Instruksi Tablet Sorafenib Methylphenidate

Tanggal persetujuan.

Tanggal revisi.

Instruksi Tablet Sorafenib Methylphenidate

Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter.

Nama Obat]

Nama generik: Sorafenib Tosylate Tablet

Nama bahasa Inggris: Sorafenib Tosylate Tablet

Hanyu Pinyin: Jiabenhuangsuan Suolafeini Pian

 

Bahan-bahan

Bahan utama: Sorafenib mesylate

Nama Kimia: 4-(4-{3-[4-kloro-3-(trifluorometil)fenil]ureido}phenoxy)-N2-methylpyridine-2-carboxamide-4-toluenesulfonate

Rumus struktur kimia.

Rumus molekul: C21H16ClF3N4O3 – C7H8O3S

Berat molekul: 637.0

 

Properti

Produk ini adalah tablet berlapis film, yang tampak putih pucat hingga kuning setelah lapisannya dilepas.

 

Indikasi

1.Pengobatan karsinoma sel ginjal stadium lanjut yang tidak dapat dioperasi.

2. Pengobatan karsinoma hepatoseluler metastatik yang tidak dapat dioperasi atau jauh.

Terdapat kekurangan data dari studi klinis terkontrol acak yang membandingkan sorafenib dengan terapi intervensi seperti kemoterapi embolisasi arteri hepatik (TACE) pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut, sehingga tidak mungkin untuk menentukan keunggulan produk ini dibandingkan terapi intervensi, atau apakah sorafenib bermanfaat pada pasien yang telah menerima terapi intervensi sebelumnya. Dianjurkan agar dokter mempertimbangkan pengobatan yang tepat berdasarkan pasien per pasien.

3. Pengobatan kanker tiroid diferensiasi radioiodin-refraktori progresif dengan kekambuhan lokal atau metastasis.

 

【Spesifikasi】.

0.2g (sebagai sorafenib)

 

[Dosis].

Dosis yang Dianjurkan

Dosis sorafenib yang dianjurkan adalah 0,4g (2 x 0,2g) dua kali sehari pada saat perut kosong atau dengan diet rendah atau sedang.

Dosis

Secara oral, telan dengan segelas air hangat.

Durasi pengobatan

Pengobatan harus dilanjutkan sampai pasien gagal mencapai manfaat klinis atau mengembangkan efek toksik yang tidak dapat ditoleransi.

Penyesuaian dosis dan instruksi khusus untuk penggunaan

Penyesuaian dosis untuk pasien dengan karsinoma sel ginjal lanjut dan karsinoma hepatoseluler

Penatalaksanaan reaksi merugikan yang dicurigai termasuk penangguhan atau pengurangan dosis sorafenib dan, jika pengurangan dosis diperlukan, pengurangan dosis sorafenib menjadi 0,4 g (2 x 0,2 g) sekali sehari.

Tabel 1 mencantumkan penyesuaian dosis yang direkomendasikan untuk pasien dengan karsinoma hepatoseluler atau karsinoma sel ginjal yang mengalami toksisitas kulit.

Tabel 1: Penyesuaian dosis yang direkomendasikan jika terjadi toksisitas kulit pada pasien karsinoma hepatoseluler atau karsinoma sel ginjal.

Klasifikasi reaksi merugikan kulit
Frekuensi reaksi yang merugikan
Penyesuaian dosis yang dianjurkan

Tingkat 1: parestesia, sensasi tumpul, sensasi abnormal, mati rasa, pembengkakan tanpa rasa sakit, eritema atau ketidaknyamanan pada tangan dan kaki tetapi tidak mempengaruhi aktivitas sehari-hari.
Terjadi kapan saja
Lanjutkan dengan sorafenib dan berikan pengobatan topikal untuk menghilangkan gejala.

Tingkat 2: Eritema dan pembengkakan pada tangan dan kaki dengan rasa sakit, dan/atau rasa tidak nyaman pada tangan dan kaki yang mengganggu kehidupan sehari-hari.
Presentasi pertama
Jika gejala tidak membaik dalam 7 hari, lihat di bawah ini

Tidak ada perbaikan gejala dalam 7 hari atau kejadian kedua atau ketiga
Hentikan pengobatan sorafenib sampai toksisitas sembuh ke tingkat 0-1.

 

Kurangi ke dosis tunggal (0,4g setiap hari) ketika memulai kembali pengobatan sorafenib

Kejadian keempat
Hentikan pengobatan sorafenib.

Tingkat 3: Kulit basah yang terkelupas, borok, tangan dan kaki melepuh, nyeri atau ketidaknyamanan tangan dan kaki yang parah sehingga pasien tidak dapat bekerja dan menjalani kehidupan normal.
Kejadian pertama atau

kejadian kedua
Penghentian pengobatan sorafenib sampai toksisitas sembuh ke tingkat 0-1.

Kurangi ke dosis tunggal (0,4g setiap hari) ketika memulai kembali pengobatan sorafenib

Kejadian ketiga
Penghentian pengobatan sorafenib.

