsi plasebo yang dikombinasikan dengan prednison 5mg dua kali sehari. Percobaan klinis multisenter acak ketiga, terkontrol plasebo, dan multisenter (studi 212082PCR 3011) mendaftarkan pasien dengan mHSPC berisiko tinggi. Pasien dalam kelompok pengobatan diobati dengan 1000 mg produk ini setiap hari dalam kombinasi dengan prednison (5 mg sekali sehari). Pasien dalam kelompok kontrol diobati dengan plasebo. Selain itu, 2 uji coba terkontrol plasebo secara acak dilakukan pada pasien dengan mCRPC (studi ABI-PRO-3001 dan studi ABI-PRO-3002). data keamanan gabungan dari 2230 pasien dalam 5 uji coba terkontrol secara acak membentuk dasar untuk data dalam tindakan pencegahan, reaksi merugikan tingkat 1 hingga 4 dan kelainan pada tes laboratorium tingkat 1 hingga 4. Dalam semua uji coba, kedua kelompok diharuskan menerima GnRHa atau sebelumnya telah menjalani orchiectomy.

Dalam data gabungan, median durasi pengobatan adalah 11 bulan (0,1, 43) untuk pasien yang diobati dengan abirateron dan 7,2 bulan (0,1, 43) untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Reaksi obat yang paling umum (≥10%) yang merugikan yang dilaporkan dalam uji klinis dan lebih umum (≥2%) pada kelompok pengobatan abirateron adalah kelelahan, artralgia, hipertensi, mual, oedema, hipokalaemia, hot flushes, diare, muntah, infeksi saluran pernapasan bagian atas, batuk dan sakit kepala.

Kelainan uji laboratorium yang paling umum (>20%) dan lebih umum (≥2%) yang dilaporkan dalam uji klinis dengan pengobatan abiraterone adalah anemia, peningkatan alkali fosfatase, hipertrigliseridaemia, limfopenia, hiperkolesterolaemia, hiperglikemia, dan hipokalaemia.

Kejadian buruk tingkat 3-4 dilaporkan pada 53% pasien dalam kelompok abiraterone dan 46% pasien dalam kelompok plasebo. Penghentian dilaporkan pada 14% pasien dalam kelompok abirateron dan 13% pasien dalam kelompok plasebo. Efek samping umum (≥1%) yang menyebabkan penghentian produk ini dan prednison adalah hepatotoksisitas dan penyakit jantung.

Kematian yang terkait dengan efek samping pengobatan dilaporkan pada 7,5% pasien dalam kelompok abiraterone dan 6,6% pasien dalam kelompok plasebo. Pada kelompok abiraterone, penyebab kematian yang paling umum adalah perkembangan penyakit (3,3%). Penyebab kematian lainnya yang dilaporkan oleh 5 pasien termasuk pneumonia, serangan jantung, kematian (tidak ada informasi lain yang tersedia) dan penurunan kondisi fisik secara umum.
7.2. Studi COU-AA-301: Kanker prostat resisten dekompensasi metastatik yang sebelumnya diobati dengan kemoterapi docetaxel
Studi COU-AA-301 merekrut 1195 pasien dengan kanker prostat resisten destruktif metastatik yang telah menerima kemoterapi docetaxel sebelumnya. Penelitian ini menetapkan bahwa pasien tanpa metastasis hati tidak dapat didaftarkan jika AST dan/atau ALT ≥2,5 x ULN. Pasien dengan metastasis hati juga tidak memenuhi syarat untuk didaftarkan jika AST dan/atau ALT & gt; 5 x ULN. Tabel 1 menunjukkan reaksi merugikan atau kejadian merugikan yang menjadi perhatian khusus yang meningkat ≥2% dalam kejadian reaksi merugikan pada lengan pengobatan studi COU-AA-301 dibandingkan dengan lengan plasebo. Durasi median pengobatan dengan produk ini dalam kombinasi dengan prednison adalah 8 bulan.

Tabel 1: Reaksi yang merugikan atau efek samping yang memerlukan perhatian khusus yang terjadi pada tingkat ≥2% lebih tinggi pada kelompok abiraterone asetat dibandingkan dengan kelompok plasebo dalam Studi 301

Klasifikasi organ sistemik

Reaksi yang merugikan
Produk ini + prednison

(N = 791)
Plasebo + prednison

(N = 394)

Semua kelas 1

%
Kelas 3-4

%
Semua tingkatan

%
Level 3-4

Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat

Pembengkakan/ ketidaknyamanan sendi2

Ketidaknyamanan otot3

26.2

4.2

3.0

4.1

2.3

penyakit sistemik

oedema 4

1.9

0.8

Penyakit Pembuluh Darah dan Limfatik

panas

hipertensi

8.5

0.3

1.3

6.9

0.3

Gangguan sistem pencernaan

diare

gangguan pencernaan

6.1

0.6

3.3

1.3

Infeksi dan Penyakit Menular

infeksi saluran kemih

infeksi saluran pernapasan atas

5.4

2.1

7.1

2.5

0.5

Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum

batuk

7.6

gangguan ginjal dan saluran kemih

sering buang air kecil

nokturia

7.2

6.2

0.3

5.1

4.1

0.3

semua jenis cedera, keracunan dan komplikasi bedah

patah tulang 5

5.9

1.4

2.3

penyakit organ jantung

aritmia6

Nyeri dada atau ketidaknyamanan dada7

gagal jantung8

7.2

3.8

2.3

1.1

0.5

1.9

4.6

2.8

1.0

0.3

1 Kejadian yang merugikan dinilai menurut National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versi 3.0.

2 Termasuk istilah: artritis, artralgia, pembengkakan sendi dan kekakuan sendi.

3 Termasuk istilah: kejang otot, nyeri otot rangka, mialgia, ketidaknyamanan muskuloskeletal dan tonus otot rangka.

4 Mencakup istilah: oedema, oedema perifer, oedema konkusif dan oedema umum.

5 Termasuk semua fraktur kecuali fraktur patologis.

6 Termasuk istilah-istilah: aritmia, takikardia, fibrilasi atrium, takikardia supraventrikular, takikardia atrium, takikardia ventrikular, flutter atrium, bradikardia, blok atrioventrikular lengkap, gangguan konduksi, dan bradiaritmia.

7 Termasuk istilah: angina pektoris, nyeri dada, dan angina tidak stabil. Infark miokard atau iskemia dilaporkan lebih sering terjadi pada kelompok plasebo daripada kelompok yang diobati dengan produk ini (masing-masing 1,3% dan 1,1%).

8 Termasuk istilah: gagal jantung, gagal jantung kongestif, disfungsi ventrikel kiri, syok kardiogenik, kardiomegali, kardiomiopati, dan fraksi ejeksi yang berkurang.

Tabel 2 menunjukkan kelainan tes laboratorium yang menarik dalam studi COU-AA-301.

Tabel 2: Kelainan uji laboratorium yang menjadi perhatian dalam studi COU-AA-301

Kelainan tes laboratorium
Produk ini + prednison (N = 791)
Plasebo + Prednison (N = 394)

Semua nilai %
Kelas 3-4 %
Semua level %
Kelas 3-4

Hipertrigliseridaemia
63
0.4
53
0

Peningkatan AST
31
2.1
36
1.5

Hipokalemia
28
5.3
20
1.0

Hipofosfatemia
24
7.2
16
5.8

Peningkatan ALT
11
1.4
10
0.8

Bilirubin total yang meningkat
6.6
0.1
4.6
0

7.3. Studi COU-AA-302: kanker prostat metastatik yang resisten terhadap kemoterapi tanpa kemoterapi
Studi COU-AA-302 merekrut 1088 pasien dengan kanker prostat resisten debulking metastatik yang sebelumnya tidak diobati. Pasien dengan metastasis hati bersamaan dikeluarkan dari penelitian ini, dan pasien dengan AST dan/atau ALT ≥ 2,5 x ULN juga tidak memenuhi syarat untuk pendaftaran. Tabel 3 menunjukkan reaksi merugikan yang terjadi pada ≥5% pasien dalam lengan pengobatan studi COU-AA-302 dan memiliki peningkatan kejadian ≥2% dibandingkan dengan lengan plasebo. Durasi median pengobatan dengan produk ini dalam kombinasi dengan prednison adalah 13,8 bulan.

Tabel 3: Reaksi yang merugikan dalam studi COU-AA-302 yang terjadi pada ≥5% kelompok abiraterone asetat dan memiliki insiden ≥2% lebih tinggi daripada kelompok plasebo

Klasifikasi organ sistemik

reaksi yang merugikan
Produk ini + prednison

(N = 542)
Plasebo + Prednison

(N = 540)

Semua kelas 1

%
Kelas 3-4

%
Semua tingkatan

%
Level 3-4

Penyakit umum

Kelelahan

Oedema 2

demam

8.7

2.2

0.4

0.6

5.9

1.7

1.1

0.2

Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat

Pembengkakan/ ketidaknyamanan sendi 3

nyeri pangkal paha

6.6

2.0

0.4

4.1

2.0

0.7

Gangguan sistem pencernaan

sembelit

diare

gangguan pencernaan

0.4

0.9

0.0

5.0

0.6

0.9

0.2

Penyakit Pembuluh Darah dan Limfatik

panas

hipertensi

0.2

3.9

0.0

3.0

Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum

Batuk

sesak napas

0.0

2.4

9.6

0.2

0.9

Gangguan sistem mental

insomnia

0.2

0.0

semua jenis cedera, keracunan dan komplikasi bedah

memar

jatuh

5.9

0.0

9.1

3.3

0.0

Infeksi dan Penyakit Menular

Infeksi saluran pernapasan atas

nasofaringitis

0.0

8.0

8.1

0.0

Penyakit Ginjal dan Urologi

hematuria

10.3

1.3

5.6

0.6

gangguan kulit dan jaringan subkutan

ruam kulit

8.1

0.0

3.7

0.0

1 Efek samping dinilai menurut NCI CTCAE versi 3.0.

2 Mencakup istilah: oedema perifer, oedema konkusif dan oedema umum.

3 Termasuk istilah: artritis, artralgia, pembengkakan sendi dan kekakuan sendi.

Tabel 4 menunjukkan kelainan tes laboratorium yang terjadi pada tingkat 15% atau lebih dalam studi COU-AA-302 dan pada tingkat yang lebih tinggi (>5%) pada kelompok perlakuan produk ini daripada kelompok plasebo.

Tabel 4: Kelainan uji laboratorium yang terjadi pada insiden >15% dan lebih tinggi pada kelompok abiraterone asetat daripada kelompok plasebo (>5%) dalam studi COU-AA-302

Kelainan tes laboratorium
Produk ini + prednison (N = 542)
Plasebo + Prednison (N = 540)

Semua tingkatan

%
Kelas 3-4

%
Semua tingkatan

%
Level 3-4

Hematologi

Limfositopenia

8.7

7.4

biokimia darah

hiperglikemia1

Peningkatan ALT

Peningkatan AST

Hipernatremia

hipokalemia

6.5

6.1

3.1

0.4

2.8

5.2

0.7

1.1

0.2

1.7

1 Berdasarkan tes darah non puasa

7.4. Studi 212082PCR 3011: Pengobatan pasien dengan mHSPC berisiko tinggi
Studi 212082PCR 3011 merekrut 1199 pasien dengan mHSPC berisiko tinggi yang baru didiagnosis yang sebelumnya tidak menerima kemoterapi sitotoksik. Pasien dengan metastasis hati bersamaan dikeluarkan, dan pasien dengan AST dan/atau ALT ≥ 2,5 kali ULN juga tidak memenuhi syarat untuk pendaftaran. Semua pasien menerima GnRHa selama uji coba atau sebelumnya telah menjalani orchiectomy bilateral. Durasi median pengobatan dengan produk ini dalam kombinasi dengan prednison adalah 24 bulan.

Tabel 5 menunjukkan reaksi merugikan yang terjadi pada ≥5% pasien dalam kelompok Benadryl yang dikombinasikan dengan prednison dan yang kejadiannya meningkat ≥2% dibandingkan dengan kejadian pada kelompok plasebo yang dikombinasikan dengan prednison.

