Untuk pemulihan lesi jangka panjang, aspek yang paling penting adalah pemilihan obat. Tiga faktor berikut ini harus dipertimbangkan ketika memilih obat: efektivitas terapi obat, keamanan, dan terjadinya resistensi obat. Jika obat antivirus dapat menekan replikasi virus secara berkelanjutan dan dapat mencegah perkembangan resistensi obat, penggunaan jangka panjang akan menghasilkan histologi hati yang lebih baik dan menunda perkembangan titik akhir klinis seperti sirosis dan karsinoma hepatoseluler. Pada Pertemuan Tahunan EASL di Kopenhagen, Denmark, 22-26 April 2009, sebuah konsep baru dalam pengobatan hepatitis B kronis – “dari menghentikan perkembangan histologi hati hingga membalikkannya” – menjadi perhatian para peserta. Tujuan terapi antivirus untuk hepatitis B kronis adalah untuk mencegah perkembangan menjadi sirosis, penyakit hati stadium akhir, karsinoma hepatoseluler, dan kematian, dan untuk meningkatkan kualitas hidup dan kelangsungan hidup; hal ini dapat dicapai melalui penekanan jangka panjang terhadap replikasi virus. Secara tradisional, fibrosis hati dianggap tidak dapat disembuhkan, sedangkan penelitian terbaru menunjukkan bahwa fibrosis hati juga dapat disembuhkan. Kemungkinan pembalikan lesi hati Selama infeksi HBV, replikasi virus yang terus-menerus menginduksi respons imun dalam tubuh, yang menyebabkan peradangan kronis pada hati dan aktivasi sel bintang hati. Sel-sel stellata hepatik mengeluarkan sejumlah besar matriks ekstraseluler dan mengaktifkan lebih banyak sel stellata melalui mekanisme autokrin, sehingga menciptakan lingkaran setan. Peningkatan sintesis dan penurunan degradasi matriks ekstraseluler menghasilkan pengendapan matriks yang masif, yang mendorong fibrosis hati, perkembangan sirosis. Secara tradisional, fibrosis hati dianggap tidak dapat dipulihkan, tetapi data eksperimental dalam beberapa tahun terakhir telah menunjukkan bahwa fibrosis adalah proses penyembuhan cedera yang dinamis, dan bahwa memotong patogenesis fibrosis hati pada beberapa titik dalam proses tersebut dapat memungkinkan fibrosis dibalik. Langkah-langkah seperti meningkatkan beban inflamasi hati dengan menghilangkan penyebabnya (misalnya, menghambat replikasi HBV), menginduksi apoptosis atau menonaktifkan sel bintang hati, menurunkan sintesis matriks, dan meningkatkan degradasi matriks dapat meningkatkan keseimbangan antara pembentukan serat dan fibrolisis yang mendukung pemulihan fibrosis. Terapi antivirus jangka panjang yang efektif membalikkan lesi hati Perbaikan histologi hati menunjukkan pembalikan lesi dan merupakan tujuan akhir terapi antivirus. Penelitian telah menunjukkan bahwa terapi antivirus tidak hanya mengurangi beban DNA HBV, meningkatkan parameter biokimia, meningkatkan kemungkinan serokonversi HBeAg, dan meningkatkan tingkat konversi negatif HBsAg, tetapi juga, dan yang lebih penting, mencapai perbaikan histologis dan mencegah perkembangan komplikasi. Menghindari resistensi obat: kunci untuk membalikkan lesi Resistensi virus terhadap obat antivirus mencerminkan penurunan kerentanan virus terhadap obat, yang disebabkan oleh mutasi adaptif genetik pada polimerase HBV. Perkembangan resistensi obat dapat menyebabkan terobosan virologi, peningkatan ALT, berkurangnya konversi serologis HBeAg, integrasi mutan ke dalam cccDNA, keluarnya virus yang bermutasi dari efek perlindungan vaksin, dan lain-lain, dan menyebabkan perkembangan lesi dan perkembangan disfungsi hati dan karsinoma hepatoseluler. Sebaliknya, resistansi silang mengurangi kerentanan virus terhadap berbagai obat antivirus dan dapat memengaruhi pilihan terapi obat di masa depan. Penelitian telah menunjukkan bahwa terapi antivirus dapat efektif dalam membalikkan lesi hati, tetapi manfaat terapi antivirus akan hilang ketika resistensi obat terjadi. Jelaslah bahwa pencegahan mutasi virus dan penekanan replikasi virus yang berkelanjutan dari waktu ke waktu sangat penting untuk mencapai perbaikan histologi hati yang berkelanjutan. Faktor kunci dalam perkembangan resistensi adalah penghalang gen resistensi, yang didefinisikan sebagai jumlah varian lokus virus yang diperlukan untuk mengembangkan resistensi yang signifikan terhadap obat antivirus. Lamivudine, telbivudine, dan adefovir semuanya hanya membutuhkan satu tempat varian spesifik obat agar resistensi terjadi, sedangkan resistensi entecavir membutuhkan beberapa titik varian dan merupakan obat dengan penghalang tertinggi terhadap resistensi yang tersedia. Tingkat resistensi genotipik 5 tahun dari lamivudine dan adefovir masing-masing mencapai 80% dan 29%, sementara entecavir menunjukkan tingkat resistensi kumulatif yang sangat rendah (tingkat resistensi 5 tahun sebesar 1,2% pada pasien yang mendapat pengobatan pertama), yang menjamin penghambatan replikasi virus yang efektif dalam jangka panjang. Keamanan jangka panjang Hepatitis B kronis mungkin memerlukan pengobatan selama beberapa tahun, jadi penting untuk memeriksa data keamanan jangka panjang untuk analog nukleosida. Analog nukleosida (asam) saat ini dapat ditoleransi dengan baik, dengan peringatan bahwa asidosis laktat atau kekambuhan ALT dapat terjadi selama pengobatan. Pemantauan obat yang dipakai juga diperlukan, misalnya entecavir perlu dipantau untuk resistensi pada pasien yang resistan terhadap lamivudine (kambuh); tibivudine perlu dipantau untuk risiko miopati atau mialgia; dan kadar kreatinin darah perlu dipantau untuk adefovir dan tenofovir. Untuk pemulihan lesi jangka panjang, aspek yang paling penting adalah pilihan obat. Kombinasi tiga faktor harus dipertimbangkan ketika memilih obat: efektivitas terapi obat, keamanannya, dan terjadinya resistensi obat. Penggunaan obat antivirus jangka panjang yang secara konsisten menekan replikasi virus dan mencegah perkembangan resistensi obat akan menghasilkan histologi hati yang lebih baik dan menunda timbulnya titik akhir klinis seperti sirosis dan karsinoma hepatoseluler.