 

Penyesuaian dosis untuk pasien dengan kanker tiroid terdiferensiasi

Penangguhan dan/atau pengurangan dosis sorafenib mungkin diperlukan jika ada dugaan reaksi obat yang merugikan.

Bila pengurangan dosis diperlukan selama pengobatan kanker tiroid terdiferensiasi, dosis sorafenib harus dikurangi menjadi 0,6 g setiap hari dalam dosis terbagi (dua tablet 0,2 g dan satu tablet 0,2 g, diminum 12 jam terpisah).

Jika diperlukan pengurangan dosis tambahan, sorafenib dapat dikurangi menjadi 0,4g setiap hari (dua tablet 0,2g). Setelah itu, dikurangi menjadi 0,2g (satu tablet) per hari. Dosis sorafenib dapat ditingkatkan setelah perbaikan efek samping non-haematologis.

Tabel 2 mencantumkan penyesuaian dosis yang direkomendasikan jika terjadi toksisitas kulit pada pasien dengan kanker tiroid terdiferensiasi.

Tabel 2: Penyesuaian dosis yang direkomendasikan dengan adanya toksisitas kulit pada pasien dengan kanker tiroid terdiferensiasi

Klasifikasi toksisitas kulit
Frekuensi kejadian
Penyesuaian dosis Sorafenib 1

Tingkat 1: parestesia, sensasi tumpul, sensasi abnormal, mati rasa, pembengkakan tanpa rasa sakit, eritema atau ketidaknyamanan pada tangan dan kaki tetapi tidak mengganggu aktivitas sehari-hari.
Terjadi kapan saja
Lanjutkan dosis sorafenib.

Tingkat 2: Eritema dan pembengkakan pada tangan dan kaki dengan rasa nyeri, dan/atau rasa tidak nyaman pada tangan dan kaki yang mengganggu aktivitas sehari-hari.
Kejadian pertama
Kurangi dosis sorafenib menjadi 0,6 g/hari.

Jika tidak ada perbaikan dalam 7 hari, lihat di bawah ini.

Tidak ada perbaikan gejala dalam 7 hari atau kejadian kedua
Hentikan sorafenib sampai penurunan atau remisi ke tingkat 1.

Ketika memperkenalkan kembali sorafenib, kurangi satu tingkat dosis

Kejadian ketiga
Penghentian sorafenib sampai memudar atau remisi ke tingkat 1

Berkurang satu tingkat dosis ketika sorafenib diperkenalkan kembali

Kejadian Keempat
Penghentian permanen sorafenib.

Tingkat 3: Pengelupasan basah, ulserasi, tangan dan kaki melepuh, atau rasa sakit yang parah yang menyebabkan pasien tidak dapat bekerja atau melakukan aktivitas kehidupan sehari-hari.
Kejadian pertama
Hentikan sorafenib sampai mereda atau sembuh ke tingkat 1.

Dosis dikurangi satu tingkat dosis ketika sorafenib diperkenalkan kembali.

Kejadian kedua
Penghentian sorafenib sampai memudar atau remisi ke Tingkat 1.

Dosis dikurangi dengan dua tingkat dosis ketika sorafenib diperkenalkan kembali.

Kejadian Ketiga
Penghentian permanen sorafenib .

Untuk pasien yang memerlukan pengurangan dosis karena perkembangan toksisitas kulit tingkat 2 atau 3, sorafenib dapat ditingkatkan satu tingkat dosis jika toksisitas kulit membaik ke tingkat 0 – 1 setelah setidaknya 28 hari pemberian pengurangan dosis sorafenib. Sekitar 50% pasien yang mengalami toksisitas kulit yang memerlukan pengurangan dosis diharapkan memenuhi kriteria ini dan dengan demikian melanjutkan pengobatan pada dosis yang lebih tinggi, dan sekitar 50% dari mereka diharapkan dapat mentoleransi dosis yang lebih tinggi (yaitu mempertahankan tingkat dosis yang lebih tinggi dan tidak mengalami kekambuhan toksisitas kulit tingkat 2 atau lebih tinggi).

 

Populasi khusus

Pasien anak

Tidak ada informasi mengenai keamanan dan efikasi sorafenib pada pasien anak.

Lansia (65+ tahun), jenis kelamin dan berat badan

Tidak diperlukan penyesuaian dosis menurut usia pasien (65+ tahun), jenis kelamin atau berat badan.

Pasien dengan gangguan hati

Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (Child-Pugh A dan B). Belum ada penelitian yang dilakukan dengan sorafenib pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh C).

Pasien dengan gangguan ginjal

Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang atau berat yang tidak memerlukan dialisis. Belum ada penelitian yang dilakukan mengenai penggunaan sorafenib pada pasien dialisis. Pemantauan keseimbangan cairan dan keseimbangan elektrolit direkomendasikan untuk pasien yang mungkin berisiko mengalami gangguan ginjal.

 

[Reaksi yang Merugikan].

Data berikut ini terutama berasal dari data keselamatan yang diperoleh dari uji klinis sorafenib pada karsinoma hepatoselular stadium lanjut dan karsinoma sel ginjal stadium lanjut, termasuk data dari negara-negara Eropa, Amerika dan Asia.

