Keamanan penggunaan kontrasepsi memiliki tiga aspek utama, yaitu penyakit kardiovaskular, karsinogenesis, dan keamanan reproduksi. Saat ini, risiko keamanan yang terkait dengan penggunaan pil KB yang telah dibuktikan secara klinis dan telah menjadi konsensus para ahli adalah tromboemboli vena (VTE), termasuk trombosis vena dalam dan emboli paru, dan peningkatan risiko trombosis ini terjadi dalam waktu 3 sampai 6 bulan setelah penggunaan pil KB dan tidak terus meningkat seiring dengan lamanya waktu penggunaan. Berlawanan dengan kekhawatiran yang ada, bukti-bukti berikut ini juga menunjukkan adanya manfaat dari penggunaan pil KB dalam jangka panjang. Risiko terjadinya trombosis meningkat pada perempuan yang menggunakan pil kontrasepsi sebesar 9 per 10.000 perempuan per tahun, yaitu satu kali lebih tinggi dibandingkan dengan perempuan yang tidak menggunakan pil kontrasepsi, tetapi jauh lebih rendah dibandingkan dengan risiko terjadinya trombosis pada masa kehamilan dan masa nifas (masing-masing sebesar 30 per 10.000 perempuan per tahun dan 65 per 10.000 perempuan per tahun). Selain itu, kematian akibat VTE jauh lebih rendah daripada kematian akibat aborsi. Selain itu, pada tahun 2007, Dinger dkk menemukan bahwa risiko trombosis yang sangat rendah lebih mungkin terjadi selama periode awal penggunaan pil, terutama selama 3 bulan pertama, dan bahwa risiko VTE meningkat lagi ketika pil diperkenalkan kembali setelah periode penghentian penggunaan. Risiko trombosis juga mencakup faktor-faktor seperti merokok, riwayat diabetes, obesitas, dan hipertensi, dan wanita dengan faktor risiko ini harus menghindari penggunaan kontrasepsi oral kombinasi. Penggunaan pil KB jangka panjang telah terbukti bermanfaat bagi kepadatan mineral tulang wanita. Pada tahun 2011, Wei dkk. melaporkan sebuah penelitian cross-sectional di mana sampel acak orang berusia 50-80 tahun dipilih, dan total 491 wanita mengisi kuesioner dan tes kepadatan mineral tulang, 460 di antaranya juga melakukan tes kepadatan mineral tulang, dan 460 di antaranya juga melakukan tes kepadatan mineral tulang. Sebanyak 491 perempuan mengisi kuesioner dan tes kepadatan tulang, 460 di antaranya juga dianalisis untuk kelainan bentuk tulang belakang. Hasil penelitian menunjukkan bahwa, setelah disesuaikan dengan faktor perancu, kepadatan tulang seluruh tubuh dan tulang belakang perempuan yang menggunakan kontrasepsi oral kombinasi lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan perempuan yang tidak menggunakan alat kontrasepsi, dan semakin lama periode waktu yang dihabiskan untuk menggunakan alat kontrasepsi, maka semakin nyata perlindungan terhadap penurunan kepadatan tulang seluruh tubuh dan tulang belakang pada perempuan yang tidak menggunakan pil kontrasepsi. Risiko deformasi tulang belakang berkurang secara signifikan setelah 5 sampai 10 tahun penggunaan pil. Kesimpulannya, hasil penelitian tentang keamanan penggunaan kontrasepsi jangka panjang menunjukkan bahwa pil tersebut aman, dan penggunaan kontrasepsi jangka panjang dapat membawa lebih banyak manfaat, dan penghentian penggunaan pil secara terputus-putus hanya akan meningkatkan risiko kehamilan yang tidak diinginkan, jadi yang terbaik adalah tidak menghentikan penggunaan alat kontrasepsi, dan dianjurkan untuk meminumnya dalam jangka waktu yang lama.