Prognosis telah ditentukan berdasarkan stadium klinikopatologis tumor – stadium TMN, beberapa indikator klinikopatologis seperti derajat diferensiasi tumor, adanya obstruksi atau perforasi usus, skor status fisik pasien dan kadar CEA serum. Studi terbaru menemukan bahwa mutasi pada beberapa molekul dalam jalur pensinyalan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dikaitkan dengan kemanjuran terapi anti-EGFR, bahwa ketidakstabilan genomik dikaitkan dengan prognosis, dan bahwa ada hubungan erat antara farmakogenomik dan kemanjuran kemoterapi untuk kanker kolorektal.
I. K-RAS dan BRAF: molekul yang memprediksi kemanjuran terapi anti-EGFR pada kanker kolorektal
Model genetik karsinogenesis kolorektal menunjukkan bahwa mutasi KRAS berhubungan dengan karsinogenesis kolorektal, dan selain itu mutasi KRAS berhubungan dengan kekambuhan kanker kolorektal. Karena peran KRAS dalam jalur pensinyalan EGFR dan tumorigenesis, disarankan bahwa mutasi KRAS dapat menjadi faktor prognostik potensial dan penanda untuk memprediksi kemanjuran terapi anti-EGFR.
Studi awal menemukan bahwa pasien dengan mutasi KRAS pada kanker kolorektal memiliki prognosis yang buruk, khususnya pada pasien kanker kolorektal stadium III dengan mutasi substitusi basa pada ekson 12 gen KRAS. Namun, penelitian yang lebih baru telah menemukan bahwa mutasi KRAS bukan merupakan faktor prognostik independen untuk kanker kolorektal.
Dengan meningkatnya penggunaan terapi bertarget anti-EGFR, penelitian untuk memprediksi kemanjuran terapi anti-EGFR menjadi lebih maju. Pertemuan ASCO 2008 melaporkan hasil beberapa penelitian yang menganalisis uji klinis (uji coba CRYSTAL, uji coba OPUS dan uji coba EVEREST). Semua studi ini menunjukkan bahwa pada kanker kolorektal metastatik, ada atau tidaknya mutasi KRAS jelas terkait dengan kemanjuran cetuximab, dengan pasien tipe liar KRAS lebih diuntungkan dari cetuximab yang dikombinasikan dengan kemoterapi, dengan efisiensi yang lebih baik dan waktu bebas perkembangan median dibandingkan dengan kelompok kemoterapi saja, sementara pasien mutan KRAS tidak mendapat manfaat dari kemoterapi kombinasi, tetapi tidak ada Tidak ada perbedaan signifikan dalam efek samping antara pasien tipe liar KRAS dan mutan. Peran prediktif KRAS juga dikonfirmasi dalam studi klinis yang menggunakan panitumumab untuk kanker kolorektal stadium lanjut. Dengan demikian, K-RAS menjadi penanda molekuler pertama yang menjadi prediktor kemanjuran penting untuk terapi kanker kolorektal yang ditargetkan.
BRAF adalah molekul hilir KRAS, dan mutasi gen KRAS dan BRAF saling eksklusif. Telah ditunjukkan bahwa pasien dengan mutasi BRAF kurang efektif dalam menerima terapi anti-EGFR. Selain itu, sekitar 10% pasien dengan KRAS tipe liar bermutasi BRAF dan kelompok pasien ini memiliki efisiensi yang lebih buruk, kelangsungan hidup bebas perkembangan median dan kelangsungan hidup secara keseluruhan ketika diobati dengan cetuximab.
PTEN (Phosphatase homologue to tensin): kemungkinan prediktor kemanjuran terapi anti-EGFR
PTEN adalah onkogen yang mengatur jalur pensinyalan PI3K/AKT, dan penghapusan PTEN dikaitkan dengan aktivasi jalur AKT, yang mengarah ke diferensiasi dan pertumbuhan sel tumor. Telah ditunjukkan bahwa pasien dengan delesi PTEN yang diobati dengan cetuximab dan irinotecan memiliki efisiensi yang lebih buruk dan median kelangsungan hidup bebas perkembangan daripada pasien dengan ekspresi PTEN normal. Disarankan bahwa PTEN dapat menjadi prediktor kemanjuran terapi anti-EGFR.
