Beberapa faktor lingkungan memiliki peran yang jelas dalam memicu penyakit autoimun. Sebagai contoh, procainamide dapat menyebabkan sindrom mirip lupus pada individu yang secara genetis rentan, dan ketika obat dihentikan, gejalanya menghilang. Beberapa gangguan autoimun yang disebabkan oleh obat lainnya termasuk anemia hemolitik dan purpura trombositopenik. Penelitian mengenai peran logam dalam penyakit autoimun telah dilakukan terutama di laboratorium dan pada hewan. Biasanya, logam menghambat proliferasi dan aktivasi sel kekebalan, meskipun ada pengecualian, seperti merkuri, emas, dan perak, yang menginduksi proliferasi limfosit dan respons autoimun. Sindrom mirip lupus terjadi pada tikus yang secara genetis rentan terhadap pemberian merkuri, emas, atau perak. Namun, mekanisme penyakit autoimun yang terjadi setelah terpapar logam yang berbeda berbeda. Ada kemungkinan bahwa respons imun yang abnormal disebabkan oleh kekurangan suatu zat. Sebagai contoh, defisiensi selenium telah dikaitkan dengan tiroiditis autoimun dan kardiomiopati, dan ketika beberapa pasien diberi suplemen selenium, terjadi perbaikan gejala. Beberapa studi epidemiologi menunjukkan bahwa faktor-faktor tertentu berhubungan dengan penyakit, seperti yodium makanan dan tiroiditis, silika dan skleroderma dan lupus eritematosus. Bifenil poliklorinasi telah dikaitkan dengan skleroderma dan lupus eritematosus. Namun, hanya ada sedikit bukti untuk trikloroetilen. Bahan-bahan lain seperti dioksin, pestisida, dan estrogen masih memerlukan bukti lebih lanjut. Hal-hal lain seperti sinar UV dan infeksi juga merupakan faktor penyebab yang penting.