Tabel 5: Reaksi yang merugikan dalam studi 212082PCR 3011 yang terjadi pada ≥5% kelompok abiraterone asetat dan yang kejadiannya ≥2% lebih tinggi daripada kelompok plasebo1

Produk ini dikombinasikan dengan prednison (N=597)

Plasebo (N=602)

Klasifikasi Sistem/Organ

Semua kelas2
Kelas 3-4

Semua kelas
Kelas 3-4

Reaksi yang merugikan

%
%

Gangguan pembuluh darah dan limfatik

Hipertensi

37
20

13
10

Kilat panas

15
0.0

13
0.2

Gangguan metabolisme dan nutrisi

Hipokalemia

20
10

3.7
1.3

Berbagai tes

Peningkatan ALT 3

16
5.5

13
1.3

Peningkatan AST3

15
4.4

11
1.5

Infeksi dan Penyakit Menular

Infeksi saluran kemih

7.0
1.0

3.7
0.8

Infeksi saluran pernapasan atas

6.7
0.2

4.7
0.2

Semua jenis gangguan neurologis

Sakit kepala

7.5
0.3

5.0
0.2

Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum

Batuk 4

6.5
0.0

3.2
0

1 Semua pasien menerima GnRHa atau telah menjalani orchiectomy.

2 Efek samping dinilai menurut CTCAE versi 4.0.

3 Dilaporkan sebagai kejadian buruk atau reaksi yang merugikan.

4 Termasuk batuk, batuk berdahak, sindrom batuk pernapasan atas

Catatan: Tes laboratorium abnormal yang tercantum dalam Tabel 6 didefinisikan sesuai dengan nilai laporan tes; tes laboratorium abnormal akan dilaporkan sebagai peristiwa yang merugikan ketika, menurut pendapat penyelidik, itu signifikan secara klinis dan memerlukan pemberian obat bersamaan atau penyesuaian obat studi, yaitu seperti yang tercantum dalam Tabel 5.

Tabel 6 menunjukkan peristiwa tes laboratorium abnormal yang terjadi pada insiden 15% atau lebih dalam studi 212082PCR 3011 dan pada insiden yang lebih tinggi (>5%) dalam produk yang dikombinasikan dengan kelompok pengobatan prednison daripada pada kelompok plasebo.

7.5. Tabel 6: Tes laboratorium abnormal yang dilaporkan oleh >15% pasien dalam penelitian 212082PCR 3011

Produk ini dikombinasikan dengan prednison

(N=597)
Plasebo

(N=602)

Tes laboratorium yang tidak normal
Kelas 1-4

%
Kelas 3-4

%
Kelas 1-4

%
Level 3-4

Jumlah darah

limfositopenia

20
4
14
1.8

Biokimia Klinis

Hipokalaemia
30
9.6
6.7
1.3

Peningkatan ALT
46
6.4
45
1.3

Bilirubin total yang meningkat
16
0.2
6.2
0.2

7.6. Catatan: Tes laboratorium abnormal yang tercantum dalam Tabel 6 didefinisikan sesuai dengan nilai laporan tes; tes laboratorium abnormal akan dilaporkan sebagai kejadian buruk ketika, menurut pendapat peneliti, secara klinis signifikan dan memerlukan pemberian obat bersamaan atau penyesuaian obat studi, seperti yang tercantum dalam Tabel 5.
7.7. Deskripsi Reaksi Merugikan yang Signifikan.
Reaksi Merugikan Kardiovaskular.

Studi fase 3 (studi COU-AA-301 dan ABI-PRO-3001, studi COU-AA-302 dan ABI-PRO-3002 dan studi 212082PCR 3011) mengecualikan pasien dengan hipertensi yang tidak terkendali dan penyakit jantung yang signifikan secara klinis, yang terakhir termasuk infark miokard atau trombosis arteri dalam 6 bulan sebelumnya, parah atau tidak stabil. angina, gagal jantung kelas III atau IV yang ditentukan NYHA (studi COU-AA-301 dan ABI-PRO-3001) atau gagal jantung kelas II-IV (studi 212082PCR 3011, studi COU-AA-302 dan ABI-PRO-3002) atau fraksi ejeksi jantung & lt;50%. Semua pasien yang terdaftar (termasuk pasien yang diobati dengan obat aktif dan pasien yang diobati dengan plasebo) menerima ADT bersamaan dengan aplikasi utama GnRHa, yang berhubungan dengan diabetes, infark miokard, kecelakaan serebrovaskular dan kematian jantung mendadak.

Dalam data gabungan dari lima studi klinis acak terkontrol plasebo, kejadian gagal jantung lebih tinggi pada kelompok yang diobati Benadryl daripada kelompok plasebo (2,6% vs 0,9%). Gagal jantung tingkat 3-4 terjadi pada 1,3% pasien pada kelompok plasebo, mengakibatkan penghentian pengobatan pada 5 pasien dan kematian pada 4 pasien. Gagal jantung tingkat 3-4 terjadi pada 0,2% pasien dalam kelompok plasebo. Dua kematian akibat gagal jantung terjadi pada kelompok plasebo dan tidak ada kejadian penghentian pengobatan.

Dalam data gabungan di atas, sebagian besar aritmia yang dilaporkan adalah tingkat 1-2. Ada satu kematian terkait aritmia dan tiga kematian mendadak pada kelompok plasebo dan lima kematian terkait pada kelompok plasebo. Ada 7 kematian akibat henti jantung pada kelompok pengobatan (0,3%) dan 2 pada kelompok plasebo (0,1%). Ada 3 kematian pada kelompok plasebo karena perkembangan iskemia miokard atau infark miokard dan 3 pada kelompok yang diobati dengan plasebo.

Hal-hal berikut ini dibahas secara rinci dalam bagian [Precautions (Tindakan Pencegahan) dari instruksi.

Hipertensi, hipokalaemia dan retensi cairan akibat overdosis kortikosteroid garam
Insufisiensi kortikal adrenal
Hepatotoksisitas
Makanan dapat meningkatkan paparan terhadap produk ini

Pengalaman pasca pemasaran

Reaksi merugikan tambahan berikut ini telah diidentifikasi berdasarkan laporan spontan selama penggunaan produk ini pasca pemasaran. Frekuensinya adalah sebagai berikut: jarang ≥ 1/1000 dan & lt; 1/100, jarang ≥1/10.000 dan & lt; 1/1000.

Klasifikasi organ sistemik: Penyakit pernapasan, toraks dan mediastinum

Jarang: alveolitis alergi

SLE: berbagai gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat

Tidak biasa: rhabdomyolysis, miopati

SLE: Penyakit sistem hepatobilier

Jarang: hepatitis fulminan, gagal hati akut

Pelaporan reaksi merugikan yang dicurigai

Penting untuk melaporkan reaksi merugikan yang dicurigai terjadi setelah obat diberikan otorisasi pemasaran. Hal ini memungkinkan keseimbangan manfaat/risiko obat untuk dipantau secara berkelanjutan. Para profesional medis diharuskan melaporkan setiap reaksi merugikan yang dicurigai melalui sistem pelaporan reaksi merugikan nasional.
8. [Kontraindikasi].

Kontraindikasi pada orang dengan reaksi hipersensitivitas terhadap bahan aktif atau eksipien produk ini.
Kontraindikasi pada wanita yang sedang hamil atau berisiko hamil.
Kontraindikasi pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh Kelas C).

9. [Perhatian].
9.1. Hipertensi, hipokalaemia dan retensi cairan akibat overdosis kortikosteroid garam
Hipertensi, hipokalaemia dan retensi cairan dapat terjadi karena peningkatan kadar salikortikoid sebagai akibat dari penghambatan CYP17. Pantau pasien untuk hipertensi, hipokalaemia dan retensi cairan setidaknya sebulan sekali. Hipertensi harus dikontrol dan hipokalaemia dikoreksi sebelum dan selama pengobatan dengan produk ini.

Berdasarkan data gabungan dari empat uji coba terkontrol plasebo yang menggunakan prednison 5 mg dua kali sehari dalam kombinasi dengan abiraterone asetat 1000 mg sekali sehari, hipokalaemia tingkat 3-4 ditemukan terjadi pada 4% pasien dalam kelompok pengobatan dan 2% pasien dalam kelompok plasebo. Hipertensi tingkat 3-4 ditemukan terjadi pada 2% pasien di setiap kelompok pengobatan dan retensi cairan tingkat 3-4 ditemukan terjadi pada 1% pasien di setiap kelompok pengobatan.

Dalam studi 212082PCR 3011, penggunaan prednison 5 mg sekali sehari dalam kombinasi dengan abiraterone asetat 1000 mg sekali sehari ditemukan mengakibatkan hipokalaemia grade 3-4 pada 10% pasien dalam kelompok perlakuan dan 1% pada kelompok plasebo, dan hipertensi grade 3-4 diamati pada 20% pasien dan 10% pasien pada kelompok plasebo. Retensi cairan tingkat 3-4 terjadi pada 1% pasien di semua kelompok pengobatan.

Pemantauan ketat harus dilakukan dengan produk ini pada pasien dengan tekanan darah tinggi, kalium rendah, dan retensi cairan yang dapat menyebabkan eksaserbasi kondisi yang mendasarinya, seperti mereka yang mengalami gagal jantung, infark miokard baru-baru ini, penyakit kardiovaskular, atau aritmia ventrikel. Pasien dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) <50% atau gagal jantung NYHA kelas III atau IV (studi COU-AA-301) atau gagal jantung NYHA kelas II hingga IV (studi COU-AA-302 dan studi 212082PCR3011) dikeluarkan dari studi klinis dan keamanan produk ini untuk digunakan pada pasien ini tidak pasti ( lihat [Uji Klinis]).
9.2. Insufisiensi adrenokortikal
Data gabungan dari lima uji klinis acak terkontrol plasebo menunjukkan bahwa kejadian insufisiensi adrenokortikal adalah 0,3% dan 0,1% pada 2230 pasien di lengan pengobatan dan 1763 pasien di lengan plasebo produk ini, masing-masing. Insufisiensi adrenokortikal telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan produk ini dalam kombinasi dengan prednison setelah penghentian steroid harian dan / atau infeksi atau stres bersamaan. Pantau tanda dan gejala insufisiensi adrenokortikal, khususnya pada pasien yang telah menghentikan prednison, mengurangi dosis prednison, atau mengalami keadaan stres yang abnormal. Reaksi merugikan yang terkait dengan overdosis kortikosteroid garam karena pengobatan ini dapat menutupi tanda dan gejala insufisiensi adrenokortikal. Lakukan investigasi yang sesuai sebagaimana diindikasikan secara klinis untuk mengonfirmasi diagnosis insufisiensi adrenokortikal. Dosis kortikosteroid mungkin harus ditingkatkan sebelum, selama dan setelah terjadinya situasi stres.
9.3. Hepatotoksisitas
Data gabungan dari lima uji klinis acak menunjukkan bahwa peningkatan ALT atau AST grade 3/4 (setidaknya 5 x ULN) terjadi pada 6% dari 2230 pasien yang diobati dengan produk ini, biasanya dalam 3 bulan pertama setelah inisiasi pengobatan. Pasien dengan ALT atau AST awal yang meningkat lebih mungkin memiliki penanda fungsi hati yang meningkat daripada pasien dengan fungsi hati awal yang normal. Sekitar 1,1% dari 2230 pasien di lengan pengobatan produk ini menghentikan pengobatan karena peningkatan ALT dan AST atau fungsi hati yang abnormal. Tidak ada kematian akibat hepatotoksisitas yang jelas terkait dengan produk ini yang dilaporkan dalam uji klinis ini.

Pantau kadar serum transaminase (ALT dan AST) dan bilirubin sebelum memulai pengobatan, setiap 2 minggu selama 3 bulan pertama setelah memulai pengobatan, dan setiap bulan setelahnya. Untuk pasien dengan gangguan hati sedang pada awal yang menerima dosis rendah 250 mg, pantau kadar ALT, AST, dan bilirubin sebelum memulai pengobatan, sekali seminggu untuk bulan pertama pengobatan, sekali setiap 2 minggu selama 2 bulan berikutnya, dan sekali setiap bulan setelahnya. Kadar bilirubin total serum, AST dan ALT harus segera dipantau jika terdapat tanda atau gejala klinis yang menunjukkan hepatotoksisitas. Jika AST, ALT atau bilirubin meningkat dari awal, frekuensi pemantauan harus ditingkatkan. Setelah AST atau ALT naik di atas 5 x ULN atau bilirubin naik di atas 3 x ULN, produk harus dihentikan sementara dan fungsi hati harus dipantau secara ketat.

