Dengan universalisasi vaksinasi hepatitis B, telah terjadi penurunan yang signifikan pada infeksi HBV pada anak-anak, dan anak-anak yang berisiko tinggi terkena infeksi HBV termasuk mereka yang lahir dari ibu yang terinfeksi HBV kronis, mereka yang belum divaksinasi dengan benar terhadap hepatitis B karena berbagai faktor, dan mereka yang lahir sebelum universalisasi vaksinasi hepatitis B. Sebelum penerapan vaksinasi hepatitis B secara universal, sekitar setengah dari anak-anak yang terinfeksi HBV kronis di Cina disebabkan oleh penularan dari ibu ke anak. Setelah penerapan vaksinasi hepatitis B secara universal, lebih dari 90 persen anak-anak dengan infeksi HBV kronis disebabkan oleh penularan dari ibu ke anak. Infeksi HBV kronis didefinisikan sebagai kepositifan HBsAg dalam serum selama setidaknya 6 bulan. Riwayat alamiahnya dapat dibagi menjadi 4 fase: toleransi kekebalan, aktivitas kekebalan HBeAg-positif (juga dikenal sebagai pembersihan kekebalan), tidak aktif, dan reaktivasi. Sebagian besar anak dengan infeksi HBV kronis akan tetap berada dalam fase toleransi kekebalan hingga masa kanak-kanak atau remaja, dan penyakit hati yang parah jarang terjadi. Namun, mereka berisiko lebih tinggi terkena penyakit hati kronis yang parah, termasuk sirosis dan kanker hati, di kemudian hari. Anak-anak dengan infeksi HBV kronis akibat penularan dari ibu ke anak cenderung memiliki periode toleransi kekebalan yang lebih lama dan tingkat serokonversi HBeAg spontan yang rendah (hilangnya HBeAg dan kepositifan anti-HBe), <2% per tahun sebelum usia 3 tahun, dan 4% hingga 5% per tahun setelahnya. Pasien dengan CHB dipantau secara rutin untuk perkembangan penyakit, termasuk pemeriksaan fisik, tes laboratorium untuk ALT, AFP, HBeAg dengan anti-HBe, dan DNA HBV, dan kadang-kadang pemeriksaan fungsi hati dan trombosit. Sering kali, rasio AST terhadap ALT yang meningkat menunjukkan fibrosis hati, terutama jika AST lebih besar daripada ALT. Dalam kasus yang jarang terjadi, seperti penyakit hati alkoholik, hal ini dapat mengacaukan interpretasi hasil. Jika AST lebih besar dari ALT pada anak dengan infeksi HBV kronis, ini menunjukkan kemungkinan sirosis. Dalam hal ini, pemeriksaan lebih lanjut dan, jika perlu, biopsi hati diperlukan. Penting untuk dicatat bahwa rasio AST dan ALT dipengaruhi oleh konsumsi alkohol sesekali dan aktivitas berat, sehingga keduanya harus disingkirkan sebelum evaluasi fibrosis hati. Trombositopenia mungkin merupakan tanda awal splenomegali akibat hipertensi portal, Anak-anak dengan CHB yang menunjukkan tanda-tanda hepatitis aktif atau memiliki riwayat keluarga dengan penyakit hati terkait HBV, terutama karsinoma hepatoseluler, harus diperiksa oleh ahli hepatologi pediatrik. Anak-anak dengan CHB yang aktif secara imunologis sering kali memiliki ALT yang abnormal dan temuan histologis peradangan dan nekrosis hati tanpa gejala klinis. Studi pada orang dewasa telah menemukan bahwa lamanya fase imunoaktif sangat terkait dengan sirosis dan karsinoma hepatoseluler, sehingga anak-anak yang terinfeksi HBV secara kronis harus dipantau sepanjang hidup mereka dan diberikan pengobatan pada waktu yang tepat. Tujuan dan Tantangan Pengobatan CHB pada Anak-Anak Tujuan terapi anti-HBV pada anak-anak dengan CHB adalah untuk menekan replikasi virus, mengurangi peradangan hati, dan membalikkan fibrosis hati, sehingga melindungi hati. Penekanan replikasi virus harus dicapai pada tingkat yang tidak terdeteksi oleh metode PCR yang sensitif, dengan anak-anak yang positif HBeAg mencapai serokonversi HBeAg; dan pengurangan peradangan hati yang dimanifestasikan oleh kembalinya ALT ke normal. Tujuan utama terapi anti-HBV adalah untuk mengurangi risiko penyakit hati progresif, sirosis dan karsinoma hepatoseluler. Namun, banyak faktor yang terlibat dalam menentukan apakah seorang anak dengan CHB memerlukan