Transcatheter arterial chemo embolization (TACE) adalah salah satu metode perawatan paliatif yang paling efektif untuk karsinoma hepatoseluler yang tidak dapat dioperasi.
Jadi, apa sebenarnya TACE itu? Dapatkah ini digunakan dalam kombinasi dengan sorafenib, pengobatan standar untuk kanker hati?
Efektivitas dan kerugian TACE untuk kanker hati
TACE melibatkan penyisipan kateter secara selektif ke dalam arteri target yang memasok darah ke tumor dan injeksi agen emboli dan obat kemoterapi dalam jumlah yang sesuai dengan kecepatan yang tepat. Agen emboli dapat menyumbat arteri target, sehingga menghalangi suplai darah ke tumor dan menyebabkan nekrosis iskemik, sementara obat kemoterapi dapat dilepaskan secara perlahan secara lokal untuk terus memerangi tumor dan menginduksi apoptosis dengan efek samping toksik sistemik minimal.
Namun, masih ada beberapa masalah dengan TACE untuk kanker hati.
Kelangsungan hidup jangka panjang pasien yang diobati dengan TACE tidak terlalu menguntungkan
Pengobatan TACE berulang dan obat kemoterapi dapat memperburuk kerusakan hati.
suplai darah ke sirkulasi kolateral tumor setelah operasi TACE mempengaruhi kemanjuran pengobatan setelah intervensi hati
Setelah pengobatan TACE, meskipun jaringan tumor jelas-jelas nekrotik, hal itu juga menyebabkan iskemia parah dan hipoksia di jaringan yang berdekatan dengan tumor, dan ekspresi faktor pertumbuhan pro-vaskular lokal meningkat tajam, yang mempercepat kekambuhan dan metastasis tumor.
Oleh karena itu, apa pilihan pengobatan untuk pasien yang telah gagal terapi TACE atau tidak lagi cocok untuk terapi TACE? Ini merupakan tantangan penting untuk karsinoma hepatoseluler yang saat ini tidak dapat menerima reseksi bedah.
Pemain utama dalam pengobatan kanker hati: sorafenib
Sorafenib adalah inhibitor multi-kinase yang secara simultan menghambat beberapa protease terkait sel tumor, dan dengan menghambat pensinyalan antara protease ini dan jaringan tumor, pertumbuhan tumor tidak teratur dan terhenti.
Sorafenib juga secara efektif memusuhi reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskuler (VEGFR), yang berarti menghambat pembentukan pembuluh darah baru dalam jaringan tumor, sehingga tanpa pembuluh darah baru, pertumbuhan tumor tidak terjamin dan penggandaan tumor secara alami terhambat. Tanpa pembuluh darah baru, nutrisi untuk pertumbuhan tumor tidak terjamin dan multiplikasi tumor secara alami terhambat.
Kemanjuran sorafenib dalam mengobati kanker hati telah terbukti dalam dua studi klinis dan kemampuannya untuk memperlambat perkembangan kanker hati progresif dan memperpanjang kelangsungan hidup pasien telah membuat sorafenib tetap berada di lini pertama pengobatan untuk kanker hati yang tidak dapat dioperasi selama satu dekade.
Pengobatan standar untuk kanker hati stadium menengah hingga lanjut: sorafenib
Namun, dalam beberapa tahun terakhir, karena sorafenib telah digunakan secara ekstensif, semakin banyak data yang menunjukkan bahwa kemanjurannya sebagai agen tunggal dalam pengobatan kanker hati tidak memuaskan. Jadi, apa yang bisa dilakukan untuk meningkatkan efikasi sorafenib? Para ilmuwan membayangkan bahwa menggabungkan sorafenib dengan TACE dapat memberikan hasil yang lebih baik.
Bagaimana TACE bekerja dalam kombinasi dengan sorafenib?
Ada alasan untuk sorafenib dalam kombinasi dengan TACE untuk kanker hati yang tidak dapat dioperasi.
TACE memperburuk hipoksia dalam jaringan kanker hati, menyebabkan upregulasi VEGFR dan mempromosikan metastasis. Sorafenib mengurangi ekspresi VEGFR dan menghambat pembentukan pembuluh darah di dalam jaringan tumor, sehingga sorafenib yang dikombinasikan dengan TACE memiliki efek komplementer.
Gagasan untuk menggabungkan TACE dan sorafenib, yang keduanya merupakan pengobatan penting untuk karsinoma hepatoseluler yang tidak dapat dioperasi dan yang secara sendiri-sendiri dapat memperpanjang kelangsungan hidup pasien dengan karsinoma hepatoseluler progresif, telah mendorong para peneliti untuk mengeksplorasi gagasan menggabungkan keduanya.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kombinasi sorafenib dan TACE tidak efektif
Pada tahun 2011, sebuah studi gabungan Korea-Jepang menemukan bahwa kombinasi TACE dan sorafenib tidak secara signifikan meningkatkan waktu untuk perkembangan tumor (7,2 bulan pada kelompok sorafenib + TACE vs. 5,3 bulan pada kelompok plasebo + TACE).