Pengobatan dengan produk ini pada tingkat dosis rendah hanya boleh dilanjutkan setelah tes fungsi hati kembali ke tingkat awal pasien atau setelah AST dan ALT ≤2,5 x ULN dan bilirubin total ≤1,5 x ULN (lihat [DOSIS]). Jika pasien mengalami hepatotoksisitas berat (AST atau ALT ≥ 20 x ULN) setiap saat selama pengobatan, pengobatan dengan produk ini harus dihentikan dan tidak boleh diperkenalkan kembali. Gagal hati akut dan hepatitis fulminan, beberapa di antaranya berakibat fatal, jarang dilaporkan setelah pemasaran (lihat [REAKSI ADVERSE]).
9.4. Makanan dapat meningkatkan paparan terhadap produk ini
Produk ini harus diminum saat perut kosong. Berpuasa setidaknya selama 2 jam sebelum dan 1 jam setelah pemberian dosis. Cmax dan AUC0-∞ (eksposur) abiraterone masing-masing meningkat hingga 17 kali lipat dan 10 kali lipat, ketika dosis tunggal diminum dengan makan dibandingkan dengan dosis tunggal yang diminum saat perut kosong. Keamanan dari peningkatan paparan yang dihasilkan dari pemberian bersamaan berulang dengan makanan belum dievaluasi (lihat [REAKSI ADVERSE] dan [FARMAKOLOGI]).
9.5. Kepadatan mineral tulang
Pasien dengan kanker prostat metastatik stadium lanjut (kanker prostat desmoresistant) dapat mengalami penurunan kepadatan mineral tulang. Efek ini dapat ditingkatkan dengan penggunaan produk ini dalam kombinasi dengan glukokortikoid.
9.6. Penggunaan ketokonazol sebelumnya
Pasien dengan kanker prostat yang sebelumnya diobati dengan ketoconazole mungkin memiliki tingkat remisi yang lebih rendah.
9.7. Hiperglikemia
Penggunaan glukokortikoid meningkatkan risiko hiperglikemia dan oleh karena itu glukosa darah harus sering diukur pada pasien dengan diabetes.
9.8. Reaksi otot rangka
Beberapa kejadian miopatik telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan produk ini. Beberapa pasien mengalami rhabdomyolysis disertai gagal ginjal. Sebagian besar kasus terjadi dalam bulan pertama masa pengobatan dan pulih setelah penghentian produk. Produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang diobati dengan kombinasi obat yang diketahui terkait dengan miopati / rehabilitasi.
9.9. Pengobatan kemoterapi kombinasi
Keamanan dan kemanjuran produk ini dalam kombinasi dengan kemoterapi sitotoksik belum ditetapkan.
9.10. Intoleransi Eksipien
Produk ini mengandung laktosa. Ini tidak boleh diberikan kepada pasien dengan masalah genetik langka seperti intoleransi galaktosa, defisiensi laktase Lapp (Lapp) atau gangguan penyerapan glukosa-galaktosa. Produk ini juga mengandung natrium lebih dari 1,18mmol (atau 27mg) per 4 dosis tablet. Ini harus dipertimbangkan pada pasien dengan asupan natrium terbatas.
9.11. Potensi risiko lainnya
Pria dengan kanker prostat desmoid-resisten metastatik (termasuk mereka yang sedang diobati dengan produk ini) mungkin berisiko mengalami anemia dan disfungsi seksual.

Jauhkan dari jangkauan anak-anak.
9.12. Interval QT
Dalam uji klinis lengan tunggal terbuka multisenter, 33 pasien dengan mCRPC menerima 1000 mg produk ini sekali sehari 1 jam sebelum atau 2 jam setelah makan dalam kombinasi dengan prednison 5 mg dua kali sehari. Tidak ada perubahan signifikan dalam interval QTc dari baseline hingga hari ke-2 siklus 2 (mis. >20ms). Namun, karena keterbatasan desain uji klinis, tidak dapat sepenuhnya dikecualikan bahwa produk ini dapat sedikit memperpanjang interval QTc (mis. <10ms).

Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin

Produk ini tidak memiliki efek atau dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.
10. [Untuk wanita hamil dan menyusui].
10.1. Kehamilan
Produk ini tidak boleh digunakan pada wanita. Berdasarkan mekanisme kerjanya dan hasil penelitian pada hewan, produk ini dikontraindikasikan pada wanita yang sedang hamil atau berisiko hamil karena dapat menyebabkan kerusakan janin dan dapat menyebabkan penghentian kehamilan.

Tidak ada data manusia yang tersedia tentang penggunaan produk ini pada wanita hamil. Dalam studi reproduksi hewan, pemberian oral abiraterone asetat pada tikus hamil selama fase organogenesis dikaitkan dengan efek pada perkembangan janin ketika paparan ibu sekitar ≥0,03 kali paparan (AUC) pada dosis manusia yang direkomendasikan.
10.2. Laktasi
Produk ini tidak diindikasikan untuk digunakan pada wanita. Tidak pasti apakah produk ini disekresikan ke dalam ASI dan efek produk ini pada laktasi dan pada bayi yang disusui.
10.3. Kontrasepsi
Tidak diketahui apakah abiraterone atau metabolitnya ada dalam air mani. Jika pasien berhubungan seks dengan wanita hamil, diperlukan kondom. Jika pasien berhubungan seks dengan wanita usia subur, penggunaan kondom diperlukan bersama dengan bentuk kontrasepsi lain yang efektif.

Berdasarkan hasil tes reproduksi hewan dan mekanisme kerjanya, pria yang pasangannya adalah wanita usia subur disarankan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan produk ini dan selama 3 minggu setelah dosis terakhir.
10.3.1. Kesuburan
Berdasarkan penelitian pada hewan, produk ini dapat mengganggu kesuburan pada pria usia reproduksi.
11. [Penggunaan anak].
Kemanjuran dan keamanan produk ini untuk digunakan pada anak-anak belum ditetapkan.
12. [Untuk digunakan pada orang tua].
Dari pasien yang diobati dengan produk ini dalam uji klinis, 70% berusia 65 tahun atau lebih, sedangkan 27% berusia 75 tahun atau lebih. Tidak ada perbedaan keseluruhan dalam keamanan dan kemanjuran yang diamati antara pasien lansia dan pasien yang lebih muda. Tidak ada laporan klinis lain yang mengkonfirmasikan perbedaan respons terhadap produk ini antara pasien yang lebih tua dan lebih muda, tetapi sensitivitas yang lebih tinggi pada pasien yang lebih tua tidak dapat dikecualikan.
13. [Interaksi Obat].
Interaksi dengan obat lain

Efek potensial obat lain pada paparan abiraterone

Berdasarkan data in vitro, produk ini merupakan substrat untuk CYP3A4. Dalam sebuah studi klinis interaksi farmakokinetik pada subyek sehat yang pertama kali menerima rifampisin induser CYP3A4 ampuh yang diberikan pada 600 mg per hari selama 6 hari, diikuti dengan dosis tunggal 1.000 mg produk ini, AUC∞ plasma Abiraterone rata-rata berkurang 55%.

Penginduksi CYP3A4 yang kuat (misalnya, natrium fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St. John’s wort [onikomisetes]) harus dihindari selama pengobatan kecuali jika tidak ada pilihan pengobatan alternatif lain yang tersedia.

Dalam studi klinis lain tentang interaksi farmakokinetik pada subjek sehat, kombinasi dengan ketoconazole (inhibitor CYP3A4 yang kuat) tidak menghasilkan efek yang bermakna secara klinis pada farmakokinetik abiraterone.

Efek potensial abiraterone pada paparan obat lain

Abiraterone adalah inhibitor enzim pemetabolisme obat hati CYP2D6 dan CYP2C8.

Dalam uji coba yang meneliti efek pemberian dosis tunggal produk ini (ditambah prednison) pada dekstrometorfan substrat CYP2D6, paparan sistemik (AUC) terhadap dekstrometorfan meningkat sekitar 2,9 kali lipat. AUC24 dekstrometorfan, metabolit aktif dekstrometorfan, meningkat sekitar 33%.

Perhatian diperlukan saat menggabungkan produk ini dengan obat yang diaktifkan atau dimetabolisme oleh CYP2D6 (terutama obat dengan indeks terapeutik sempit) dan pertimbangan harus diberikan untuk mengurangi dosis obat dengan indeks terapeutik sempit. Obat-obatan yang dimetabolisme oleh CYP2D6 termasuk metoprolol, propranolol, desipramine, venlafaxine, haloperidol, risperidone, propafenone, flecainide, codeine, oxycodone dan tramadol (tiga obat yang terakhir memerlukan pembentukan metabolit analgesik aktif melalui CYP2D6).

Menurut uji coba interaksi obat-obat CYP2C8 pada subjek sehat, pemberian bersama pioglitazone dengan dosis tunggal 1.000 mg produk ini menghasilkan peningkatan 46% dalam AUC pioglitazone dan penurunan 10% dalam AUC dari masing-masing metabolit aktif pioglitazone, M-III dan M-IV. Meskipun hasil ini menunjukkan bahwa peningkatan paparan produk ini tidak signifikan secara klinis ketika diberikan bersama dengan obat yang terutama dieliminasi oleh CYP2C8, pasien harus dipantau untuk reaksi toksik yang disebabkan oleh substrat CYP2C8 dengan indeks terapeutik yang sempit ketika kedua obat tersebut diberikan bersama.

Studi in vitro telah menunjukkan bahwa abiraterone sulfat dan abiraterone azide, metabolit utama produk ini, menghambat penyerapan hati protein transporter OATP1B1 dan oleh karena itu dapat meningkatkan konsentrasi obat yang dihilangkan melalui OATP1B1. Tidak ada data studi klinis yang tersedia tentang interaksi obat berbasis protein transporter.

Kombinasi dengan obat yang diketahui memperpanjang interval QT

Karena pengobatan depot dapat memperpanjang interval QT, kehati-hatian harus dilakukan saat menggabungkan produk ini dengan obat yang diketahui memperpanjang interval QT atau yang dapat menyebabkan takikardia ventrikel tip-twisting, misalnya obat antiaritmia kelas IA (misalnya quinidine, propyzamide) atau kelas III (misalnya amiodarone, sotalol, dofetilide, ibrit), metadon, moxifloxacin, antipsikotik, dll.

Penggunaan kombinasi dengan spironolakton

Spironolakton berikatan dengan reseptor androgen dan dapat meningkatkan kadar antigen spesifik prostat (PSA). Tidak dianjurkan untuk digunakan dalam kombinasi dengan produk ini.
14. [Overdosis].
Ada pengalaman terbatas dengan overdosis produk ini.

Tidak ada penawar khusus untuk produk ini. Jika terjadi overdosis, produk harus dihentikan dan tindakan suportif yang komprehensif harus dilakukan, termasuk pemantauan aritmia, gagal jantung dan evaluasi fungsi hati.
15. [Uji klinis].
Kemanjuran dan keamanan produk ini telah dibuktikan dalam tiga uji klinis internasional secara acak, terkontrol plasebo (studi COU-AA-301, COU-AA-302 dan 212082PCR 3011). Semua pasien dalam studi ini menerima GnRHa atau sebelumnya telah menjalani orchiectomy bilateral. Pasien dengan pengobatan ketoconazole sebelumnya dan riwayat penyakit adrenal atau hipofisis dikeluarkan dari ketiga percobaan ini. Karena spironolakton dapat berikatan dengan reseptor androgen yang mengakibatkan peningkatan kadar antigen spesifik prostat (PSA), uji klinis penting global produk ini tidak mengizinkan pasien untuk menggunakan spironolakton.
15.1. Belajar COU-AA-301
Pasien dengan kanker prostat resisten destruktif metastatik yang sebelumnya diobati dengan kemoterapi docetaxel

Untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan produk ini dalam uji klinis fase III multisenter acak, terkontrol plasebo, pada pasien dengan kanker prostat resisten dekompensasi yang sebelumnya diobati dengan kemoterapi docetaxel. Sebanyak 1195 pasien secara acak ditugaskan dalam rasio 2:1 untuk menerima dosis oral 1000 mg sekali sehari dalam kombinasi dengan prednison 5 mg dua kali sehari (N = 797) atau plasebo oral sekali sehari dalam kombinasi dengan prednison 5 mg dua kali sehari (N = 398). Pasien yang diacak ke salah satu lengan akan melanjutkan pengobatan sampai perkembangan penyakit (didefinisikan sebagai peningkatan 25% PSA dari nilai dasar/nilai terendah dengan perkembangan pencitraan yang ditentukan oleh protokol dan perkembangan gejala atau klinis), inisiasi terapi antitumor baru, toksisitas yang tidak dapat ditoleransi, atau penarikan diri dari penelitian. Pasien yang sebelumnya telah menerima ketoconazole untuk kanker prostat dan memiliki riwayat penyakit adrenal atau hipofisis dikeluarkan dari percobaan ini.