pengobatan, seperti usia, tingkat keparahan penyakit hati, faktor medis lainnya, dan adanya riwayat keluarga dengan penyakit hati atau kanker hati. Kepatuhan anak juga harus dipertimbangkan. Dokter anak harus memutuskan pasien mana yang memerlukan pengobatan, selain kapan harus diobati dan durasi pengobatan. Tantangan terbesar adalah terbatasnya jumlah obat yang telah diteliti pada anak-anak dengan CHB dan disetujui untuk digunakan pada anak-anak. Pemilihan pasien yang memerlukan terapi antivirus Indikator utama kebutuhan terapi anti-HBV meliputi kadar ALT, kadar DNA HBV dan histologi hati. Kadar ALT serum adalah indikator yang berguna untuk cedera atau penyakit hati, tetapi kisaran nilai normal sering diperdebatkan, terutama pada anak-anak. Pandangan yang berlaku adalah bahwa ALT di atas batas atas nilai rujukan normal laboratorium (ULN) atau >40 U/L (mana saja yang lebih rendah) harus dianggap tidak normal. Ada juga beberapa penelitian terbaru yang menunjukkan bahwa untuk anak-anak, nilai normal ALT yang saat ini digunakan meremehkan proporsi anak-anak dengan fungsi hati yang benar-benar tidak normal. Ada kesepakatan umum, baik secara nasional maupun internasional, bahwa terapi antivirus harus dipertimbangkan untuk orang dewasa dengan CHB yang memiliki ALT >2 x ULN yang menetap. Dokumen konsensus ini menyatakan bahwa terapi antivirus perlu dipertimbangkan untuk ALT >1,5 x ULN atau >60 U/L (mana saja yang lebih rendah), setidaknya 2 kali selama 6 bulan pada anak-anak (usia 1 tahun atau lebih tua) dengan HBeAg-positif CHB, dan setidaknya 3 kali selama 12 bulan pada anak-anak (usia 1 tahun atau lebih tua) dengan HBeAg-negatif CHB. Persyaratan kelainan ALT yang persisten selama lebih dari 6 bulan pada anak-anak dengan HBeAg-positif CHB dimaksudkan untuk menghindari mengobati anak-anak yang mengalami konversi serologis spontan yang seharusnya tidak memerlukan pengobatan. 1,5 kali lipat ULN diusulkan dengan mengacu pada kriteria inklusi yang digunakan dalam 3 penelitian anak-anak prospektif, acak, dan terkontrol yang besar. Sebenarnya tidak ada bukti yang cukup untuk mendukung nilai ALT tertentu sebagai indikasi untuk pengobatan. Panel menetapkan standar yang lebih rendah untuk ALT daripada sebelumnya karena nilai normal yang tidak akurat untuk kelompok usia ini, informasi yang terbatas tentang kelainan histologis, dan fakta bahwa studi registri sebelumnya telah menggunakan kriteria ini, tetapi dalam praktiknya untuk membuat keputusan terapeutik, perlu untuk mempertimbangkan tidak hanya ALT, tetapi juga usia, biopsi tusukan hati, ada atau tidak adanya obesitas, dan ada atau tidak adanya riwayat keluarga dengan CHB-associated hepatocellular carcinoma. Sebagai contoh, pada anak-anak yang mengalami obesitas, perlu dipastikan apakah peningkatan ALT disebabkan oleh penyakit hati berlemak atau karena HBV. Anak-anak dengan peningkatan ALT perlu dites DNA HBV, dan jika DNA HBV >2000 IU/mL, evaluasi lebih lanjut terhadap histologi hati dan penyebab lainnya dikecualikan. Biasanya, kadar DNA HBV pada anak-anak yang aktif secara imunologis sering melebihi 20.000 IU/mL, dan lebih banyak informasi diperlukan di masa depan untuk menentukan kriteria yang paling tepat untuk anak-anak. Untuk sebagian besar anak yang berada dalam fase kompensasi penyakit hati, biopsi hati direkomendasikan sebelum pengobatan. Histologi hati mengevaluasi tingkat peradangan dan fibrosis hati dan membantu dalam pemilihan pengobatan. Biasanya, peradangan sedang hingga berat dan/atau fibrosis portal yang lebih dari sedang memerlukan terapi antivirus. Namun, karena riwayat keluarga dengan HCC merupakan faktor risiko tinggi bagi anak-anak yang mengembangkan HCC di masa depan, beberapa ahli menyarankan agar kriteria histologis dapat diturunkan untuk pemilihan pengobatan pada anak-anak dengan CHB yang memiliki riwayat