Karena uji klinis dilakukan di bawah berbagai macam kondisi, kejadian reaksi merugikan yang diamati dalam satu uji klinis tidak dapat secara langsung dibandingkan dengan kejadian dalam uji klinis lainnya dan tidak mencerminkan kejadian yang diamati sebenarnya.

Data keselamatan dari studi klinis utama Eropa dan AS yang mendukung pemasaran sorafenib.

Reaksi merugikan yang paling umum adalah diare, malaise, alopecia, infeksi, reaksi kulit di tangan dan kaki (kamus istilah medis internasional (MedDRA) sesuai dengan palmoplantar erythema dan sindrom nyeri), dan ruam.

Tabel 3 berasal dari 451 pasien kanker ginjal yang diobati dengan sorafenib sebagai agen tunggal dalam uji coba 11213 dibandingkan 451 pasien kanker ginjal (terutama Kaukasia, termasuk sejumlah kecil etnis Afrika, Asia, Hispanik dan etnis lainnya) yang diobati dengan plasebo.

Tabel 3: Reaksi yang merugikan setidaknya 5% pasien di salah satu lengan pengobatan dalam uji coba 11213

(menggunakan Terminologi Reaksi Toksik Umum Institut Kanker Nasional dan Kriteria Penilaian NCI CTCAE versi 3.0)

Sorafenib N=451
Plasebo N=451

Organ Sistemik
Gejala
Semua kelas

%
Kelas 3

%
Kelas 4

%
Semua tingkatan

%
Level 3

%
Level 4

%

Gangguan metabolisme dan nutrisi
Anoreksia
9
<1
0
5
<1
0

Gangguan neurologis
Sakit kepala
6
0
0
3
0
0

Penyakit pembuluh darah
hipertensi
12
2
<1
1
<1
0

Kemerahan pada wajah
6
0
0
2
0
0

Gangguan Saluran Cerna
Diare
38
2
0
9
<1
0

Menjijikkan
16
<1
0
12
<1
0

Muntah
10
<1
0
6
<1
0

Sembelit
6
0
0
3
0
0

Gangguan kulit dan jaringan subkutan
ruam
28
<1
0
9
<1
0

Rambut rontok
25
<1
0
3
0
0

Reaksi kulit tangan dan kaki
19
4
0
3
0
0

Pruritus
17
<1
0
4
0
0

Bintik merah
15
0
0
4
0
0

Kulit kering
11
0
0
2
0
0

Mengupas
7
<1
0
2
0
0

Otot rangka, jaringan ikat dan gangguan tulang
Nyeri anggota badan
6
<1
0
3
0
0

Nyeri sendi
6
<1
0
3
0
0

Penyakit sistemik dan kondisi lokasi administrasi
Kelemahan
15
2
0
12
<1
0

Kelemahan
9
<1
0
4
<1
0

 

Tabel 4 Data keamanan dari 297 pasien karsinoma hepatoseluler yang diobati dengan sorafenib sebagai agen tunggal dalam uji coba 100554 dan 302 pasien karsinoma hepatoseluler yang diobati dengan plasebo (terutama Kaukasia, termasuk minoritas populasi Afrika, Asia dan Hispanik).

Tabel 4: Reaksi yang merugikan pada sekurang-kurangnya 5% pasien di salah satu lengan pengobatan uji coba 100554

(menggunakan Terminologi Reaksi Toksik Umum Institut Kanker Nasional dan Kriteria Penilaian NCI CTCAE versi 3.0)

Sorafenib N=297
Plasebo N=302

Organ Sistemik
Gejala
Semua kelas

%
Kelas 3

%
Kelas 4

%
Semua tingkatan

%
Level 3

%
Level 4

%

Gangguan metabolisme dan nutrisi
Anoreksia
11
<1
0
3
<1
0

Gangguan gastrointestinal
Diare
39
8
0
11
2
0

Menjijikkan
11
<1
0
8
1
0

Nyeri perut
7
2
0
3
<1
0

Muntah
5
1
0
3
<1
0

Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Reaksi kulit tangan dan kaki
18
7
0
2
0
0

Rambut rontok
14
0
0
2
0
0

Ruam
11
<1
0
8
0
0

Pruritus
8
0
0
7
<1
0

Kulit kering
8
0
0
4
0
0

Penyakit sistemik dan kondisi lokasi administrasi
Kelemahan
17
2
<1
13
3
<1

Kelemahan
6
1
<1
2
<1
0

Tes laboratorium
Penurunan berat badan
9
2
0
<1
0
0

Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum
Suara serak
5
0
0
<1
0
0

 