III. Ketidakstabilan genomik.
Ketidakstabilan genom memainkan peran penting dalam patogenesis kanker kolorektal. Ketidakstabilan genomik mencakup ketidakstabilan kromosom (CI) dan ketidakstabilan mikrosatelit (MSI). Ketidakstabilan kromosom mengacu ke tingkat percepatan peningkatan atau penurunan jumlah semua kromosom. Ketidakstabilan mikrosatelit mengacu pada penambahan atau hilangnya pengulangan sederhana karena kesalahan replikasi (RER).
Ketidakstabilan kromosom dan ketidakstabilan mikrosatelit ditemukan pada sekitar 65-70% dan 15% pasien kanker kolorektal. Teori konvensional menunjukkan korelasi terbalik antara CI dan MSI. Saat ini, dua Meta-analisis telah mengkonfirmasi nilai ketidakstabilan kromosom dan ketidakstabilan mikrosatelit dalam menentukan prognosis pasien kanker kolorektal: pasien dengan CI memiliki prognosis yang buruk, sementara mereka yang memiliki MSI memiliki prognosis yang lebih baik. Namun, dalam sebuah studi yang menggabungkan analisis multifaktorial peran prognostik CI dan MSI pada kanker kolorektal, MSI tidak ditemukan sebagai faktor prognostik independen. studi PETACC 3 yang dilaporkan pada pertemuan ASCO 2009 menunjukkan bahwa MSI merupakan faktor prognostik independen pada pasien dengan kanker kolon stadium II dan III yang menerima kemoterapi ajuvan dengan 5-FU. pasien dengan ekspresi MSI tinggi memiliki prognosis yang lebih baik, terutama pada pasien dengan ekspresi MSI yang tinggi. Prognosis pasien dengan ekspresi MSI yang tinggi lebih baik, terutama pada pasien kanker usus besar stadium II.
Farmakogenomik dan pengobatan individual kanker kolorektal
Farmakogenomik didasarkan pada polimorfisme genetik respon obat, dan polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) adalah konten utama penelitian farmakogenomik, yang tidak hanya menjelaskan hubungan antara metabolisme obat, transportasi obat, polimorfisme genetik molekul target obat dan tindakan obat termasuk kemanjuran dan efek samping toksik, tetapi juga terkait erat dengan perkembangan tumor, perkembangan dan prognosis. (1) Timidilat sintase
(1) Timidilat Sintetase (TS)
TS adalah enzim kunci dalam metabolisme fluorourasil, dan berkaitan erat dengan prognosis, sensitivitas terhadap kemoterapi dan toksisitas kemoterapi pada kanker kolorektal. Demikian pula, telah ditunjukkan bahwa mRNA TS plasma berasal dari jaringan tumor, bahwa kadar mRNA TS jaringan tumor secara signifikan lebih tinggi daripada jaringan normal, dan bahwa tingkat ekspresinya berkorelasi dengan ada atau tidak adanya metastasis kelenjar getah bening dan stadium. Sebuah studi oleh Lecomte dkk. yang memprediksi efek samping kemoterapi berbasis 5-FU menurut genotipe TS menunjukkan bahwa kelangsungan hidup masing-masing adalah 27, 15 dan 21 bulan untuk genotipe 2R/2R, 2R/3R dan 3R/3R. Namun, mereka masing-masing memiliki 43%, 18% dan 3% kemungkinan reaksi toksik kelas III atau IV, dan khususnya, haploid 2R / -6bp dan 5-FU secara signifikan terkait dengan reaksi toksik.
(2) Dehidropirimidin dehidrogenase (DPD)
DPD adalah enzim pembatas laju utama dalam katabolisme obat fluorourasil. DPD adalah enzim pembatas laju utama untuk pemecahan fluorourasil. 3-5% pasien kekurangan sebagian DPD dan 0,2% benar-benar kekurangan DPD. Sebuah penelitian di Thailand menunjukkan bahwa 1627A>G, 967G>A, 1774C>T, dan IVS14 + G>A mungkin merupakan penyebab penting defisiensi DPD di Thailand, dan bahwa beberapa polimorfisme genetik ini dikaitkan dengan toksisitas parah dari 5-FU. Namun, hubungan antara ekspresi DPD dan prognosis kanker kolorektal tidak jelas.