Demografi pasien dan karakteristik penyakit awal seimbang antar kelompok. Median usia pasien adalah 69 tahun (39-95 tahun) dan distribusi etnis adalah 93,3% Kaukasia, 3,6% kulit hitam, 1,7% Asia, dan 1,6% lainnya. 89% pasien yang terdaftar memiliki skor status fisik Kelompok Onkologi Kolaboratif Timur (ECOG) 0 atau 1 dan 45% memiliki skor Skala Nyeri Singkat ≥4 (sebagian besar rasa sakit dilaporkan dalam 24 jam sebelumnya). 90% pasien memiliki metastasis tulang. 70% pasien memiliki bukti perkembangan penyakit pencitraan dan 30% hanya memiliki perkembangan PSA. 70% pasien menerima satu rejimen kemoterapi sitotoksik sebelumnya dan 30% menerima kedua rejimen.

Analisis sementara yang dijadwalkan berdasarkan rejimen setelah 552 kematian terjadi menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) untuk pasien dalam kelompok produk dibandingkan dengan kelompok plasebo (Tabel 7 dan Gambar 1). Analisis kelangsungan hidup diperbarui setelah 775 kematian diamati (97% dari kematian yang direncanakan dalam analisis akhir). Hasil yang diperoleh konsisten dengan hasil analisis jangka menengah (Tabel 7).

Tabel 7: Kelangsungan hidup keseluruhan pasien (sedang diobati dengan GnRHa atau sebelumnya diobati dengan orchiectomy) yang diobati dengan produk ini atau plasebo dibandingkan prednison atau prednisolon (set analisis niat-untuk-perlakuan)

Analisis data kelangsungan hidup
Produk ini + prednison

(N=797)
Plasebo + prednison (N=398)

Kematian
333 (42%)
219 (55%)

Median kelangsungan hidup keseluruhan (bulan)

(interval kepercayaan 95%)
14.8 (14.1, 15.4)
10.9 (10.2, 12.0)

P-valuea
< 0.0001

Rasio risiko (interval kepercayaan 95%)
0.646 (0.543, 0.768)

Analisis data kelangsungan hidup yang diperbarui

Peristiwa kematian
501 (63%)
274 (69%)

Median kelangsungan hidup keseluruhan (bulan) (interval kepercayaan 95%)
15.8 (14.8, 17.0)
11.2 (10.4, 13.1)

Rasio risiko (interval kepercayaan 95%)
0.740 (0.638, 0.859)

a Nilai P didasarkan pada uji jumlah log-rank dan dikelompokkan menurut skor status ECOG (0 atau 1).

b Rasio risiko didasarkan pada model rasio risiko proporsional setelah stratifikasi. Rasio risiko <1 menunjukkan bahwa produk ini lebih unggul.

Tingkat kelangsungan hidup lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan Benadryl daripada kelompok plasebo pada semua titik waktu evaluasi dalam beberapa bulan setelah inisiasi pengobatan (Gambar 1).

Gambar 1: Kurva kelangsungan hidup Kaplan Meier untuk pasien yang menerima produk ini atau plasebo versus prednison atau prednisolon (sedang dirawat dengan GnRHa atau gabungan orchiectomy sebelumnya) (Kumpulan analisis Intention-to-treat)

-produk ini

Plasebo

produk ini

Waktu menuju kematian, bulan

Kelangsungan hidup (%)

797 736 657 520 282 68 2 0

398 355 306 210 105 30 3 0

……. plasebo

15.2. Studi COU-AA-302
Pasien dengan kanker prostat desmoresisten metastatik tanpa kemoterapi

Subjek yang terdaftar dalam penelitian ini belum pernah menerima kemoterapi sebelumnya, subjek tidak bergejala atau bergejala ringan, dan belum memiliki indikasi klinis untuk kemoterapi. Menurut Inventarisasi Nyeri Singkat (BPI-SF), skor 0-1 untuk intensitas nyeri yang paling parah dalam 24 jam terakhir dianggap tanpa gejala, dan skor 2-3 dianggap bergejala ringan. Subjek dengan nyeri sedang atau sedang, menggunakan opioid untuk nyeri kanker atau memiliki metastasis viseral dikeluarkan dari penelitian.

Sebanyak 1088 pasien secara acak dialokasikan dalam rasio 1:1 untuk menerima Benadryl 1000mg oral sekali sehari (n=546) atau plasebo oral sekali sehari (n=542), dan kedua kelompok dikombinasikan dengan prednison 5mg dua kali sehari. Pasien akan menghentikan pengobatan ketika mereka mengembangkan pencitraan atau klinis (kemoterapi sitotoksik, radioterapi atau perawatan bedah, pengobatan opioid atau skor status ECOG 3 atau lebih) perkembangan penyakit, toksisitas yang tidak dapat ditoleransi, atau penarikan diri dari penelitian.

Usia rata-rata subjek yang diobati dengan produk ini dalam kombinasi dengan prednison atau prednisolon adalah 71 tahun dan usia rata-rata subjek yang diobati dengan plasebo dalam kombinasi dengan prednison atau prednisolon adalah 70 tahun. Berdasarkan etnis, 520 (95,4%) subjek dalam kelompok perlakuan ini adalah Kaukasia, 15 (2,8%) berkulit hitam, 4 (0,7%) adalah orang Asia, dan 6 (1,1%) adalah orang lain. Pada kedua kelompok pengobatan, 76% subjek memiliki skor status fisik ECOG 0 dan 24% memiliki skor 1. 50% subjek hanya memiliki metastasis tulang, 31% memiliki metastasis tulang dan jaringan lunak atau metastasis kelenjar getah bening, dan 19% memiliki metastasis jaringan lunak atau kelenjar getah bening saja. Titik akhir kemanjuran co-primer adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas perkembangan pada pencitraan (rPFS). Selain itu, metrik berikut digunakan untuk menilai efikasi: waktu untuk meredakan nyeri kanker dengan opioid, waktu untuk inisiasi kemoterapi sitotoksik, waktu untuk memburuknya skor status fisik ECOG (≥1 poin dibandingkan dengan baseline), dan waktu untuk perkembangan PSA (seperti yang ditentukan oleh kriteria Prostate Cancer Working Group 2 [PCWG2]).

Kelangsungan hidup bebas perkembangan pencitraan dinilai dengan menggunakan pemeriksaan pencitraan serial seperti definisi PCWG2 untuk lesi tulang dan kriteria evaluasi efikasi yang dimodifikasi untuk tumor padat (RECIST 1.1) untuk lesi jaringan lunak. rPFS dianalisis dengan menggunakan penilaian perkembangan pencitraan yang ditinjau oleh laboratorium pusat.

Berdasarkan analisis rPFS yang direncanakan, total 401 subjek menunjukkan bukti pencitraan perkembangan atau mengalami peristiwa mortalitas, 150 (28%) pada kelompok pengobatan Benzedrine dan 251 (46%) pada kelompok pengobatan plasebo. Terdapat perbedaan yang signifikan dalam rPFS antara kedua kelompok pengobatan (lihat Tabel 8 dan Gambar 2).

Tabel 8: Studi COU-AA-302: Kelangsungan hidup bebas perkembangan pada pasien yang diobati dengan produk ini atau plasebo yang dikombinasikan dengan prednison atau prednisolon plus GnRHa atau orchiectomy sebelumnya

Produk ini + prednison

(N=546)
Plasebo + prednison

(N=542)

Kelangsungan hidup pencitraan bebas perkembangan (rPFS)

Kemajuan atau kematian
150 (28%)
251 (46%)

Median rPFS (bulan)
Tidak tercapai
8.3

(95% CI)
(11.66; NE)
(8.12; 8.54)

P-value*
<0.0001

Rasio risiko** (95% CI)
0.425 (0.347; 0.522)

NE = tidak dinilai

*p-nilai dari uji log-rank bertingkat untuk skor status fisik ECOG awal (0 atau 1)

**Rasio risiko & lt;1 memberikan keuntungan untuk produk ini

Gambar 2: Kurva Kaplan Meier untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan untuk pasien yang diobati dengan produk ini atau plasebo yang dikombinasikan dengan prednison atau prednisolon plus GnRHa atau orchiectomy sebelumnya.

Data subjek terus dikumpulkan sebelum analisis interim kedua (IA) OS. Hasil pencitraan untuk rPFS yang dinilai oleh peneliti sebagai analisis sensitivitas tindak lanjut ditunjukkan pada Tabel 9 dan Gambar 3.

Perkembangan pencitraan atau kematian terjadi pada 607 subjek: masing-masing 271 (50%) dan 336 (62%) pada kelompok Benzedrine dan plasebo. Risiko perkembangan pencitraan atau kematian berkurang 47% pada kelompok yang diobati dengan Benadryl dibandingkan dengan kelompok plasebo (HR = 0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p & lt;0,0001). Median rPFS masing-masing adalah 16,5 bulan dan 8,3 bulan pada kelompok produk dan plasebo.

Tabel 9: Studi COU-AA-302: Kelangsungan hidup bebas perkembangan pada pasien yang diobati dengan produk ini atau plasebo yang dikombinasikan dengan prednison atau prednisolon plus GnRHa atau orchiectomy sebelumnya (pada saat analisis mid-OS kedua – tinjauan peneliti)

Produk ini + prednison

(N=546)
Plasebo + prednison

(N=542)

Kelangsungan hidup pencitraan bebas perkembangan (rPFS)

Kemajuan atau kematian
271 (50%)
336 (62%)

Median rPFS (bulan)
16.5
8.3

(95% CI)
(13.80; 16.79)
(8.05; 9.43)

P-value*
<0.0001

Rasio risiko** (95% CI)
0.530 (0.451; 0.623)

*p-nilai dari uji log-rank bertingkat untuk skor status kebugaran ECOG awal (0 atau 1)

**Rasio risiko <1, maka produk ini lebih menguntungkan

Gambar 3: Kurva Kaplan Meier untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan untuk pasien yang diobati dengan produk ini atau plasebo yang dikombinasikan dengan prednison atau prednisolon plus GnRHa atau orchiectomy sebelumnya (pada analisis mid-OS kedua – tinjauan peneliti)

Plasebo

produk ini

Waktu menuju kematian, bulan

produk ini

Plasebo

Analisis mid-OS yang direncanakan dilakukan setelah 333 kematian diamati. Berdasarkan manfaat klinis yang diamati, penelitian ini tidak dibutakan dan subjek dalam kelompok plasebo ditawari perawatan obat dengan produk ini. Dibandingkan dengan kelompok plasebo, subjek dalam kelompok produk memiliki kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih lama dan risiko kematian 25% lebih rendah (HR = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), tetapi hasil OS belum matang dan hasil analisis sementara tidak memenuhi cut-off yang signifikan secara statistik untuk penghentian uji coba yang dijadwalkan (lihat Tabel 10). Oleh karena itu, subjek terus diikuti untuk kelangsungan hidup setelah IA ini.

Analisis akhir OS yang direncanakan dilakukan setelah 741 kematian diamati (median tindak lanjut 49 bulan). Enam puluh lima persen (354 dari 546) dan 71% (387 dari 542) dari subjek dalam kelompok yang diobati Benadryl dan kelompok yang diobati dengan plasebo, masing-masing, meninggal. Risiko kematian berkurang 19,4% pada kelompok yang diobati dengan Benadryl (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) dan manfaat OS secara statistik signifikan, dengan perpanjangan median OS 4,4 bulan (34,7 bulan pada kelompok Benadryl dan 30,3 bulan pada kelompok plasebo; lihat Tabel 10 dan Gambar 4). Meskipun 44% subjek dalam kelompok plasebo menerima pengobatan berikutnya dengan produk ini, masih ada keuntungan manfaat klinis yang signifikan dalam kelompok produk.