Tabel 5 mencantumkan efek samping terkait obat yang dilaporkan dalam beberapa uji klinis dan penggunaan pasca-pemasaran menurut organ sistem yang berbeda (MedDRA) dan frekuensi kejadian (menurut pedoman European Medicines Agency (EMEA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) tentang petunjuk obat). Insiden didefinisikan sebagai sangat umum (≥1/10), umum (≥1/100, <1/10), jarang (≥1/1.000, <1/100), jarang (≥1/10.000, <1/1.000), dan tidak diketahui (tidak dapat dievaluasi berdasarkan data yang tersedia). Di dalam setiap kelompok kejadian, reaksi yang merugikan dicantumkan dalam urutan keparahan yang menurun. Tabel 5: Reaksi obat yang merugikan yang dilaporkan dalam beberapa uji klinis atau pasca-pemasaran (diberi kode menurut MedDRA) Klasifikasi organ sistemik Sangat umum Umum Langka Langka Tidak diketahui ≥1/10 ≥1/100, <1/10 ≥1/1,000, <1/100 ≥1/10,000, <1/1,000 Infeksi dan infeksi Infeksi Folikulitis rambut Gangguan sistem darah dan limfatik Limfositopenia Leukopenia, leukopenia neutropenia, neutropenia anemia, anemia Trombositopenia Gangguan sistem kekebalan tubuh Reaksi alergi. Reaksi hipersensitivitas (termasuk reaksi kulit dan urtikaria) Angioedema Gangguan endokrin hipotiroidisme   hipertiroidisme Gangguan metabolisme nutrisi anoreksia, anoreksia nervosa hipofosfatemia hipokalsemia, hipokalaemia Hipokalemia, Hiponatremia Hiponatremia dehidrasi Penyakit mental Depresi Gangguan neurologis Neuropati sensorik perifer, yaitu gangguan rasa Ensefalopati materi putih posterior yang dapat dibalik* Gangguan telinga dan vagus Tinnitus Penyakit jantung gagal jantung kongestif*. iskemia miokard dan/atau infark miokard* Interval QT yang berkepanjangan Penyakit pembuluh darah Perdarahan (termasuk perdarahan saluran pencernaan*, perdarahan saluran pernapasan* dan perdarahan otak*) hipertensi Wajah memerah Krisis hipertensi* Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum tumpahan hidung,. kesulitan vokal   kejadian seperti penyakit paru-paru interstitial *(termasuk pneumonia, pneumonia radiasi, gangguan pernapasan akut, pneumonia interstitial, pneumonia yang dikombinasikan dengan radang paru-paru) gangguan pencernaan diare mual. muntah, dan sembelit Stomatitis (termasuk mulut kering dan lidah sakit) dispepsia, gangguan pencernaan disfagia, disfagia refluks gastro-esofagus pankreatitis. gastritis. Perforasi saluran pencernaan* Gangguan sistem hepatobilier Bilirubin yang meningkat dan penyakit kuning kolesistitis infeksi saluran empedu Hepatitis yang diinduksi obat* Gangguan kulit dan jaringan subkutan ruam kulit, ruam alopecia reaksi kulit pada tangan dan kaki**. pruritus, pruritus eritema, eritema Kulit kering keratoacanthoma/karsinoma sel epitel skuamosa pada kulit dermatitis eksfoliatif. jerawat, jerawat vulgaris Kulit bersisik, kulit Keratosis pilaris eksim, eksim eritema multiforme   dermatitis radiasi vaskulitis leukositoklastik Sindrom Stevens-Johnson epidermolisis bullosa beracun Otot rangka, jaringan ikat dan gangguan tulang Arthralgia Mialgia, mialgia kejang otot Rhabdomyolysis Gangguan ginjal dan saluran kemih Gagal ginjal, Proteinuria Sindrom nefrotik Gangguan reproduksi dan payudara Disfungsi ereksi Ginekomastia Penyakit sistemik dan kondisi lokasi administrasi Kelemahan, dan nyeri (termasuk nyeri mulut, nyeri perut, nyeri tulang, sakit kepala dan nyeri kanker), nyeri demam kelemahan. Gejala influenza. peradangan pada selaput lendir Tes laboratorium Penurunan berat badan, meningkat Peningkatan amilase, peningkatan Lipase yang meningkat Peningkatan transaminase sementara Peningkatan sementara alkali fosfatase Rasio Normalisasi Internasional (INR) abnormal dari waktu koagulasi, protrombin abnormal *Reaksi merugikan ini dapat mengancam jiwa atau menyebabkan kematian pasien. Peristiwa ini jarang terjadi atau lebih jarang terjadi. **Daftar MEDDRA untuk "palmoplantar