(3) Uridin difosfat glukosiltransferase 1A (UDP-glucuronosyltransf-erase1A, UGT1A)
Irinotecan (CPT-11) diaktifkan secara in vivo oleh karboksiesterase menjadi SN-38, yang menunjukkan aktivitas antikanker dengan menghambat topoisomerase I. Selanjutnya, SN-38 diglukosilasi menjadi SN-38 glukuronosida (SN-38G) yang dikatalisis oleh keluarga uridin difosfat glukosiltransferase 1A (UGT1A) (mis. 1A1, 1A7, 1A9, 1A10), dan UGT1A1 adalah enzim utama dalam keluarga ini yang mengkatalisis glukosilasi SN-38. Polimorfisme uGT1A1 paling sering terjadi di wilayah promotor TATA, yang menunjukkan pengulangan TA variabel. Urutan promotor asli memiliki enam pengulangan TA (TA)6, juga dikenal sebagai UGT1A1 * 1, dan tiga alel variabel dengan tiga pengulangan TA – (TA)5, (TA)7, dan (TA)8 – masing-masing – (TA)7 polimorfisme (juga dikenal sebagai UGT1A1 * 28) adalah yang paling umum, dengan (TA) Genotipe 7/7 (UGT1A1*28/*28) adalah genotipe dengan risiko toksisitas irinotecan tertinggi. Alel UGT1A1*28 lebih sering terjadi pada pasien kanker Kaukasia daripada kelompok etnis lain, dan Kaukasia dengan UGT1A1*28 secara signifikan terkait dengan toksisitas irinotecan, yang relatif jarang terjadi pada populasi Asia. Han et al. lebih lanjut menyarankan bahwa UGT1A1 211AA (*6/*6) merupakan faktor risiko penting untuk induksi neutropenia dengan irinotecan. Namun, hubungan antara UGT1A dan prognosis kanker kolorektal tidak jelas.
(4) Perbaikan eksisi silang – Gen penyusun komposit (ERCC)
Obat platinum memasuki sel tumor dan berikatan dengan DNA, membentuk konjugat platinum-DNA yang menyebabkan ikatan silang antar- atau intra-untai dalam DNA, yang mengakibatkan gangguan replikasi DNA dan dengan demikian menghambat pembelahan sel tumor. Resistensi terhadap obat platinum muncul melalui empat jalur utama: pengurangan akumulasi obat, penghilangan toksisitas obat melalui pengikatan konjugasi, peningkatan toleransi terhadap produksi konjugat DNA yang diinduksi platinum, dan perbaikan DNA yang lebih baik. Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) di ERCC1 secara signifikan terkait dengan resistensi obat platinum, dengan variasi satu basa dari C ke T pada kodon asparagin pada posisi 118 dari gen ERCC1. transisi ERCC1-118AAC → AAT menghasilkan regulasi terjemahan ERCC1 yang lebih rendah dan mengurangi kapasitas perbaikan eksisi asam nukleat. menurun. Institut Ilmu Pengetahuan Nasional Prancis pada tahun 2005 secara retrospektif memeriksa ERCC1-118 SNP pada 91 pasien kanker kolorektal yang telah menerima kemoterapi oxaliplatin (lini pertama atau kedua) dan menemukan bahwa genotipe C/C kurang efisien dibandingkan dengan genotipe C/T dan genotipe T/T pada pasien yang menerima kemoterapi dengan rejimen FOLFOX. Studi lain juga menyimpulkan bahwa ERCC1-118SNP dikaitkan dengan kelangsungan hidup pada pasien kanker kolorektal.
(5) Glutathione-S-transferase (GST)
Keluarga GST terdiri dari lima isoform: GSTA1, GSTP1, GSTPM1, GSTT1, dan GSTZ1P. Konversi asam amino kodon 105 dari GSTP1 dari isoleusin (Ile) menjadi valin ( Stoehlmacher dkk. secara retrospektif memeriksa GSTP1-105SNP pada 107 pasien dengan kanker kolorektal metastatik yang diobati dengan kemoterapi 5-FU + oxaliplatin, dan median kelangsungan hidup secara signifikan lebih lama pada pasien Val-murni daripada pada pasien Val-heterozigot dan Ile-murni. Juga telah disarankan bahwa GSTP1-105SNP dikaitkan dengan neurotoksisitas oxaliplatin.
V. Kesimpulan
Penggunaan teori dan teknik biologi molekuler, farmakogenetika dan farmakogenomik untuk memandu pengobatan kanker kolorektal sangat bermanfaat dalam menentukan prognosis, memprediksi kemanjuran obat dan mengurangi reaksi obat yang merugikan yang serius, dan merupakan dasar untuk mencapai pengobatan individual. Dipercaya bahwa dalam waktu dekat, prognosis kanker kolorektal dan prediksi pengobatan medis kita akan menjadi lebih akurat dan tingkat pengobatan akan menjadi lebih tinggi.