Tabel 10: Studi COU-AA-302: Kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien yang diobati dengan produk ini atau plasebo yang dikombinasikan dengan prednison atau prednisolon plus GnRHa atau orchiectomy sebelumnya

Benadryl + prednison

(N=546)
Plasebo + prednison

(N=542)

Analisis pertengahan kelangsungan hidup

Kematian (%)
147 (27%)
186 (34%)

Median kelangsungan hidup (bulan)
Tidak tercapai
27.2

(95% CI)
(NE; NE)
(25.95; NE)

P-value*
0.0097

Rasio risiko** (95% CI)
0.752 (0.606; 0.934)

Analisis akhir kelangsungan hidup

Kematian (%)
354 (65%)
387 (71%)

Median kelangsungan hidup (bulan)
34.7
30.3

(95% CI)
(32.7; 36.8)
(28.7; 33.3)

P-value*
0.0033

Rasio risiko** (95% CI)
0.806 (0.697; 0.931)

NE = tidak dinilai

*p-value dari uji log-rank bertingkat untuk skor status kebugaran ECOG awal (0 atau 1)

** Rasio risiko <1 untuk keunggulan produk ini

Gambar 4: Kurva Kaplan Meier untuk kelangsungan hidup pada pasien yang diobati dengan produk ini atau plasebo yang dikombinasikan dengan prednison atau prednisolon plus GnRHa atau orchiectomy sebelumnya (analisis akhir)

produk ini

Plasebo

produk ini

Plasebo

Waktu menuju kematian, bulan

Selain meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan rPFS, produk ini juga menunjukkan manfaat klinis dibandingkan dengan pengobatan plasebo di semua titik akhir sekunder berikut.

Waktu untuk perkembangan PSA berdasarkan kriteria PCWG2: Waktu median untuk perkembangan PSA adalah 11,1 bulan dan 5,6 bulan untuk subjek dalam kelompok yang diobati Benadryl dan plasebo, masing-masing (HR = 0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p & lt; 0,0001). Waktu untuk perkembangan PSA kira-kira dua kali lebih lama pada kelompok yang diobati dengan Benadryl dibandingkan dengan kelompok plasebo (HR = 0,488). Proporsi subjek yang lebih tinggi pada kelompok yang diobati dengan Benadryl daripada kelompok plasebo menunjukkan remisi PSA yang terbukti (62% vs 24%; p & lt; 0,0001). Di antara subjek dengan lesi jaringan lunak yang dapat diukur, jumlah subjek yang secara signifikan lebih tinggi dalam remisi lengkap atau parsial diamati pada kelompok yang diobati dengan Benadryl.

Waktu untuk penggunaan opioid: Pada saat analisis akhir, waktu median untuk penggunaan opioid adalah 33,4 dan 23,4 bulan untuk subjek dalam pengobatan Benzedrine dan kelompok plasebo, masing-masing (HR = 0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p & lt; 0,0001).

Waktu untuk memulai kemoterapi sitotoksik: Waktu median untuk memulai kemoterapi sitotoksik adalah 25,2 dan 16,8 bulan untuk subjek dalam kelompok Benzedrine dan plasebo, masing-masing (HR = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p & lt;0,0001).

Waktu untuk memburuknya skor status fisik ECOG ≥1: Waktu untuk memburuknya skor status fisik ECOG ≥1 adalah 12,3 bulan dan 10,9 bulan untuk subjek dalam kelompok yang diobati dengan Benadryl dan kelompok plasebo, masing-masing (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Titik akhir studi berikut ini mencerminkan manfaat yang signifikan secara statistik dari perawatan ini.

Tingkat remisi obyektif: Tingkat remisi obyektif didefinisikan sebagai proporsi subjek dengan lesi terukur yang mencapai remisi lengkap atau parsial sesuai dengan kriteria RECIST (ukuran kelenjar getah bening awal harus ≥2 cm untuk dianggap sebagai lesi target). Proporsi subjek dengan lesi terukur pada awal yang mencapai remisi objektif masing-masing adalah 36% dan 16% pada kelompok pengobatan dan plasebo (p & lt; 0.0001).

Nyeri: Risiko rata-rata perkembangan intensitas nyeri berkurang secara signifikan sebesar 18% pada kelompok yang diobati dengan Benadryl dibandingkan dengan kelompok plasebo (p=0,0490). Waktu median untuk perkembangan intensitas nyeri masing-masing adalah 26,7 bulan dan 18,4 bulan pada kelompok pengobatan Benzedrine dan kelompok plasebo.

Waktu untuk perkembangan Penilaian Fungsional Terapi untuk Kanker Prostat (FACT-P) (skor total): Risiko perkembangan FACT-P (skor total) adalah 22% lebih rendah pada kelompok yang diobati dengan Benadryl dibandingkan dengan kelompok plasebo (p = 0,0028). Waktu median untuk memburuknya FACT-P (skor total) masing-masing adalah 12,7 bulan dan 8,3 bulan pada kelompok yang diobati dengan produk dan plasebo.
15.3. Studi 212082PCR 3011 (pengobatan pasien dengan mHSPC berisiko tinggi)
Studi 212082PCR 3011 secara acak menugaskan total 1199 pasien dengan mHSPC berisiko tinggi dengan rasio 1:1 untuk menerima produk ini 1000 mg sekali sehari dalam kombinasi dengan prednison (5 mg sekali sehari) (N= 597), atau plasebo sekali sehari (N= 602). Pasien yang terdaftar dalam penelitian ini adalah pasien mHSPC yang baru didiagnosis, termasuk mereka yang belum menerima pengobatan sebelum pengacakan atau telah diobati dengan ADT (orchiectomy atau GnRHa dengan atau tanpa anti-androgen) hingga 3 bulan. Pasien diperbolehkan menerima 1 kali radioterapi paliatif atau pembedahan paliatif (untuk mengatasi gejala akibat penyakit metastasis) sebelum 1 bulan sebelum pendaftaran. Penyakit berisiko tinggi didefinisikan sebagai memiliki setidaknya dua dari tiga faktor risiko pada awal: skor Gleason ≥8; adanya tiga atau lebih lesi pada pemindaian tulang; dan adanya metastasis visceral yang terukur. Pasien dengan disfungsi jantung, adrenal atau hati yang signifikan tidak diikutsertakan. Pasien terus menerima pengobatan sampai pencitraan atau perkembangan penyakit klinis, toksisitas yang tidak dapat diterima, penarikan diri dari penelitian, atau kematian terjadi. Perkembangan klinis didefinisikan sebagai kebutuhan untuk kemoterapi sitotoksik, radioterapi atau pembedahan untuk kanker, nyeri yang membutuhkan penggunaan opioid jangka panjang atau penurunan skor status fisik ECOG menjadi 3 atau lebih.

Demografi pasien seimbang antar kelompok. Usia rata-rata adalah 67 tahun. Distribusi etnis pasien dalam kelompok pengobatan adalah 69% Kaukasia, 2,5% kulit hitam, 21% Asia dan 8,1% etnis lainnya. 76% pasien memiliki skor status fisik ECOG 0, 42% memiliki skor 1 dan 3,5% memiliki skor 2. Berdasarkan definisi Kuesioner Nyeri Singkat (nyeri paling parah dalam 24 jam terakhir), 50% pasien memiliki penilaian nyeri awal 0 hingga 1 (tanpa gejala), 23% memiliki skor 2 hingga 3 (bergejala ringan), dan 28% memiliki skor ≥4. 93,4% pasien telah menerima pengobatan sebelumnya untuk kanker prostat, termasuk operasi (3,8%), radioterapi (3,8%), dan terapi endokrin (93,2%). . Terapi endokrin termasuk GnRHa atau antagonis (75,0%), orchiectomy (12,0%), terapi anti-androgen (62,1%), estrogen dan glukokortikoid (1,4%).

Kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah titik akhir efikasi utama. Setelah 406 kematian, analisis sementara dilakukan seperti yang dijadwalkan dalam protokol dan menunjukkan bahwa pasien dalam kelompok pengobatan Benadryl yang dikombinasikan dengan prednison menunjukkan OS yang lebih baik dan signifikan secara statistik dibandingkan dengan kelompok plasebo (Tabel 11 dan Gambar 5). Dua puluh satu persen pasien dalam kelompok pengobatan Benzedrine yang dikombinasikan dengan prednison dan 41% pasien dalam kelompok plasebo menerima pengobatan lanjutan yang dapat memperpanjang OS pada CRPC metastatik, termasuk kemoterapi sitotoksik, abiraterone asetat, enzalutamide dan radioterapi sistemik.

Tabel 11: Kelangsungan hidup keseluruhan pasien dalam kelompok pengobatan Benzedrine yang dikombinasikan dengan prednison dan kelompok pengobatan plasebo dalam studi 212082PCR 3011 (set analisis niat-untuk-perlakuan)

Kelangsungan hidup secara keseluruhan
Benzedrine dikombinasikan dengan prednison
(N=597)
Plasebo

(N=602)

Kematian
169 (28.3%)
237 (39.4%)

Median kelangsungan hidup (bulan)

(95% CI)
NE
34,7 (33,1, NE)

p-value1
<0.0001

Rasio risiko2 (95% CI)
0.621 (0.509; 0.756)

NE = tidak dapat diperkirakan.

1 nilai-p berdasarkan uji log-rank dan dikelompokkan menurut skor status fisik ECOG (0/1 atau 2) dan metastasis viseral (tidak ada atau ada).

2 Rasio risiko didasarkan pada model risiko proporsional bertingkat. Rasio risiko <1 menunjukkan bahwa produk ini lebih unggul dalam kombinasi dengan prednison.

Gambar 5: Plot Kaplan-Meier dari kelangsungan hidup secara keseluruhan untuk studi 212082PCR 3011; populasi niat-untuk-perlakuan

Pada saat analisis primer rPFS yang direncanakan, total 593 peristiwa telah terjadi; 239 (40,0%) pasien dalam Benzedrine dikombinasikan dengan kelompok pengobatan prednison dan 354 (58,8%) pasien dalam kelompok plasebo memiliki perkembangan pencitraan atau telah meninggal. Perbedaan yang signifikan dalam rPFS diamati di antara kedua kelompok pengobatan (lihat Tabel 12 dan Gambar 6).

Tabel 12: Kelangsungan hidup bebas perkembangan pencitraan pada pasien dalam kelompok pengobatan Benzedrine yang dikombinasikan dengan prednison dan kelompok pengobatan plasebo dalam studi 212082PCR 3011 (set analisis niat-untuk-perlakuan)

Pencitraan kelangsungan hidup bebas perkembangan
Benzedrine dikombinasikan dengan prednison

(N=597)
Plasebo

(N=602)

Perkembangan penyakit atau kematian
239 (40.0%)
354 (58.8%)

Median rPFS (bulan)

(95% CI)
33.0

29.57, NE)
14.8

(14.69, 18.27)

p-value1
<0.0001

Rasio risiko2 (95% CI)
0.466 (0.394; 0.550)

NE = tidak dapat diperkirakan.

1 P-value berdasarkan uji log-rank dan dikelompokkan menurut skor status kebugaran ECOG (0/1 atau 2).

2 Rasio risiko didasarkan pada model risiko proporsional setelah stratifikasi. Rasio risiko <1 menunjukkan pengobatan yang superior dengan produk ini ditambah prednison dalam kombinasi dengan ADT.

Gambar 6: Plot Kaplan-Meier dari kelangsungan hidup bebas perkembangan pencitraan untuk studi 212082PCR 3011; populasi niat-untuk-perlakuan

Selain manfaat yang diamati dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan dan rPFS, manfaat produk ini dalam kombinasi dengan pengobatan prednison dibandingkan pengobatan plasebo diamati di semua titik akhir sekunder yang telah ditentukan sebelumnya sebagai berikut.

Waktu untuk kejadian yang berhubungan dengan kerangka: 30% penurunan risiko kejadian yang berhubungan dengan kerangka (HR = 0,703; 95% CI: [0,539, 0,916], p & lt;0,0086). Waktu median untuk SRE belum tercapai pada kedua kelompok kombinasi pengobatan prednison dan plasebo saat ini.

Waktu untuk perkembangan PSA (menurut kriteria PCWG2): median waktu untuk perkembangan PSA adalah 33,2 bulan pada kelompok pengobatan Benzedrine dikombinasikan dengan prednison dan 7,4 bulan pada kelompok plasebo (HR = 0,299; 95% CI: [0,255, 0,352], p & lt;0,0001).

Waktu untuk menindaklanjuti: Pada saat analisis pertengahan periode, median waktu untuk menindaklanjuti belum tercapai pada kelompok pengobatan Benzedrine yang dikombinasikan dengan prednison dan 21,6 bulan pada kelompok plasebo (HR = 0,415; 95% CI: [0,346, 0,497], p & lt;0,0001).

Waktu untuk inisiasi kemoterapi: Waktu median untuk inisiasi kemoterapi belum tercapai pada kelompok pengobatan Benzedrine yang dikombinasikan dengan prednison dan 38,9 bulan pada kelompok plasebo (HR = 0,443; 95% CI: [0,349, 0,561], p & lt;0,0001).

