Tujuan Untuk mengeksplorasi metode yang efektif dalam mengobati penyakit graft-versus-host akut usus (GVHD) setelah transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (Allo-HSCT). Metode Siklofosfamid diberikan secara intravena kepada 15 pasien dengan GVHD usus akut (aGVHD) derajat II-IV, setiap 7-8 hari sekali, hingga gejala GVHD menghilang/remisi, dan untuk menentukan efek siklofosfamid serta toksisitas dan efek sampingnya. HASIL Semua 15 pasien dengan GVHD usus mencapai perbaikan dengan hilangnya/remisi gejala, dan efek samping toksik yang terkait dengan siklofosfamid dapat ditoleransi. Pengobatan ini dapat mengurangi dosis agen penekan imun lainnya. Kesimpulan Penggunaan siklofosfamid dosis kecil dan jangka pendek dapat menjadi pengobatan yang aman dan efektif untuk aGVHD usus derajat II-IV setelah Allo-HSCT. Wei Xudong, Departemen Hematologi, Rumah Sakit Kanker Henan 【Kata Kunci】 Transplantasi sel punca hematopoietik; penyakit cangkok usus melawan inang; siklofosfamid Kemanjuran GVHD usus yang tahan api yang diobati dengan CTX 【Abstrak】 Tujuan Untuk menyelidiki kemanjuran GVHD refrakter yang diobati dengan CTX setelah sel punca hematopoietik alogenik Metode 15 kasus pasien dengan GVHD refrakter diobati dengan CTX dengan dosis 02,~0,4g, setiap 5 ~ 7 hari sampai gejala GVHD terkontrol. Efek samping diamati, hasilnya 10 kasus pasien mencapai CR dan 6 kasus PR, tingkat keberhasilannya 80%, efek samping CTX dapat ditoleransi. Kesimpulan: CTX dosis kecil adalah cara yang efektif untuk mengobati pasien dengan GVHD refrakter. 【Kata kunci】 Transplantasi sel punca hematopoitik; GVHD; CTX Graft-versus-host disease (GVHD) adalah komplikasi utama setelah transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (Allo-HSCT), dan merupakan faktor penting yang memengaruhi kemanjuran pengobatan. GVHD akut (aGVHD) yang terjadi berdasarkan kursus singkat metotreksat + siklosporin sebagai rejimen profilaksis diobati dengan glukokortikoid sebagai pengobatan pilihan. Efisiensi terapi glukokortikoid adalah 50-70%. Jika terapi hormon tidak efektif, kasusnya adalah GVHD refrakter Perawatan farmakologis lini kedua lainnya untuk GVHD, seperti anti-timosit globulin (ATG), antibodi monoklonal, dan lain-lain, sebagian besar merupakan sediaan antibodi monoklonal, yang harganya mahal tetapi memiliki kemanjuran yang terbatas. Siklofosfamid adalah imunosupresan, yang kami gunakan untuk mencapai kemanjuran yang lebih baik dalam pengobatan 15 kasus GVHD refraktori usus, yang dilaporkan sebagai berikut: Subyek dan metode 1. Pemilihan kasus: Dari Juli 2004 hingga Agustus 2008, 15 pasien yang secara klinis didiagnosis sebagai GVHD usus setelah HSCT di Institut Hematologi, Rumah Sakit Kanker Henan, menerima pengobatan siklofosfamid. Ada 5 kasus pada kelompok dengan aGVHD usus derajat II, 5 kasus pada kelompok dengan GVHD usus derajat III, dan 5 kasus pada kelompok dengan GVHD usus derajat IV, dari 15 pasien, 7 memiliki tipe kulit dengan papula berlumut sebelum diagnosis aGVHD usus, 4 memiliki gabungan GVHD hati, yang bermanifestasi sebagai kelainan enzimatologi hati (2 di antaranya disertai dengan peningkatan bilirubin), dan 9 kasus trombositopenia, terdapat 8 pria dan 7 wanita di antara 15 pasien dengan usia rata-rata 35 tahun. tahun (28-45 tahun). Terdapat 8 kasus leukemia granulositik kronis (CML), 1 kasus leukemia granulomonositik kronis, 3 kasus leukemia mieloid akut, dan 3 kasus leukemia limfoblastik akut. Terdapat 2 kasus HSCT haploidentik, 3 kasus HSCT darah perifer non-haematopoietik, 11 kasus HSCT yang kompatibel dengan saudara kandung, 10 kasus HSCT yang kompatibel dengan golongan darah ABO, dan 5 kasus HSCT ketidakcocokan hematopoietik. 