erythema dan sindrom nyeri". Keamanan juga dievaluasi dalam studi klinis fase II yang mencakup 638 pasien yang diobati dengan sorafenib (termasuk 202 pasien dengan karsinoma sel ginjal, 137 pasien dengan karsinoma hepatoseluler dan 299 pasien dengan kanker lainnya). Efek samping terkait obat yang paling umum dilaporkan pada pasien yang diobati dengan sorafenib adalah ruam (38%), diare (37%), reaksi kulit di tangan dan kaki (35%) dan malaise (33%). Di antara pasien yang diobati dengan sorafenib, kejadian efek samping terkait obat adalah 37% dan 3% untuk CTC (versi V2.0) kelas 3 dan 4, masing-masing. Informasi lebih lanjut mengenai beberapa reaksi obat yang merugikan Gagal jantung kongestif: Dalam studi klinis yang ditawar oleh Bayer, kejadian gagal jantung kongestif pada pasien yang menggunakan sorafenib adalah 1,9% (N=2276). Dalam Studi 11213 (studi kanker ginjal), kejadian gagal jantung kongestif yang dilaporkan adalah 1,7% dan 0,7% pada pasien dalam kelompok sorafenib dan plasebo, masing-masing. Dalam Studi 100554 (studi kanker hati), kejadian gagal jantung kongestif adalah 0,99% pada kelompok sorafenib dan 1,1% pada kelompok plasebo. Dua studi terkontrol acak plasebo membandingkan keamanan dan kemanjuran sorafenib dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi berbasis platinum ganda (karboplatin/paclitaxel dan gemcitabine/cisplatin) dengan rejimen kemoterapi berbasis platinum ganda saja pada kanker paru-paru sel non-kecil (NSCLC) stadium lanjut. Kedua penelitian ini tidak memenuhi titik akhir utama mereka dari kelangsungan hidup keseluruhan yang berkepanjangan dan dihentikan lebih awal. Peristiwa keamanan dalam studi ini konsisten dengan yang dilaporkan dalam studi sebelumnya. Dan mortalitas lebih tinggi pada pasien dengan kanker paru skuamosa yang menerima sorafenib dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi berbasis platinum ganda daripada hanya menerima rejimen kemoterapi berbasis platinum ganda (paclitaxel/carboplatin HR 1,81, 95% CI 1,19-2,74; gemcitabine/cisplatin: HR 1,22, 95% CI 0,82-1,80). Alasan penentuan hasil ini masih belum jelas. Tes laboratorium yang tidak normal Tes laboratorium abnormal pada pasien karsinoma sel ginjal (percobaan 11213). Peningkatan lipase dan amilase umumnya terlihat setelah mengonsumsi sorafenib. Dalam studi 11213, 12% pasien dalam kelompok sorafenib mengalami peningkatan lipase CTCAE grade 3 atau 4 dibandingkan dengan 7% pasien dalam kelompok plasebo. Peningkatan amilase CTCAE grade 3 atau 4 terlihat pada 1% pasien dalam kelompok sorafenib dibandingkan dengan 3% pasien dalam kelompok plasebo. Dalam studi 11213, pankreatitis terjadi pada 2 dari 451 pasien yang menggunakan sorafenib (CTCAE grade 4) dibandingkan dengan 1 dari 451 pada kelompok plasebo (CTCAE grade 2). Hipofosfataemia adalah temuan laboratorium yang sangat umum, terjadi pada 45% kelompok sorafenib dan 11% kelompok plasebo. CTCAE hipofosfataemia grade 3 (1-2 mg/dL) terjadi pada 13% kelompok sorafenib dan 3% kelompok plasebo. Tidak ada kasus CTCAE hipofosfataemia grade 4 (<1mg/dL) yang dilaporkan baik pada kelompok sorafenib atau plasebo. Hubungan etiologis antara hipofosfataemia dan sorafenib tidak jelas. Insiden limfopenia CTCAE grade 3 dan 4 adalah 13% pada kelompok sorafenib dan 7% pada kelompok plasebo; neutropenia adalah 5% pada kelompok sorafenib dan 2% pada kelompok plasebo; anemia adalah 2% pada kelompok sorafenib dan 4% pada kelompok plasebo; trombositopenia adalah 1% pada kelompok sorafenib dan 0% pada kelompok plasebo. Kejadian hipokalsemia adalah 12% pada kelompok pengobatan sorafenib dan 7,5% pada kelompok plasebo. Sebagian besar kejadian hipokalsemia adalah kelas rendah (CTCAE kelas 1 dan 2). kejadian hipokalsemia CTCAE kelas 3 (6,0-7,0 mg / dL) adalah 1,1% di lengan pengobatan sorafenib dan 0,2% di lengan plasebo. kejadian hipokalsemia CTCAE kelas 4 (<6,0 mg / dL) adalah 1,1% di lengan pengobatan sorafenib dan 0,2% di lengan plasebo. kelompok plasebo dan 0,5% pada kelompok plasebo. Hubungan etiologis antara hipokalsemia dan sorafenib tidak jelas. Insiden hipokalaemia adalah 5,4% pada kelompok yang diobati dengan sorafenib dan 0,7% pada kelompok plasebo. Sebagian besar laporan hipokalaemia adalah kelas rendah (CTCAE kelas 1). kejadian hipokalaemia CTCAE kelas 3 adalah 1,3% pada kelompok yang diobati sorafenib dan 0,2% pada kelompok plasebo. Tidak ada hiperkalaemia CTCAE grade 4 yang dilaporkan. Kelainan uji laboratorium pada pasien karsinoma hepatoseluler (Percobaan 100554). Insiden peningkatan lipase adalah 40% pada kelompok sorafenib dan 37% pada kelompok plasebo. Peningkatan lipase CTCAE grade 3 atau 4 terlihat pada 9% pasien di kedua kelompok. Insiden peningkatan amilase adalah 34% pada kelompok sorafenib dan 29% pada kelompok plasebo. Peningkatan amilase CTCAE grade 3 atau 4 dilaporkan pada 2% pasien di kedua kelompok. Peningkatan lipase dan amilase bersifat sementara dalam banyak kasus dan tidak mengganggu pengobatan sorafenib dalam banyak kasus. 297 pasien yang menggunakan sorafenib mengalami pankreatitis (CTCAE grade 2) dalam 1 kasus. Hipofosfataemia adalah temuan laboratorium yang umum. Insiden kondisi ini adalah 35% pada kelompok sorafenib dan 11% pada kelompok plasebo; CTCAE hipofosfataemia grade 3 (1-2 mg/dL) adalah 11% pada kelompok sorafenib; 2% pada kelompok plasebo. Satu kasus CTCAE hipofosfataemia grade 4 (<1mg/dL) dilaporkan pada kelompok plasebo. Hubungan etiologis antara hipofosfataemia dan sorafenib tidak jelas. Kejadian peningkatan tes fungsi hati sebanding antara kelompok uji coba dan kelompok kontrol, kejadian peningkatan AST (aspartat aminotransferase) adalah 94% pada kelompok sorafenib dan 91% pada kelompok plasebo, kejadian peningkatan AST pada CTCAE grade 3 atau 4 adalah 16% pada kelompok sorafenib dan 17% pada kelompok plasebo, kejadian peningkatan ALT (alanine aminotransferase) adalah 16% pada kelompok sorafenib dan 17% pada kelompok plasebo. Insiden peningkatan ALT (alanine aminotransferase) adalah 69% pada kelompok sorafenib dan 68% pada kelompok plasebo. Insiden peningkatan bilirubin adalah 47% pada kelompok sorafenib dan 45% pada kelompok plasebo. 10% dari peningkatan bilirubin CTCAE grade 3 atau 4 diamati pada kelompok sorafenib dan 11% pada kelompok plasebo. Penurunan albumin serum terjadi pada 59% kelompok sorafenib dan 47% kelompok plasebo. Tidak ada penurunan albumin serum yang diamati pada kedua kelompok di CTCAE grade 3 atau 4. Insiden peningkatan alkali fosfatase adalah 82,2% pada kelompok sorafenib dan 82,5% pada kelompok plasebo. Insiden peningkatan alkali fosfatase pada CTCAE grade 3 adalah 6,2% pada kelompok sorafenib dan 8,2% pada kelompok plasebo. Tidak ada peningkatan alkali fosfatase CTCAE grade 4 yang diamati pada kedua kelompok. Kejadian peningkatan INR adalah 42% pada kelompok sorafenib dan 34% pada kelompok plasebo. kejadian peningkatan INR pada CTCAE grade 3 adalah 4% pada kelompok sorafenib dan 2% pada kelompok plasebo. Tidak ada peningkatan INR pada CTCAE grade 4 yang diamati pada kedua kelompok. Insiden limfopenia adalah 47% pada kelompok sorafenib dan 42% pada kelompok plasebo. kejadian limfopenia pada CTCAE grade 3 atau 4 adalah 6% pada kedua kelompok. Kejadian neutropenia adalah 11% pada kelompok sorafenib dan 14% pada kelompok plasebo. kejadian neutropenia pada CTCAE grade 3 atau 4 adalah 1% pada kedua kelompok. Anemia adalah 59% pada kelompok sorafenib dan 64% pada kelompok plasebo. kejadian anemia CTCAE grade 3 atau 4 adalah 3% pada kedua kelompok. Insiden trombositopenia adalah 46% pada kelompok sorafenib dan 41% pada kelompok plasebo. kejadian trombositopenia CTCAE grade 3 atau 4 dilaporkan 4% pada kelompok sorafenib dan kurang dari 1% pada kelompok plasebo. Insiden