keluarga dengan HCC. Rekomendasi panel ahli untuk memilih anak-anak yang memerlukan terapi antivirus ditunjukkan pada Gambar 1. Terapi anti-HBV tidak direkomendasikan secara umum untuk anak-anak imunotoleran dengan ALT normal dan pembawa HBsAg yang tidak aktif. Namun, ada beberapa anak tertentu dengan CHB yang perlu dipertimbangkan untuk terapi anti-HBV jangka pendek atau jangka panjang, terlepas dari kadar DNA dan ALT HBV. Indikasi ini meliputi: (i) kerusakan fungsi sintetis hati yang cepat; (ii) sirosis kompensasi atau dekompensasi; (iii) glomerulonefritis akibat infeksi HBV; (iv) pencegahan atau pengobatan kambuhnya infeksi HBV setelah transplantasi hati; (v) positif anti-HBc pada donor transplantasi hati; (vi) kebutuhan imunosupresi atau kemoterapi; (vii) infeksi yang saling tumpang-tindih (HBV dan HIV, HBV dan HCV, serta HBV dan HDV); (viii) riwayat keluarga dengan karsinoma hepatoseluler pada orang tua. Anak dengan riwayat keluarga karsinoma hepatoseluler; ⑨ Ibu hamil dengan viral load tinggi pada trimester kedua kehamilan, terutama ibu sementara yang pernah mengalami kegagalan imunoblokade hepatitis B perinatal. Pilihan obat untuk pengobatan CHB pada anak Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah menyetujui empat obat untuk pengobatan anak (<18 tahun) dengan CHB: lamivudine (LAM) dapat digunakan untuk anak usia 3 tahun ke atas, adefovir (ADV) untuk anak usia 12 tahun ke atas, entecavir (ETV) untuk anak usia 16 tahun ke atas, dan interferon (IFN) untuk anak usia 12 bulan ke atas. dan anak yang lebih tua. Tidak ada obat yang disetujui untuk digunakan pada bayi di bawah usia 1 tahun - biasanya kelompok usia ini juga tidak memerlukan pengobatan antivirus. IFN-aIFN-a-2b telah digunakan untuk mengobati infeksi HBV kronis selama lebih dari 10 tahun. Banyak ahli, termasuk panel ahli ini, menyarankan bahwa obat ini dapat digunakan pada anak berusia 1 hingga 12 tahun dengan CHB kompensasi kronis. Penelitian di negara-negara Barat telah menunjukkan respons virologi pada 20% hingga 50% anak, secara signifikan lebih tinggi daripada kontrol. Dalam uji coba terkontrol acak multisenter yang besar, 26% anak dengan CHB yang diobati dengan IFN-a menunjukkan konversi HBeAg dan pengurangan DNA HBV hingga di bawah tingkat yang dapat dideteksi; persentase ini meningkat menjadi 35% pada anak dengan ALT 2×ULN atau lebih, sementara hanya 11% anak pada kelompok kontrol yang menunjukkan konversi HBeAg; dan angka konversi HBsAg masing-masing adalah 10% dan 1% pada kelompok pengobatan dan kontrol. Tingkat konversi HBsAg adalah 10% pada kelompok perlakuan dan 1% pada kelompok kontrol. Penelitian juga menunjukkan bahwa anak di bawah usia 5 tahun merespons lebih baik terhadap IFN-a. Interferon polietilena terglikolisasi (PEG-IFN) belum disetujui untuk dipakai pada anak dengan hepatitis B di Amerika Serikat, tetapi PEG-IFN telah direkomendasikan di Swedia untuk pengobatan CHB pada anak. Standar pengobatan IFN-a adalah 3 kali per minggu selama 6 bulan, dan tidak ditemukan adanya resistensi. Evaluasi hasil pengobatan harus dilakukan 6 hingga 12 bulan setelah akhir pengobatan, karena beberapa anak masih menunjukkan respons terhadap obat 6 bulan setelah akhir pengobatan. Seperti pada orang dewasa, anak-anak yang diobati dengan IFN-a dapat mengalami efek samping seperti gejala seperti flu, reaksi gastrointestinal, neutropenia, dan penurunan berat badan, yang semuanya dapat pulih kembali setelah penghentian obat. Reaksi yang merugikan berupa gangguan afektif dan perubahan kepribadian juga telah dilaporkan. Sirosis merupakan kontraindikasi terhadap terapi IFN-a, terutama pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi. Analog nukleosida (asam) Berdasarkan efek antivirus obat dan risiko resistensi, urutan ideal pilihan analog nukleosida (asam) yang telah disetujui untuk pengobatan CHB