Studi START, sebuah studi fase II yang diterbitkan pada tahun 2015, mencakup 192 pasien dengan karsinoma hepatoseluler stadium menengah dan menunjukkan bahwa TACE yang dikombinasikan dengan sorafenib adalah 69,5% efektif secara keseluruhan, dengan tingkat pengendalian penyakit sebesar 93,7%, median kelangsungan hidup bebas perkembangan 384 hari dan median waktu untuk perkembangan tumor 415 hari, dan bahwa kombinasi TACE dengan sorafenib adalah 69,5% efektif secara keseluruhan, dengan tingkat pengendalian penyakit sebesar 93,7%, median kelangsungan hidup bebas perkembangan 384 hari dan median waktu untuk perkembangan tumor 415 hari. Pengobatan Sorafenib memperpanjang interval antara pengobatan TACE dan membantu melindungi fungsi hati.
Namun, sebelum kita sempat bersukacita, studi SPACE, yang diterbitkan pada awal tahun 2016, memberi kita pukulan lain. Penelitian ini mendaftarkan pasien dengan karsinoma hepatoseluler multipel stadium menengah, dan dua pusat penelitian di daratan Tiongkok terlibat.
Studi ini tidak menemukan perbedaan statistik dalam waktu median untuk perkembangan tumor antara kelompok terapi kombinasi dan plasebo + TACE (169 hari pada kelompok sorafenib + TACE vs 166 hari pada kelompok plasebo + TACE). Juga tidak ada perbedaan dalam waktu perkembangan tumor menjadi trombosis pembuluh darah besar atau metastasis intrahepatik, juga tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan antara kedua kelompok.
Sebuah studi klinis fase III multisenter dari Inggris juga menunjukkan tidak ada peningkatan lebih lanjut dalam kemanjuran dengan terapi kombinasi, tidak ada perbedaan dalam median kelangsungan hidup bebas perkembangan (7,8 bulan pada kelompok sorafenib + TACE vs 7,7 bulan pada kelompok plasebo + TACE) dan tidak ada perbedaan dalam median kelangsungan hidup secara keseluruhan.
Berdasarkan hasil penelitian besar, secara umum disepakati bahwa kombinasi sorafenib dan TACE untuk kanker hati sebagian besar tidak ada harapan.
Studi TACTICS menawarkan harapan baru
Namun demikian, studi TACTICS, yang dilaporkan pada Pertemuan Tahunan American Society of Clinical Oncology 2018, menawarkan banyak hal yang sangat terang tentang terapi kombinasi.
Penelitian ini melibatkan 156 pasien dan menemukan bahwa median kelangsungan hidup bebas perkembangan pada kelompok TACE saja adalah 13,5 bulan, dibandingkan dengan 25,2 bulan pada kombinasi TACE + sorafenib, dengan kombinasi tersebut mengurangi risiko perkembangan penyakit sebesar 41%. Kombinasi sorafenib secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan pasien dengan HCC yang tidak dapat dioperasi dibandingkan dengan TACE saja!
Tidak ada toksisitas baru selama penelitian dan kejadian reaksi merugikan yang diamati, semuanya konsisten dengan data keamanan yang diketahui untuk sorafenib, termasuk reaksi kulit kaki-tangan, hipertensi, peningkatan lipase, kelelahan, diare, eritema multiforme, penurunan berat badan dan suara serak.
Studi yang baru dirilis ini merupakan suntikan semangat bagi para peneliti yang telah berulang kali frustrasi. Khususnya, durasi rata-rata sorafenib setelah TACE dalam penelitian ini adalah 38,7 minggu, dibandingkan dengan durasi rata-rata hanya 17-21 minggu dalam studi terapi kombinasi sebelumnya.
Titik akhir yang digunakan dalam penelitian saat ini adalah pengobatan sampai pasien mengalami perkembangan TACE yang tidak dapat disembuhkan, bukan perkembangan penyakit standar sebelumnya, sehingga tentunya akan memperpanjang durasi pemberian dosis sorafenib. Namun demikian, titik akhir studi baru ini memerlukan validasi lebih lanjut untuk menentukan apakah titik akhir ini merupakan pengganti yang tepat untuk kelangsungan hidup.
Terlalu dini untuk membuat pernyataan definitif tentang kelayakan sorafenib dalam kombinasi dengan TACE untuk karsinoma hepatoseluler, sambil menunggu hasil penelitian yang lebih matang dengan TACTICS dan ukuran sampel yang lebih besar dari studi validasi multivariat.