hipokalsemia adalah 26,5% pada lengan pengobatan sorafenib dan 14,8% pada lengan plasebo. Sebagian besar kejadian hipokalsemia adalah kelas rendah (CTCAE kelas 1 dan 2). kejadian hipokalsemia CTCAE kelas 3 (6,0-7,0 mg / dL) adalah 1,8% pada kelompok pengobatan sorafenib dan 1,1% pada kelompok plasebo. kejadian hipokalsemia CTCAE kelas 4 (<6,0 mg / dL) adalah 0,4% pada kelompok pengobatan sorafenib dan 1,1% pada kelompok plasebo. kejadian adalah 0%. Hubungan etiologis antara hipokalsemia dan sorafenib tidak jelas. Insiden hipokalaemia adalah 9,4% pada kelompok yang diobati dengan sorafenib dan 5,9% pada kelompok plasebo. Sebagian besar laporan hipokalaemia adalah kelas rendah (CTCAE kelas 1). kejadian hipokalaemia CTCAE kelas 3 adalah 0,3% pada kelompok pengobatan sorafenib dan 0,7% pada kelompok plasebo. Tidak ada hiperkalaemia CTCAE grade 4 yang dilaporkan. Data keamanan Asia. Percobaan 11515 adalah studi klinis fase II terbuka yang tidak acak, tidak terkontrol, dan terbuka tentang sorafenib untuk karsinoma sel ginjal stadium lanjut di Jepang dengan total 131 pasien yang telah menerima setidaknya satu pengobatan dengan sorafenib. Efek samping terkait obat yang dilaporkan dalam uji coba ini serupa jika dibandingkan dengan studi klinis penting di Eropa dan Amerika Serikat, dengan yang paling umum adalah: peningkatan lipase (56,5%), reaksi kulit tangan dan kaki (55%), rambut rontok (38,9%), peningkatan amilase (38,2%), ruam/ketombe (37,4%) dan diare (33,6%). Percobaan 11559 adalah studi klinis fase III multisenter non-randomisasi sorafenib untuk karsinoma sel ginjal stadium lanjut yang dilakukan di Asia, termasuk Tiongkok daratan dan Taiwan. Dari semua 39 pasien yang menerima setidaknya satu kali pengobatan dengan sorafenib, 36 pasien (92,3%) mengalami efek samping terkait obat, umumnya reaksi kulit tangan dan kaki (64,1%), rambut rontok (35,9%), diare (28,2%), nyeri (23,1%) dan kelelahan (20,5%).    Tabel 6 mencantumkan efek samping terkait obat dengan kejadian minimal 5% dan ≥ grade 3. Dari semua pasien yang diobati, total 16 kejadian buruk serius (SAE) terjadi pada 10 pasien, termasuk 5 kejadian pada 3 pasien yang dinilai oleh penyelidik dan kantor pusat Bayer terkait dengan obat studi, tetapi semuanya ≤ CTCAE grade 3 dalam tingkat keparahan. Tabel 6: Insiden paling sedikit 5%, ≥ kejadian buruk terkait obat kelas 3 dalam uji coba 11559 (analisis populasi keselamatan) Kejadian yang merugikan  N = 39 NCI CTCAE versi 3.0 Klasifikasi/terminologi n (%) Acara apa pun 17 (43.6) Darah / Sumsum tulang Hemoglobin 3 (7.7) Kardiovaskular Hipertensi 3 (7.7) Pendarahan - kejadian apa pun 2 (5.1) Metabolisme / Laboratorium AST 2 (5.1) ALT 2 (5.1) Hiperurisemia 2 (5.1) Dermatologi / Kulit Reaksi kulit pada tangan dan kaki 5 (12.8)   Percobaan 11849 adalah uji klinis fase III internasional multisenter, acak, terkontrol plasebo dari sorafenib untuk karsinoma hepatoseluler stadium lanjut yang dilakukan di Asia, termasuk daratan Tiongkok, Taiwan dan Korea Selatan. Dari 149 pasien yang menerima setidaknya satu kali pengobatan dengan sorafenib, 121 pasien (81,2%) mengalami efek samping terkait obat. Dengan pengecualian mual dan muntah, para peneliti menentukan bahwa efek samping terkait obat terjadi pada tingkat yang jauh lebih tinggi pada kelompok sorafenib daripada kelompok plasebo. Lima efek samping terkait obat yang paling umum pada kelompok sorafenib adalah, dalam urutan prevalensi, reaksi kulit di tangan dan kaki (44,3%), rambut rontok (24,2%), diare (22,8%), ruam (18,8%) dan malaise (18,8%). Efek samping terkait obat yang diamati dalam penelitian dengan kejadian ≥5% tercantum dalam Tabel 7. Tabel 7. Efek samping terkait obat dengan kejadian ≥5% selama pengobatan pada salah satu kelompok dalam percobaan 11849 Kejadian yang merugikan NCI CTCAE versi 3.0 Klasifikasi/terminologi Kelas CTCAE Kelompok