2. Metode: rejimen pretreatment: rejimen berbasis Bu (leucovorin) / Cy (siklofosfamid), dengan penambahan Ara-C, BCNU atau VP-16 sesuai dengan jenis penyakit dan status pra-transplantasi, dan penambahan Gleevec pada 3 kasus CML-BP. Profilaksis aGVHD: transplantasi yang cocok dengan saudara kandung yang memiliki HLA yang sama dilakukan dengan siklosporin A (CsA) + metotreksat (MTX) jangka pendek. Transplantasi yang tidak berhubungan ditambahkan primakuin (MMF) dan antibodi monoklonal CD25. Transplantasi tipe haploid ditambah primakuin (MMF) dan imunoglobulin anti-timosit (ATG). Diagnosis dan penilaian GVHD usus: Diagnosis aGVHD dijelaskan dalam literatur [1]. Untuk a-GVHD kulit atau hati yang terjadi bersamaan (yang sering terjadi lebih dulu), diagnosis dibuat berdasarkan tanda-tanda klinis yang khas seperti mual, muntah, anoreksia, diare, kram perut, kram perut, perut kembung, obstruksi usus lumpuh, atau perdarahan usus. Endoskopi gastrointestinal dilakukan pada pasien dengan manifestasi a-GVHD usus saja, dan biopsi dikirim ke patologi untuk menyingkirkan radang usus yang disebabkan oleh faktor lain, terutama radang usus CMV. Klasifikasi Fred Hutchinson untuk aGVHD digunakan: diare >500 ml/hari adalah tingkat I; >1000 ml/hari adalah tingkat II; >1500 ml/hari adalah tingkat III; nyeri perut/obstruksi usus adalah tingkat IV. Pengobatan sebelum pengobatan siklofosfamid: 15 pasien adalah mereka yang tidak efektif dengan metilprednisolon 2mg / (Kg・d) setidaknya selama 5 hari. 15 dari 15 pasien adalah mereka yang tidak efektif dengan prednison 2mg / Kg + siklosporin 1 ~ 2 mg / Kg atau mereka yang terjadi di bawah pengobatan di atas (di antara mereka, 10 kasus secara bersamaan mengambil mofetil mikofenolat 0,5 ~ 1 g / hari, dan 2 kasus secara bersamaan mengambil mofetil mikofenolat 1 g / hari di Setelah efeknya tidak terlihat jelas dalam 3 ~ 5 hari, antibodi monoklonal CD25 sekitar 1g / Kg ditambahkan, yang dilarutkan dalam 100 ml garam pada hari ke-1, ke-4, ke-8, ke-15 dan ke-22 untuk sedasi, dan metotreksat diterapkan secara bersamaan pada 3 kasus, yang diminum 5 atau 10 mg setiap 5 ~ 7 hari untuk infus). Pengobatan siklofosfamid: sesuai dengan rutinitas darah pasien, siklofosfamid 0,2 atau 0,4 g ditambahkan ke dalam 20 ml larutan garam setiap 7 ~ 8 hari, injeksi intravena, sampai hilangnya gejala/pereda. Mereka yang lebih sering menggunakan obat ini dapat diberikan bantuan natrium mesilat secara tepat untuk mencegah sistitis hemoragik. Untuk menentukan kemanjuran pengobatan siklofosfamid atau toksisitas siklofosfamid. Pada tahap awal pengobatan siklofosfamid, pertahankan pengobatan imunosupresan yang asli, ketika siklofosfamid memperoleh kemanjuran, secara bertahap kurangi dosis kortikosteroid pasien, antibodi monoklonal siklosporin CD25 atau mikofenolat mofetil dan dosis imunosupresan lainnya. Efikasi dan efek samping