Waktu untuk perkembangan nyeri: Waktu median untuk perkembangan nyeri belum tercapai pada kelompok yang diobati dengan produk ini dalam kombinasi dengan prednison dan 16,6 bulan pada kelompok plasebo (HR = 0,695; 95% CI: [0,583, 0,829], p & lt;0,0001).

Sebagian besar titik akhir eksplorasi menunjukkan bahwa pengobatan plus prednison ini lebih unggul daripada pengobatan plasebo.
15.4. Data uji klinis pada pasien Tiongkok (Studi ABI-PRO-3002)
Pasien dengan kanker prostat yang resistan terhadap kemoterapi bebas metastasis

Dalam studi klinis fase III acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo dari produk ini dalam kombinasi dengan prednison/prednisolon (selanjutnya secara kolektif disebut sebagai prednison) pada pasien dengan kanker prostat desmoid-resisten metastatik asimptomatik atau bergejala ringan di 42 pusat studi di Asia (Cina, Malaysia, dan Thailand) dan Eropa (Rusia), subjek dikelompokkan menurut wilayah (Asia atau Eropa) dan skor ECOG ( 0 atau 1) dikelompokkan dan ditugaskan secara acak (1:1) untuk menerima produk ini dalam kombinasi dengan prednison atau plasebo dalam kombinasi dengan prednison. Subjek yang memenuhi syarat menerima 1000 mg produk ini (diberikan dalam bentuk 4 x 250 mg tablet) atau 4 tablet plasebo (1 kali sehari) yang dikombinasikan dengan prednison 5 mg (2 kali sehari) saat perut kosong.

Sebanyak 313 subjek terdaftar dalam penelitian ini (157 subjek: produk ini dalam kombinasi dengan prednison, 156 subjek: plasebo dalam kombinasi dengan prednison), di mana 238 pasien Tiongkok terdaftar. Subjek menerima pengobatan sampai perkembangan penyakit. Perkembangan penyakit sebagaimana didefinisikan oleh penelitian ini termasuk: peneliti menentukan bahwa subjek mengalami perkembangan PSA (≥25% peningkatan PSA dari nadir, ≥2ng/ml peningkatan absolut dan dikonfirmasi setelah ≥3 minggu), perkembangan pencitraan (perkembangan seperti yang ditunjukkan oleh pemindaian tulang yang dikonfirmasi atau perkembangan penyakit jaringan lunak sebagaimana didefinisikan oleh kriteria RECIST 1.1 yang dimodifikasi), atau perkembangan klinis (perkembangan dengan nilai penilaian BPI-SF ≥4 dan perkembangan nyeri yang dikonfirmasi dengan efek samping skeletal, peningkatan dosis prednison atau beralih ke glukokortikoid yang lebih kuat, atau inisiasi terapi antikanker sistemik baru). Subjek juga dapat menghentikan pengobatan karena toksisitas yang tidak dapat diterima atau pilihan pribadi.

Evaluasi efikasi termasuk perkembangan penyakit yang dinilai oleh konsentrasi PSA serum dan penilaian status kelangsungan hidup. Evaluasi berikut juga dilakukan: kelangsungan hidup secara keseluruhan; tingkat remisi obyektif; dokumentasi obat gabungan atau berikutnya; waktu untuk memulai kemoterapi sitotoksik untuk kanker prostat metastatik; waktu untuk perkembangan nyeri yang diukur dengan hasil kuesioner yang dilaporkan pasien dan waktu untuk perkembangan analgesik yang diukur dengan skor penggunaan analgesik; waktu untuk penurunan klinis dalam status fisik ECOG sebagaimana ditentukan oleh tinjauan riwayat medis dan pemeriksaan fisik.

Demografi pasien dan karakteristik penyakit awal secara umum seimbang di antara kedua kelompok. Usia rata-rata pasien adalah 71 tahun (48-90 tahun). Pada saat analisis sementara yang telah ditentukan sebelumnya dari protokol, hasil efektivitas menunjukkan penurunan 58% risiko perkembangan PSA pada subjek yang diobati dengan produk ini dalam kombinasi dengan prednison dibandingkan dengan subjek yang diobati dengan plasebo dalam kombinasi dengan prednison (HR = 0,418, p & lt; 0,0001); hasil untuk pasien Cina konsisten dengan hasil keseluruhan, dengan penurunan 58% risiko perkembangan PSA pada subjek yang diobati dengan produk ini dibandingkan dengan plasebo yang dikombinasikan dengan kelompok perlakuan prednison. Subjek memiliki risiko 44% lebih rendah dari perkembangan PSA dibandingkan dengan plasebo yang dikombinasikan dengan kelompok pengobatan prednison (HR = 0,563, p = 0,0173).

Tabel 13: Waktu untuk perkembangan PSA untuk studi ABI-PRO-3002, analisis bertingkat (set analisis niat-untuk-perlakukan)

—————– China —————-
—————- Keseluruhan —————

AA
Plasebo
AA
Plasebo

Deskripsi a
(N=119)
(N=119)
(N=157)
(N=156)

Subjek yang diacak
119
119
157
156

Acara
30 (25.2)
43 (36.1)
34 (21.7)
60 (38.5)

Terpotong
89 (74.8)
76 (63.9)
123 (78.3)
96 (61.5)

p-valueb

0.0173

<0.0001

Rasio risiko (95% CI)c

0.563 (0.349; 0.909)

0.418 (0.271; 0.646)

a Penilaian berdasarkan kurva Kaplan-Meier

b nilai-p dikelompokkan menurut wilayah (Asia atau Eropa) dan skor ECOG

c Rasio risiko didasarkan pada model rasio risiko proporsional bertingkat. Rasio risiko <1 akan menunjukkan hasil yang menguntungkan untuk produk ini.

Gambar 7: Kurva Kaplan Meier untuk waktu untuk perkembangan PSA untuk studi ABI-PRO-3002: secara keseluruhan (set analisis niat-untuk-perlakuan)

produk ini

Plasebo

Kelompok produk ini

—- Kelompok plasebo

○○○○ Kelompok produk ini disensor

☆☆☆☆ Kelompok plasebo disensor

Waktu pengacakan (bulan)

Negara = secara keseluruhan

Gambar 8: Kurva Kaplan Meier untuk waktu untuk perkembangan PSA untuk studi ABI-PRO-3002: Cina (set analisis niat-untuk-perlakuan)

Kelompok produk ini

—- Kelompok plasebo

○○○○ Disensor untuk grup ini

☆☆☆☆ Kelompok plasebo disensor

Produk ini plasebo

Waktu untuk pengacakan (bulan)

Negara = secara keseluruhan

Tingkat remisi PSA secara signifikan lebih tinggi (p & lt;0.0001) pada subjek yang diobati dengan Benadryl dikombinasikan dengan prednison (67%) dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan plasebo dikombinasikan dengan prednison (31%). Hasil pada pasien Cina konsisten dengan hasil pada populasi keseluruhan, dengan tingkat remisi PSA 67% dan 37% pada Benzedrine yang dikombinasikan dengan prednison yang diobati dan plasebo yang dikombinasikan dengan kelompok yang diobati dengan prednison, masing-masing (p & lt; 0,0001). Tingkat remisi obyektif (remisi lengkap dan parsial, CR + PR) menunjukkan tingkat remisi yang jauh lebih tinggi pada subjek yang diobati dengan produk ini dalam kombinasi dengan prednison (23%) daripada subjek yang diobati dengan plasebo dalam kombinasi dengan prednison (5%), dengan yang pertama sekitar 4,8 kali lebih tinggi daripada yang terakhir (p = 0,0369). Semua remisi adalah remisi parsial. Hasil pada pasien Cina konsisten dengan populasi secara keseluruhan, dengan tingkat remisi obyektif 32% dan 0% pada Benzedrine yang dikombinasikan dengan pengobatan prednison dan plasebo yang dikombinasikan dengan kelompok pengobatan prednison masing-masing (p = 0,0052).

Hasil keamanan menunjukkan bahwa efek samping yang paling sering dilaporkan (dilaporkan oleh ≥10% subjek dalam kelompok obat atau plasebo) adalah nyeri tulang, artralgia, nyeri punggung, nyeri ekstremitas dan hipertensi. Kejadian buruk tingkat 3 atau 4 dilaporkan oleh 17% subjek dalam kelompok produk dan 21% pada kelompok plasebo; kejadian buruk yang serius dilaporkan masing-masing oleh 4% dan 7% subjek dalam dua kelompok; kejadian buruk yang menyebabkan kematian dilaporkan masing-masing oleh 3% dan 4% subjek; dan kejadian buruk yang menyebabkan penghentian obat dilaporkan masing-masing oleh 3% dan 5% subjek.

Hasil studi ABI-PRO-3002 mengkonfirmasi rasio manfaat-risiko klinis yang menguntungkan untuk pengobatan dengan abiraterone asetat dalam kombinasi dengan prednison pada subjek MCRPC yang belum menerima kemoterapi. Profil keamanan kelompok abiraterone asetat dalam penelitian ini secara luas konsisten dengan studi fase III pivotal global COU-AA-302. Tidak ada sinyal keselamatan baru yang diamati.
15.5. Data uji klinis pada pasien Tiongkok (Studi ABI-PRO-3001)
Pasien dengan kanker prostat resisten dekompensasi metastatik yang sebelumnya diobati dengan kemoterapi docetaxel

Studi fase III lainnya, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo dari produk ini dalam kombinasi dengan prednison pada pasien dengan kanker prostat resisten destruktif metastatik yang telah gagal dalam kemoterapi docetaxel pada pasien Cina. Semua subjek yang memenuhi syarat akan diacak dalam rasio 2:1 pada hari ke-1 siklus 1 untuk menerima 1000 mg abiraterone asetat (diberikan sebagai 4 x 250 mg tablet sekali sehari) atau plasebo (4 tablet sekali sehari) dalam kombinasi dengan pengobatan prednison (5 mg dua kali sehari). Tidak ada persilangan yang diizinkan di antara dua kelompok perlakuan. Setiap siklus pengobatan berlangsung selama 28 hari.

Sebanyak 214 subjek direkrut dan diacak dalam penelitian ini. 143 subjek dalam kelompok abiraterone asetat dan 71 subjek dalam kelompok plasebo dimasukkan dalam ITT dan set analisis keamanan. Subjek diobati sampai terjadi perkembangan penyakit. Perkembangan penyakit didefinisikan sebagai perkembangan PSA (kriteria Prostate Specific Antigen Working Group [PSAWG]) dan perkembangan pencitraan (perkembangan pemindaian tulang atau perkembangan penyakit jaringan lunak seperti yang ditentukan oleh RECIST 1.1 yang dimodifikasi), dengan atau tanpa perkembangan klinis (perkembangan rasa sakit [dinilai oleh BPI-SF], efek samping terkait skeletal, peningkatan dosis prednison atau beralih ke glukokortikoid yang lebih kuat atau penggunaan analgesik opioid tambahan untuk mengobati tanda dan gejala yang terkait dengan kanker prostat); atau perkembangan klinis dengan salah satu atau kedua perkembangan PSA dan perkembangan pencitraan.

Efikasi dinilai dengan mengukur tingkat PSA subjek selama masa studi. Titik akhir efikasi utama adalah TTPP, yang didefinisikan sebagai interval waktu dari pengacakan hingga perkembangan PSA (sebagaimana didefinisikan oleh kriteria PSAWG). Titik akhir efikasi sekunder meliputi: kelangsungan hidup secara keseluruhan, tingkat remisi PSA, tingkat remisi objektif, skor kualitas hidup total dan skor pada setiap subskala FACT-P, waktu untuk perkembangan nyeri, proporsi subjek dengan penghilang rasa sakit menggunakan skor intensitas nyeri terburuk BPI-SF dan skor penggunaan obat penghilang rasa sakit, dan kelelahan sebagaimana dinilai oleh BFI.