pada anak-anak adalah ETV, ADV, dan LAM. namun, ETV saat ini hanya disetujui untuk remaja berusia 16 tahun dan lebih tua, dan ADV digunakan untuk usia 12 tahun ke atas. ADV dan LAM tidak lagi direkomendasikan sebagai agen terapi lini pertama untuk CHB dewasa di negara-negara seperti Eropa dan Amerika Serikat karena kemanjurannya yang lemah atau kerentanannya terhadap resistensi obat. Terapi antivirus akan mengubah riwayat alami infeksi HBV, dan obat-obatan ini sudah lama tidak digunakan pada anak-anak, dan pengamatan lebih lanjut diperlukan untuk melihat efek konversi serologis di masa dewasa setelah terapi antivirus di masa kanak-kanak. (1) LAMLAM disetujui untuk digunakan pada anak usia 3 tahun ke atas dengan hepatitis B kronis. Dalam uji coba terkontrol secara acak terhadap 288 anak, setelah 52 minggu pengobatan dengan LAM, 23% mencapai respons virologis (pengurangan DNA HBV hingga di bawah tingkat yang dapat dideteksi dan konversi HBeAg) dibandingkan dengan 13% pada kelompok kontrol. Pada anak-anak dengan ALT ≥2 × ULN, tingkat respons virologi adalah 35 persen. Tingkat resistensi LAM pada anak-anak dengan CHB yang diobati dengan LAM selama 3 tahun adalah 64%. Studi di atas menemukan bahwa anak-anak dengan CHB dapat mentoleransi pengobatan selama 52 minggu dengan baik, durasi terapi LAM yang optimal tidak jelas, dan pengobatan umumnya harus dilanjutkan selama lebih dari 6 bulan setelah serokonversi HBeAg terjadi. Tingkat resistensi virus meningkat dengan durasi pengobatan yang lebih lama. Oleh karena itu, ketika dokter anak melihat penekanan virus yang tidak lengkap setelah 24 minggu pengobatan dengan LAM, terutama jika tidak ada penyakit hati yang signifikan, penghentian pengobatan harus dipertimbangkan. Untuk anak-anak dengan sirosis yang tidak merespons dengan baik terhadap terapi LAM, ada pilihan untuk menambahkan ADV atau beralih ke ETV, yang belum secara resmi disetujui untuk digunakan pada anak-anak yang lebih muda, pilihan ini tidak sesuai untuk anak-anak yang resistan terhadap LAM dengan hanya penyakit hati kronis ringan karena potensi induksi strain virus yang resistan terhadap banyak obat, anak-anak dengan CHB yang diobati dengan LAM harus ditindaklanjuti dengan cermat untuk ALT. ② ADVADV disetujui untuk untuk digunakan pada remaja berusia 12 tahun ke atas, dengan preferensi untuk digunakan pada remaja berusia 12 hingga 15 tahun karena ETV tersedia untuk remaja yang lebih tua. Sebuah penelitian terkontrol acak multisenter melibatkan 173 anak berusia 2 hingga 17 tahun dengan CHB yang memiliki peningkatan ALT 1,5 kali lipat. Pada kelompok usia 12-17 tahun, ADV menunjukkan efek antivirus yang signifikan (DNA HBV turun di bawah tingkat yang dapat dideteksi dan HBeAg menjadi negatif), sedangkan pada kelompok usia 2-11 tahun, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam perbandingan antara kelompok penelitian dan kelompok kontrol. Tidak ada varian resisten ADV yang ditemukan dalam penelitian ini dan obat ini dapat ditoleransi dengan baik oleh anak-anak di semua kelompok usia. Namun, karena obat ini memiliki efek antivirus yang lebih lemah daripada obat lain, obat ini tidak sering direkomendasikan oleh ahli hepatologi dewasa karena ada lebih banyak pilihan obat untuk orang dewasa. Setelah 48 minggu penggunaan ADV, lebih sedikit galur yang kebal terhadap antivirus dibandingkan LAM yang dihasilkan, dan varian yang kebal terhadap LAM tetap rentan terhadap ADV. Namun, HBV yang mengandung galur resistan rtA181T/V memiliki respons yang lebih rendah terhadap ADV. Durasi terapi ADV yang optimal masih kurang jelas, dengan penelitian terbesar yang mengobati anak-anak selama 48 minggu dan melanjutkan terapi antivirus selama 2 tahun dalam penelitian lanjutan pada anak-anak yang tidak mengalami serokonversi, dan analisis datanya masih berlangsung. Pengobatan harus