toksik siklofosfamid dinilai sebagai berikut: (1) Penilaian kemanjuran: kriteria penilaian kemanjuran dirujuk dalam literatur [2]: kemanjuran diklasifikasikan sebagai CR, PR, dan NR, yang didefinisikan sebagai berikut: remisi lengkap adalah hilangnya gejala yang relevan atau kembali normal dari parameter obyektif; remisi parsial adalah peningkatan indeks di atas di semua organ yang terlibat lebih dari 50%, tetapi tidak mencapai remisi total; tidak efektif adalah pasien yang diobati dengan jumlah total lebih dari 2 g siklofosfamid dan diobservasi selama setidaknya 7 hari, dan indeks di atas tidak mencapai remisi lengkap. Tidak efektif adalah ketika pasien diobati dengan jumlah total lebih dari 2g siklofosfamid dan diobservasi setidaknya selama 7 hari, tanpa ada perubahan atau kemajuan pada indeks di atas. (2) Evaluasi efek samping toksik: dinilai berdasarkan kriteria toksisitas National Cancer Institute (NCI)/National Institutes of Health (NIH). Analisis data: Perangkat lunak statistik SPSS 10.0 digunakan untuk analisis data. Jumlah kasus, usia dan waktu dinyatakan sebagai X+ -S. HASIL 1. Kemanjuran: 15 pasien mencapai remisi atau hilangnya GVHD usus. Sebagian besar pasien diberikan 3 dosis CTX, yang ditambahkan pada hari ke 1-28 setelah resistensi hormon, dengan durasi rata-rata 7,5 hari. 3 pasien mencapai remisi lengkap setelah 2 kali pemberian, termasuk 2 pasien dengan GVHD grade IV yang diberikan hingga 8 kali pemberian. Sepuluh pasien mencapai remisi lengkap (tingkat remisi lengkap 66,67%), dan tiga kasus lainnya mencapai remisi parsial, di mana satu kasus tidak mengalami remisi, dan satu kasus berhenti menjalani pengobatan lebih lanjut karena alasan ekonomi. 2. Efek samping toksik: Efek samping ringan pada semua 15 pasien, dan hanya 4 pasien yang mengalami mual dan muntah ringan, yang dapat ditoleransi setelah pengobatan simtomatik. 3. Tindak lanjut: Rata-rata tindak lanjut adalah 20 bulan (5-54). 1 dari 15 pasien meninggal karena kegagalan multi-organ dan pneumonia interstitial, dan 1 pasien meninggal karena GVHD tingkat IV setelah meninggalkan pengobatan lebih lanjut karena alasan ekonomi. DISKUSI Insiden aGVHD setelah Allo-HSCT adalah 40% hingga 60%, dan angka kematian aGVHD derajat III-IV dapat mencapai 50% atau lebih [2-3]. Saat ini, kortikosteroid masih menjadi pilihan pertama dan pengobatan lini pertama untuk aGVHD, sekitar 50% pasien aGVHD efektif dalam terapi hormon, dan mereka yang tidak efektif dalam terapi hormon diobati dengan obat lini kedua seperti ATG, FK506, MMF, antibodi monoklonal reseptor interleukin CD25, dll. Literatur telah melaporkan bahwa hasilnya tidak memuaskan, dan hanya 10-30% pasien yang dapat memperoleh CR [2-4]. Kami belum melihat adanya laporan mengenai CTX untuk GVHD. Lembaga kami menerapkan CTX untuk mengobati aGVHD usus refrakter, dan 80% pasien mencapai remisi total atau remisi parsial, dengan hasil yang memuaskan. aGVHD usus lebih jelas terlihat pada 15 pasien ini, dan GVHD kulit dan hati juga berangsur-angsur pulih selama pengobatan, sehingga tampaknya CTX sama efektifnya untuk GVHD dengan keterlibatan multi-organ. Saat ini, ATG dan antibodi monoklonal CD25 umumnya digunakan sebagai obat lini kedua untuk pengobatan GVHD, dll. ATG sangat menekan imun, kurang selektif, dan