Usia median subjek adalah 68 tahun. Mayoritas subjek memiliki perkembangan penyakit awal dari perkembangan PSA saja. Metastasis tulang terlihat pada 95,1% dan 94,4% subjek dalam kelompok abiraterone asetat dan plasebo, masing-masing; proporsi subjek dengan gejala nyeri pada awal masing-masing adalah 72,7% dan 66,2%. Semua subjek telah menjalani debulking farmakologis atau bedah (61,7% telah menjalani orchiectomy dan 54,7% telah menjalani pengobatan GnRHa). Semua subjek telah menerima kemoterapi. Selama periode pengobatan double-blind, durasi pengobatan rata-rata adalah 32,3 minggu pada kelompok abiraterone asetat dan 16,9 minggu pada kelompok plasebo. Durasi median dosis adalah 9 siklus pada kelompok abiraterone asetat dibandingkan dengan 5 siklus pada kelompok plasebo. Durasi median pengobatan pada subjek yang menerima pemberian abiraterone asetat terbuka selama periode tindak lanjut adalah 16,0 minggu dan durasi median pemberian adalah 4 siklus (16 minggu).

Hasil efikasi menunjukkan penurunan 49% risiko perkembangan PSA pada kelompok abiraterone asetat dibandingkan dengan kelompok plasebo (HR = 0,506; p = 0,0001). Semua analisis subkelompok, kecuali untuk subjek dengan skor status fisik ECOG awal 2 (karena ukuran sampel yang kecil), menunjukkan bahwa abiraterone asetat secara signifikan meningkatkan TTPP subjek.

Tabel 14: Waktu untuk perkembangan PSA yang ditentukan berdasarkan kriteria PSAWG

(Studi ABI-PRO-3001: set analisis ITT)

AA
(N=143)
Plasebo
(N=71)

Subjek yang diacak
143
71

Perkembangan PSA
109 (76.2%)
52 (73.2%)

Penghapusan
34(23.8%)
19(26.8%)

Waktu untuk perkembangan PSA (hari)a

Persentil ke-25 (95% CI)
85.00(83.00, 112.00)
29.00 (29.00, 30.00)

Nilai median (95% CI)
169.00(141.00, 197.00)
84.00 (31.00, 113.00)

Persentil ke-75 (95% CI)
281.00(252.00, 337.00)
141.00(113.00, 366.00)

Rentang
(1.0+, 533.0+)
(22.0+, 533.0+)

Tingkat bebas kejadian 3 bulan (95% CI)
0.699 (0.614, 0.769)
0.454 (0.329, 0.572)

Tingkat bebas kejadian 6 bulan (95% CI)
0.446 (0.360, 0.528)
0.169 (0.082, 0.283)

Tingkat bebas kejadian 12 bulan (95% CI)
0.153 (0.092, 0.230)
0.145 (0.064, 0.257)

p-value b
0.0001

Rasio risiko (95% CI)c
0.506 (0.356, 0.719)

Catatan: + = pengamatan tersensor, NE = tidak dapat dievaluasi.

a Waktu untuk perkembangan PSA dihitung dengan menggunakan jumlah hari antara tanggal pengacakan dan tanggal perkembangan PSA menurut kriteria PSAWG. Subjek yang perkembangan PSA-nya belum terjadi pada saat analisis disensor pada penilaian PSA akhir selama periode penelitian. Subjek yang tidak memiliki penilaian intra-studi dan subjek yang tidak memiliki penilaian awal hingga waktu perkembangan PSA disensor pada saat pengacakan.

b nilai-p berasal dari uji log-rank.

c Rasio risiko diperoleh dari model risiko proporsional. Rasio risiko <1 mendukung AA.

Gambar 9: Plot Kaplan Meier waktu dari pengacakan hingga perkembangan PSA berdasarkan kriteria PSAWG

(Studi ABI-PRO- 3001: set analisis ITT)

Plasebo

produk ini

Waktu untuk pengacakan (bulan)

Produk ini

Plasebo

Pada subjek mCRPC Cina yang telah gagal dalam kemoterapi berbasis docetaxel sebelumnya, pengobatan dengan abiraterone asetat yang dikombinasikan dengan prednison secara signifikan meningkatkan TTPP dan mencapai tingkat remisi PSA yang tinggi. Tren OS yang menguntungkan secara klinis juga diamati (HR=0,604 [0,356, 1,026]), dengan HR yang serupa dengan studi COU-AA-301 (HR=0,646 [0,543, 0,768]). Tingkat remisi PSA yang dikonfirmasi secara signifikan lebih tinggi pada subjek dalam kelompok abiraterone asetat (49,7%) daripada subjek dalam kelompok plasebo (14,1%; risiko relatif = 3,525; p & lt; 0,0001). Proporsi subjek yang lebih tinggi pada kelompok plasebo (50,7%) mengalami peristiwa perkembangan nyeri dibandingkan dengan kelompok abiraterone asetat (37,1%). Abiraterone asetat secara signifikan mengurangi risiko perkembangan nyeri sebesar 50% dibandingkan dengan plasebo (HR = 0,496; p = 0,0014). Pada subjek dengan skor nyeri 4 atau lebih, tingkat perbaikan nyeri lebih tinggi pada kelompok abiraterone asetat, dengan perbedaan 23% antara kedua kelompok.

Selama periode pengobatan double-blind, 32,2% subjek dalam kelompok abiraterone asetat melaporkan kejadian buruk kelas 3 sampai 4 dibandingkan dengan 28,2% pada kelompok plasebo; 14,0% dan 19,7% subjek dalam dua kelompok melaporkan kejadian buruk yang serius selama pengobatan; 7,0% dan 9,9% subjek melaporkan kejadian buruk yang menyebabkan penghentian pengobatan; dan 6,3% dan 12,7% subjek melaporkan kejadian buruk yang menyebabkan kejadian buruk yang menyebabkan kematian.

Hasil studi ABI-PRO-3001 mengkonfirmasi rasio manfaat-risiko yang menguntungkan untuk abiraterone asetat dalam kombinasi dengan prednison pada subjek dengan MCRPC yang telah menerima kemoterapi. Profil keamanan kelompok abiraterone asetat dalam penelitian ini secara luas konsisten dengan studi fase III pivotal global (COU-AA-301). Tidak ada sinyal keselamatan baru yang diamati.
15.6. Data klinis dari subyek Tiongkok dalam studi 212082PCR 3011
Sebanyak 137 subjek dalam studi 212082PCR 3011 adalah orang Tionghoa (produk ini dikombinasikan dengan kelompok pengobatan prednison: 69 subjek; kelompok plasebo: 68 subjek). Pada saat masuk studi, demografi dan karakteristik penyakit dari subyek Cina dan populasi secara keseluruhan umumnya seimbang di antara kelompok-kelompok pengobatan. Durasi pengobatan total median adalah 28 bulan (31 siklus) dan 22 bulan (24 siklus) masing-masing untuk kelompok gabungan Prednisol dan kelompok plasebo. Penting untuk dicatat bahwa hasil analisis subkelompok harus ditinjau dengan hati-hati karena potensi peluang yang dihasilkan dari ukuran sampel yang kecil.

Pada saat analisis utama rPFS, 18 (26,1%) subjek dalam Benadryl dikombinasikan dengan kelompok pengobatan prednison dan 38 (55,9%) subjek dalam kelompok plasebo melaporkan perkembangan pencitraan atau kematian. Terdapat penurunan 66% risiko perkembangan pencitraan atau kematian pada kelompok prednison kombinasi dibandingkan dengan kelompok plasebo (HR = 0,341; 95% CI: 0,193, 0,605). Median rPFS belum tercapai pada kelompok pengobatan Benzedrine yang dikombinasikan dengan prednison dan median rPFS pada kelompok plasebo adalah 18,4 bulan.

Pada saat analisis pertengahan OS pertama yang direncanakan, 29 kematian subjek diamati: 14 (20,3%) pada Benzedrine dikombinasikan dengan kelompok pengobatan prednison dan 15 (22,1%) pada kelompok plasebo. rasio bahaya untuk OS adalah 0,862 (95% CI: 0,415, 1,788). Median kelangsungan hidup tidak tercapai pada kedua kelompok pengobatan.

Analisis subkelompok titik akhir efikasi sekunder pada subjek Cina menunjukkan kecenderungan yang konsisten terhadap pengobatan yang lebih unggul dengan produk ini dalam kombinasi dengan prednison. Pengobatan dengan prednison menunda kebutuhan untuk inisiasi kemoterapi pada subjek Cina (HR = 0,433; 95% CI: 0,146, 1,279; median waktu untuk inisiasi kemoterapi: tidak tercapai pada kedua kelompok pengobatan), menunda kebutuhan untuk memulai pengobatan lanjutan (HR = 0,349; 95% CI: 0,173, 0,707; median waktu untuk memulai pengobatan lanjutan: tidak tercapai pada kedua kelompok pengobatan), dan menunda kebutuhan untuk memulai pengobatan lanjutan pada subjek Cina (HR = 0,349; 95% CI: 0,173, 0,707; median waktu untuk memulai pengobatan lanjutan: tidak tercapai pada kedua kelompok pengobatan). tidak tercapai), perkembangan nyeri yang tertunda pada subjek Cina (HR = 0,680; 95% CI: 0,416, 1,111; median waktu untuk perkembangan nyeri: tidak tercapai pada obat yang dikombinasikan dengan kelompok pengobatan prednison dan 12,9 bulan pada kelompok plasebo) dan perkembangan PSA yang tertunda pada subjek Cina (HR = 0,261; 95% CI: 0,157, 0,433; median waktu untuk (waktu untuk perkembangan PSA: tidak tercapai pada kelompok pengobatan Benzedrine yang dikombinasikan dengan prednison, 9,2 bulan pada kelompok plasebo).

Di antara subjek Cina, 94,2% dan 98,5% subjek dalam kelompok pengobatan Benzedrine yang dikombinasikan dengan prednison dan kelompok plasebo, masing-masing, melaporkan efek samping yang muncul akibat pengobatan. Efek samping yang paling sering dilaporkan (dilaporkan oleh ≥20% subjek dalam kedua kelompok) adalah hipokalaemia (masing-masing 37,7% dan 20,6% pada kelompok kombinasi prednison dan plasebo), peningkatan ALT (30,4% dan 26,5%), peningkatan AST (27,5% dan 22,1%), hiperglikemia (24,6% dan 20,6%), hipertensi (24,6% dan 14,7%), dan hipertensi dorsal. dan 14,7 persen) dan nyeri punggung (10,1 persen dan 20,6 persen). Proporsi subjek yang melaporkan efek samping Grade 3 atau 4 masing-masing adalah 60,9% dan 50,0% pada kedua kelompok; proporsi subjek yang melaporkan efek samping serius masing-masing adalah 23,2% dan 32,4%; proporsi subjek yang melaporkan efek samping yang menyebabkan penghentian masing-masing adalah 13,0% dan 16,2%; dan proporsi subjek yang melaporkan efek samping yang mengarah ke hasil yang fatal masing-masing adalah 8,7% (yang semuanya dinilai oleh penyelidik tidak terkait dengan obat non studi). (yang semuanya tidak terkait dengan obat studi sebagaimana dinilai oleh peneliti) dan 1,5%.

Profil keamanan produk ini dalam kombinasi dengan pengobatan prednison yang diamati pada subjek Cina yang terdaftar dalam Studi 212082PCR 3011 secara umum konsisten dengan populasi secara keseluruhan, tanpa masalah keamanan baru yang teridentifikasi. Studi 212082PCR 3011 menunjukkan rasio manfaat-risiko yang menguntungkan untuk penggunaan produk ini dalam kombinasi dengan prednison dalam pengobatan pasien mHSPC berisiko tinggi yang baru didiagnosis di Tiongkok.
16. [Farmakologis dan toksikologis].
16.1. Efek farmakologis
Abiraterone asetat dikonversi secara in vivo menjadi abiraterone, penghambat biosintesis androgen yang menghambat 17α-hidroksilase / C17,20-lyase (CYP17), yang diekspresikan dalam jaringan tumor testis, adrenal dan prostat dan diperlukan untuk biosintesis androgen.

CYP17 mengkatalisis dua reaksi berurutan: 1) konversi pregnenolon dan progesteron menjadi turunan 17α-hidroksi masing-masing melalui 17α-hidroksilase, dan 2) pembentukan dehidroepiandrosteron dan androstenedion berikutnya, masing-masing, dikatalisis oleh C17,20 lyase. Dehydroepiandrosterone dan androstenedione adalah androgen dan prekursor testosteron. Penghambatan CYP17 oleh abiraterone juga menyebabkan peningkatan produksi kortikosteroid garam adrenal.

Kanker prostat yang sensitif terhadap androgen dapat merespons terapi penurun androgen. Terapi pemblokiran androgen seperti GnRHa atau orchiectomy dapat mengurangi produksi androgen di testis tetapi tidak dapat mempengaruhi produksi androgen di kelenjar adrenal atau tumor.