dilanjutkan selama lebih dari 6 bulan. Demikian pula, setelah 24 minggu pengobatan dengan ADV, jika penekanan virus tidak lengkap, penghentian obat perlu dipertimbangkan kecuali jika penyakit hati membaik. Penting untuk menindaklanjuti secara ketat untuk jangka waktu tertentu setelah penghentian, karena eksaserbasi setelah penghentian telah dilaporkan pada orang dewasa. (iii) ETV dan obat baru lainnya. Uji klinis fase IIb ETV pada anak-anak dengan CHB yang berusia di atas 2 tahun saat ini sedang berlangsung, dan studi fase III lainnya telah dimulai, dan studi kohort TDF pada remaja dengan CHB juga sedang berlangsung. Selain itu, studi klinis pediatrik tentang tibivudine sedang direncanakan. Karena risiko resistensi lebih tinggi pada anak-anak, dan konsekuensi buruk seumur hidup dari pengembangan resistensi mungkin lebih besar daripada manfaat terapeutik, adalah tepat untuk merujuk anak-anak dengan penyakit hati yang parah ke spesialis untuk pengobatan dengan ETV atau TDF (aplikasi off-label, off-label). Manajemen resistensi Kontrol indikasi yang ketat adalah cara terbaik untuk mengurangi resistensi, monoterapi LAM sebenarnya tidak bijaksana karena tingkat resistensi yang dihasilkan sangat tinggi. Jika pasien telah diobati dengan LAM selama lebih dari 24 minggu dan DNA HBV masih terdeteksi atau meningkat secara terus-menerus, dan biopsi hati menunjukkan fibrosis hati stadium 2 atau lebih, ada tiga pilihan: (1) hentikan terapi antivirus dan amati dengan cermat; (2) tambahkan obat lain seperti ADV; (3) beralih ke interferon. Bila hepatitis parah, lebih baik menambahkan obat antivirus. Perlu dicatat bahwa interferon merupakan kontraindikasi pada sirosis dekompensasi. Demikian pula, jika pasien resisten terhadap terapi ADV awal dan hanya menderita hepatitis ringan, dianjurkan untuk menghentikan obat antivirus; dalam kasus hepatitis sedang, dianjurkan untuk menghentikan obat antivirus dan memonitor secara ketat; dalam kasus hepatitis berat, dianjurkan untuk beralih ke IFN atau menambahkan LAM (jika LAM belum pernah digunakan). Penghentian analog nukleosida (asam) Secara umum, terapi analog nukleosida (asam) harus dipertahankan setidaknya selama 12 bulan bila tidak ada bukti resistensi obat dan bila tidak ada efek samping yang serius yang memerlukan penghentian, dan seringkali lebih lama - walaupun dipakai di luar label. Serupa dengan orang dewasa, anak-anak dengan HBeAg-positif memerlukan setidaknya 6 bulan terapi konsolidasi setelah mencapai respons yang lengkap, tetapi durasi terapi yang optimal tidak pasti; durasi terapi untuk anak-anak dengan HBeAg-negatif bahkan lebih tidak pasti. Namun, untuk analog nukleosida tertentu, resistensi bukanlah indikasi mutlak untuk penghentian, dan bukti histologis dari tingkat keparahan penyakit hati merupakan indikator penting dari keputusan untuk menghentikan pengobatan, mengubah rejimen, atau masuk ke dalam terapi kombinasi. Terlepas dari alasan penghentian pengobatan, anak-anak harus dites setiap 1 hingga 3 bulan dalam beberapa bulan mendatang untuk mencegah kambuhnya hepatitis, diikuti dengan pemantauan lanjutan setiap 6 bulan. Arah penelitian di masa depan Alat terapi dan data penelitian yang terbatas merupakan kendala utama yang saat ini dihadapi dalam pengobatan CHB pada anak-anak, dan ada banyak pertanyaan yang perlu dijawab, seperti: seberapa baik obat yang ada bekerja pada anak-anak dengan toleransi kekebalan tubuh? Apakah ada alat lain yang efektif? Dapatkah anak-anak diobati dengan terapi kombinasi? Apa pentingnya genotipe HBV untuk pengobatan? Apakah ada biomarker non-invasif fibrosis hati untuk anak-anak? Apa saja faktor yang memprediksi respons terhadap pengobatan? Apa dampak riwayat penyakit hati dan HCC dalam keluarga terhadap pilihan pengobatan? Bagaimana pengelolaan infeksi yang tidak merespons dan infeksi yang tumpang tindih?