dapat dengan mudah berakibat fatal karena infeksi serius setelah digunakan. Antibodi monoklonal CD25 secara khusus dapat mengikat rantai α reseptor IL-2 pada permukaan limfosit T yang diaktifkan, memblokir aktivasi yang dimediasi IL-2 dan proliferasi limfosit T, untuk mencapai tujuan pengobatan GVHD, dan karena selektivitasnya yang kuat, ia memiliki infeksi yang relatif lebih sedikit, tetapi harganya mahal, dan kemanjuran terapeutiknya juga sangat terbatas. Huang et al [5] melaporkan bahwa penerapan metotreksat dosis rendah untuk pengobatan GVHD setelah sel punca hematopoietik alogenik mencapai hasil yang baik, dan kami terinspirasi oleh hal ini untuk menerapkan CTX untuk pengobatan GVHD, yang juga mencapai hasil yang baik. CTX adalah imunosupresan yang kuat, mekanisme kerja utamanya adalah menghambat jumlah dan fungsi sel T dan B pada saat yang sama, dan bekerja langsung pada sel kekebalan tubuh serta memiliki efek jangka panjang. Glukokortikosteroid, di sisi lain, dapat bekerja secara langsung pada sel efektor dan oleh karena itu memiliki onset kerja yang cepat dan durasi kerja yang singkat. Oleh karena itu, diyakini bahwa mungkin ada efek sinergis tertentu ketika keduanya digunakan bersama. Dalam penelitian ini, reaksi merugikan akut setelah penerapan pengobatan CTX adalah ringan, hanya beberapa yang terjadi mual, kelelahan, alopecia, tidak ada satu pun kasus kerusakan fungsi hati dan ginjal yang serius, sistitis hemoragik, dan tidak ada penekanan sumsum tulang yang jelas. Penelitian pada hewan baru-baru ini [6] menemukan bahwa monoterapi CTX dosis kecil yang diberikan pada waktu yang tepat setelah transplantasi dapat secara efektif mencegah GVHD, peran CTX dalam pencegahan dan pengobatan GVHD perlu diteliti lebih lanjut. Karena pasien dengan GVHD refrakter menghabiskan banyak uang untuk pengobatan, obat ini tidak mahal dan oleh karena itu meringankan beban ekonomi pasien tanpa efek samping yang serius, dan memang layak untuk dipromosikan. Referensi 1 Thomas ED, Storb R, Clift RA, dkk. Transplantasi sumsum tulang New Engl J Med, 1975, 292:832-843, 895-902. 2 Koc ON, Gerson SL, Phillips GL, dkk. Transplantasi sel CD34+ autologus untuk pasien dengan limfoma stadium lanjut: efek penyimpanan semalam pada pengayaan dan pencangkokan cdl progenitor darah perifer [J]. Transplantasi Sumsum Tulang, 1998, 21: 337-343. 3 Zubair A, ZahriehD, Daley H, dkk, Enkraftmen neutrofil awal setelah BMT autologus memberikan prediktor fungsional rekonstitusi hematopoietik jangka panjang [J].Transfusi, 2003, 43(5): 614-621. 4 Malphettes M, Carcelain G, Saint-Mezard P, et a1. bukti untuk repopulasi sel T naif meskipun iradiasi timus setelah transplantasi autologus pada orang dewasa dengan mieloma multipel: peran seleksi ex vivo CD34 + seleksi dan usia [J].Blood, 2003, 101(5):1891-1897. 5 Huang XJ, Jiang Q, Chen H et al. Metotreksat untuk pengobatan penyakit graft-versus-host setelah transplantasi sel punca hematopoietik alogenik [J]. Chinese Medical Journal, 2005, 85(16):1097-1101. 6 Prigozhina TB, Elkin G, khitrin S, dkk. Pencegahan penyakit graft-vs-host akut dengan injeksi siklofosfamid dosis rendah tunggal dosis rendah tunggal dengan injeksi siklofosfamid setelah transplantasi sumsum tulang alogenik.[J].Exp Hematol.2008 Dec;36(12):1750-9.