Dalam uji klinis terkontrol plasebo, abiraterone asetat menyebabkan penurunan kadar testosteron serum dan androgen lainnya pada pasien. Tidak perlu memantau efek produk ini pada kadar testosteron serum dalam penggunaan klinis.

Kadar PSA serum dapat bervariasi tetapi belum terbukti berkorelasi dengan manfaat klinis pada pasien individu.
16.2. Studi toksikologi
Toksisitas dosis berulang: Dalam uji toksisitas dosis berulang pada tikus pada 13 dan 26 minggu dan monyet pada 13 dan 39 minggu, abiraterone asetat menyebabkan penurunan kadar testosteron yang bersirkulasi pada jumlah yang setara dengan sekitar setengah paparan klinis manusia (AUC). Akibatnya, penurunan bobot organ dan beberapa toksisitas teramati pada sistem reproduksi jantan dan betina, kelenjar adrenal, hati, kelenjar pituitari (hanya pada tikus) dan kelenjar susu jantan. Perubahan organ reproduksi konsisten dengan aktivitas farmakologis anti-androgenik abiraterone asetat. Peningkatan yang bergantung pada dosis dalam kejadian katarak diamati pada tikus setelah 26 minggu pemberian abiraterone asetat oral setiap hari pada dosis ≥50 mg / kg / hari (dekat dengan AUC manusia). Tidak ada katarak yang diamati pada dosis yang lebih tinggi (2 kali lebih tinggi dari AUC manusia) pada monyet yang diberi abiraterone asetat secara oral setiap hari selama 39 minggu.

Genotoksisitas: Abiraterone asetat dan abiraterone Ames test, uji sitogenetika limfosit manusia dan hasil uji mikronukleus tikus semuanya negatif.

Toksisitas reproduksi: Uji toksisitas dosis berulang pada tikus jantan (13 dan 26 minggu) dan monyet (39 minggu) dengan dosis ≥50 mg/kg/hari (tikus) dan ≥250 mg/kg/hari (monyet) menunjukkan atrofi reproduksi, azoospermia/seminopenia dan perubahan hiperplastik dengan efek yang konsisten dengan aktivitas farmakologis anti-androgenik abirateron. AUC untuk efek ini diamati pada tikus dan monyet masing-masing mendekati dan sekitar 0,6 kali paparan klinis pada manusia.

Dalam uji toksisitas kesuburan tikus dan perkembangan embrio awal, penurunan bobot organ sistem reproduksi, penurunan jumlah sperma, penurunan viabilitas sperma, perubahan morfologi sperma dan penurunan kesuburan terlihat pada tikus jantan yang diberi 30 mg/kg/hari dan dosis yang lebih tinggi selama 4 minggu. Perkawinan tikus betina yang tidak diberikan dengan tikus jantan yang diberikan 30 mg/kg/hari menghasilkan penurunan jumlah korpus luteum, lebih sedikit embrio yang lahir dan bertahan hidup, dan peningkatan tingkat kehilangan sebelum implantasi. Efek abiraterone asetat pada kesuburan pada tikus jantan pulih setelah 16 minggu penghentian obat. Pemberian abiraterone asetat pada 30 mg / kg / hari dan lebih tinggi untuk tikus betina dari dua minggu sebelum kawin hingga hari ke 7 kehamilan mengakibatkan peningkatan insiden siklus oestrous yang tidak teratur atau tertunda dan peningkatan tingkat kehilangan pra-terminal (300 mg / kg / hari). Tidak ada perbedaan yang diamati dalam parameter kemampuan kawin, kesuburan dan keturunannya pada tikus betina yang diberikan abiraterone asetat. Efek abiraterone asetat pada tikus betina pulih setelah 4 minggu penghentian obat. Dosis 30 mg/kg/hari pada tikus kira-kira 0,3 kali dosis yang direkomendasikan untuk manusia (1000 mg/hari), berdasarkan konversi luas permukaan tubuh.

Dalam uji toksisitas perkembangan embrio/janin tikus, pemberian oral abiraterone asetat pada 10, 30 dan 100 mg/kg/hari (masing-masing sekitar 0,03, 0,1 dan 0,3 kali AUC manusia, masing-masing) pada hari ke 6-17 masa gestasi menyebabkan toksisitas perkembangan, dengan mortalitas embrio/janin (peningkatan kehilangan pasca kedatangan dan tingkat resorpsi janin, penurunan jumlah janin hidup) terlihat pada dosis ≥10 mg/kg/hari. Perkembangan embrio yang tertunda (skeletal) dan dilatasi ureter bilateral, memperpendek jarak genital anal pada janin pada ≥30mg / kg / dosis, dan mengurangi berat janin pada 100mg / kg / dosis. Dosis ≥10mg/kg/hari dapat menyebabkan toksisitas maternal.

Karsinogenisitas: Uji karsinogenisitas oral selama dua tahun pada tikus menunjukkan bahwa abiraterone asetat pada dosis 5, 15 dan 50 mg / kg / hari pada tikus jantan dan 15, 50 dan 150 mg / kg / hari pada tikus betina menyebabkan adenoma sel mesenkim testis dan karsinoma sel mesenkim pada semua dosis, yang diduga terkait dengan aktivitas farmakologis abiraterone. Abiraterone asetat tidak terlihat karsinogenik pada tikus betina pada 0,8 kali paparan manusia. Tidak ada karsinogenisitas yang terlihat dalam uji karsinogenisitas 6 bulan pada tikus transgenik Tg.rasH2.
17. [Farmakokinetik].
Farmakokinetik produk ini dan metabolit aktif abirateronnya telah dipelajari pada subjek sehat dan pasien dengan mCRPC. In vivo, produk ini dengan cepat dikonversi menjadi abiraterone. Dalam studi klinis, 99% sampel yang dianalisis memiliki konsentrasi plasma produk ini di bawah tingkat deteksi (0,2 ng/ml).
17.1. Penyerapan
Waktu median untuk puncak abiraterone adalah 2 jam setelah pemberian oral produk ini pada pasien dengan mCRPC. Akumulasi abiraterone steady-state diamati dengan paparan (steady-state AUC) dua kali lipat dari dosis tunggal 1000 mg produk ini.

Pada pasien dengan MCRPC, nilai Cmax dan AUC steady-state (rata-rata ± SD) masing-masing 226 ± 178 ng/ml dan 993 ± 639 ng∙h/ml, pada dosis 1000 mg sekali sehari. tidak ada penyimpangan besar dari proporsionalitas dosis yang diamati pada kisaran dosis 250-1000 mg. Tidak ada peningkatan paparan yang signifikan ketika dosis ditingkatkan dari 1000 mg menjadi 2000 mg (AUC rata-rata meningkat 8%).

Paparan sistemik terhadap abiraterone meningkat ketika produk ini diberikan bersama makanan. Abiraterone Cmax dan AUC0-∞ masing-masing meningkat menjadi sekitar 7 kali lipat dan 5 kali lipat, ketika produk ini dikonsumsi bersamaan dengan makanan rendah lemak (7% lemak, 300 kalori); nilai-nilai ini meningkat menjadi sekitar 17 kali lipat dan 10 kali lipat, masing-masing, ketika produk ini dikonsumsi bersamaan dengan makanan tinggi lemak (57% lemak, 825 kalori). Mengingat keragaman dan variabilitas makanan, pemberian produk ini bersamaan dengan makanan dapat mengakibatkan peningkatan dan paparan yang bervariasi. Oleh karena itu, makanan tidak boleh dikonsumsi setidaknya 2 jam sebelum dan 1 jam setelah minum obat. Selain itu, produk harus diminum dalam tablet utuh dengan air (lihat [Dosis]).
17.2. Distribusi dan pengikatan protein
Abiraterone sangat terikat dengan protein plasma manusia, albumin dan glikoprotein alfa-1 asam (>99%). Volume distribusi semu keadaan-mapan (rata-rata ± SD) adalah 19.669 ± 13.358 L. Studi in vitro telah menunjukkan bahwa baik produk ini maupun abiraterone bukanlah substrat untuk P-glikoprotein dalam kisaran konsentrasi yang relevan secara klinis dan bahwa produk ini merupakan penghambat P-glikoprotein.
17.3. Metabolisme
Setelah pemberian oral kapsul 14C-abiraterone asetat, abiraterone asetat dihidrolisis menjadi abiraterone (metabolit aktif). Proses ini mungkin dikonversi oleh aksi esterase (esterase belum diidentifikasi) dan tidak dimediasi oleh CYP. Dua metabolit utama abiraterone yang bersirkulasi dalam plasma manusia adalah abiraterone sulfat (tidak aktif) dan abiraterone N-oksida (tidak aktif), masing-masing menyumbang sekitar 43% dari paparan.CYP3A4 dan SULT2A1 terlibat dalam pembentukan abiraterone N-oksida dan SULT2A1 juga terlibat dalam pembentukan abiraterone sulfat.
17.4. Ekskresi
Pada pasien dengan MCRPC, waktu paruh terminal rata-rata (rata-rata ± SD) abirateron dalam plasma adalah 12 ± 5 jam. Setelah pemberian 14C-abiraterone asetat secara oral, masing-masing sekitar 88% dan 5% dari dosis radioaktif dipulihkan dari feses dan urin. Senyawa utama yang ada dalam feses adalah prototipe produk dan abirateron (masing-masing 55% dan 22% dari dosis yang diberikan).
17.5. Pasien dengan gangguan hati
Farmakokinetik abirateron dinilai pada subjek dengan gangguan hati ringan (n = 8) atau sedang (n = 8) (Child-Pugh Kelas A dan B, masing-masing) pada awal dan pada delapan subjek sehat dengan fungsi hati normal. Paparan sistemik terhadap abirateron meningkat sekitar 1,1 kali lipat dan 3,6 kali lipat setelah dosis oral tunggal 1000 mg pada perut kosong pada subjek dengan gangguan hati ringan dan sedang pada awal, masing-masing. Waktu paruh rata-rata abiraterone diperpanjang menjadi 18 dan 19 jam pada subjek dengan gangguan hati ringan dan sedang, masing-masing.

Percobaan lain menganalisis farmakokinetik abirateron pada delapan subjek dengan gangguan hati yang parah (Child-Pugh kelas C) pada awal dan delapan subjek sehat dengan fungsi hati normal. Subjek dengan gangguan hati yang parah pada awal memiliki peningkatan sekitar 7 kali lipat dalam paparan sistemik (AUC) terhadap abiraterone dibandingkan dengan subjek dengan fungsi hati normal. Selain itu, uji coba menemukan bahwa tingkat pengikatan protein rata-rata lebih rendah pada subjek dengan gangguan hati yang parah pada awal dibandingkan pada subjek dengan fungsi hati normal, menghasilkan peningkatan 2 kali lipat dalam paparan fraksi obat bebas pada subjek dengan gangguan hati yang parah. (Lihat [DOSIS])
17.6. Pasien dengan gangguan ginjal
Farmakokinetik abirateron dievaluasi pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (n = 8) dan pada subjek dengan fungsi ginjal normal (n = 8) yang menerima rejimen hemodialisis yang stabil. Pada kelompok pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir, dosis oral tunggal 1000 mg produk ini diberikan 1 jam setelah dialisis pada waktu perut kosong dan diambil sampelnya untuk analisis farmakokinetik dalam waktu 96 jam setelah pemberian dosis. Hasil penelitian menunjukkan tidak ada peningkatan paparan sistemik terhadap abirateron setelah dosis oral tunggal 1000 mg pada subjek dengan penyakit ginjal stadium akhir yang menerima dialisis dibandingkan dengan subjek dengan fungsi ginjal normal (lihat [Perhatian]).
18. [Penyimpanan].
Simpan antara 15 ~ 30 ° C.
19. [Kemasan].
Botol bulat polietilen densitas tinggi, 120 tablet/botol. 20.
20. [Tanggal kedaluwarsa].
24 bulan
21. 【Standar Eksekusi
JX20130141
22. [Nomor registrasi obat impor
H20150264
23. [Produsen
Nama Perusahaan: Patheon Inc.

Alamat Produksi: 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Kanada
23.1. Informasi Kontak Domestik
Nama: Xi’an Janssen Pharmaceutical Co.

Alamat: No. 19, Jalan Cao Tang 4, Pangkalan Industri Sains dan Teknologi Cao Tang, Distrik Hi-Tech, Xi’an

Kode Pos: 710304

Nomor telepon: 400 888 9988

Nomor faks: (029) 82576616

Situs web: http://www.xian-janssen.com.cn