Sorafenib (N = 149) Kelompok plasebo (N = 75) n (%) n (%) Semua acara Kelas 3 34 (22.8%) 3 (4.0%) Level 4 6 (4.0%) 1 (1.3%) Kelas 5 1 (0.7%) 0 (0.0%) Semua tingkatan 121 (81.2%) 29 (38.7%) Darah/sumsum tulang Leukosit Semua kelas 9 (6.0%) 2 (2.7%) Trombosit Semua kelas 11 (7.4%) 2 (2.7%) Kardiovaskular Hipertensi Kelas 3 2 (1.3%) 0 (0.0%) Semua kelas 27 (18.1%) 1 (1.3%) Kondisi seluruh tubuh Kelemahan Kelas 3 4 (2.7%) 1 (1.3%) Semua tingkatan 28 (18.8%) 6 (8.0%) Kulit Rambut rontok Semua tingkatan 36 (24.2%) 1 (1.3%) Reaksi kulit lainnya Kelas 3 2 (1.3%) 0 (0.0%) Semua kelas 8 (5.4%) 0 (0.0%) Reaksi kulit tangan dan kaki Kelas 3 15 (10.1%) 0 (0.0%) Semua kelas 66 (44.3%) 2 (2.7%) Pruritus Semua tingkatan 12 (8.1%) 2 (2.7%) Ruam/pengelupasan Semua tingkatan 28 (18.8%) 5 (6.7%) Reaksi gastrointestinal Anoreksia Semua tingkatan 19 (12.8%) 2 (2.7%) Diare Kelas 3 7 (4.7%) 0 (0.0%) Semua tingkatan 34 (22.8%) 4 (5.3%) Mual Kelas 3 0 (0.0%) 1 (1.3%) Semua tingkatan 17 (11.4%) 8 (10.7%) Muntah Kelas 3 0 (0.0%) 1 (1.3%) Semua tingkatan 12 (8.1%) 5 (6.7%) Metabolik/Laboratorium ALT Kelas 3 2 (1.3%) 0 (0.0%) Semua tingkatan 12 (8.1%) 2 (2.7%) AST Kelas 3 2 (1.3%) 1 (1.3%) Semua kelas 9 (6.0%) 2 (2.7%) Hiperbilirubinemia Kelas 3 4 (2.7%) 1 (1.3%) Kelas 4 1 (0.7%) 1 (1.3%) Semua tingkatan 11 (7.4%) 2 (2.7%) Lipase Kelas 3 2 (1.3%) 0 (0.0%) Semua kelas 13 (8.7%) 1 (1.3%)   Pada tanggal 19 Maret 2007, terdapat 95 kejadian buruk serius dalam uji coba, 32 (42,7%) pada kelompok plasebo dan 63 (42,3%) pada kelompok sorafenib, dengan kejadian serupa pada kedua kelompok. Ada total 20 kejadian buruk serius terkait pengobatan yang dinilai oleh peneliti, satu pada kelompok plasebo (1,3%) dan 19 pada kelompok sorafenib (12,7%). Semua efek samping serius yang terkait dengan sorafenib adalah ≤ CTCAE grade 3, kecuali 2 kasus perdarahan saluran cerna bagian atas (grade 4) dan 1 kasus pneumonia (grade 5). Tabel 8 menunjukkan efek samping serius yang terkait dengan sorafenib. Tabel 8: Kejadian efek samping serius yang terjadi pada sekurang-kurangnya 1% pasien selama pengobatan pada salah satu kelompok pengobatan dalam uji coba 11849 Kejadian yang merugikan Kelompok Sorafenib Kelompok plasebo NCI CTCAE versi 3.0 Klasifikasi/istilah (N=149) (N=75) Semua acara 63 (42.3%) 32 (42.7%) Kardiovaskular Kondisi jantung umum lainnya 0 (0.0%) 1 (1.3%) Kegagalan kardiopulmoner 1 (0.7%) 1 (1.3%) Kondisi sistemik Kelemahan 2 (1.3%) 2 (2.7%) Demam 4 (2.7%) 2 (2.7%) Kematian Perkembangan penyakit* 10 (6.7%) 5 (6.7%) Kegagalan multi organ* 3 (2.0%) 2 (2.7%) Kematian mendadak* 2 (1.3%) 0 (0.0%) Reaksi gastrointestinal Asites 7 (4.7%) 2 (2.7%) Diare 4 (2.7%) 0 (0.0%) Perut kembung 1 (0.7%) 2 (2.7%) Reaksi gastrointestinal lainnya 1 (0.7%) 1 (1.3%) Perdarahan Pendarahan dari tempat lain 2 (1.3%) 0 (0.0%) Kerongkongan** 0 (0.0%) 1 (1.3%) Anal** 2 (1.3%) 0 (0.0%) Hati** 1 (0.7%) 1 (1.3%) Saluran pencernaan bagian atas** 6 (4.0%) 4 (5.3%) Perdarahan varises esofagus** 3 (2.0%) 1 (1.3%) Hepatobilier/pankreas Penyakit hepatobilier lainnya 0 (0.0%) 1 (1.3%) Ketidakcukupan hati 6 (4.0%) 8 (10.7%) Infeksi Infeksi lainnya 2 (1.3%) 1 (1.3%) Infeksi saluran empedu dengan ANC (jumlah neutrofil) yang tidak diketahui 0 (0.0%) 1 (1.3%) ANC (jumlah neutrofil) infeksi paru yang tidak diketahui 1 (0.7%) 1 (1.3%) Metabolik/laboratorium Hiperbilirubinemia 2 (1.3%) 1 (1.3%) Neurologis Iskemia sistem saraf pusat 2 (1.3%) 0 (0.0%) Ensefalopati 1 (0.7%) 3 (4.0%) Gangguan saraf motorik 2 (1.3%) 0 (0.0%) Sinkop (vertigo) 0 (0.0%) 1 (1.3%) Rasa sakit Nyeri perut 4 (2.7%) 3 (4.0%) Nyeri punggung 1 (0.7%) 1 (1.3%) Nyeri tulang 0 (0.0%) 1 (1.3%) Paru-paru/saluran pernapasan bagian atas Sesak napas 0 (0.0%) 1 (1.3%) Dispnea (sesak napas) 4 (2.7%) 1 (1.3%) Pneumonia 3 (2.0%) 0 (0.0%) Lainnya 3 (2.0%) 1 (1.3%) * Kematian yang tidak terkait dengan istilah CTCAE ** Pendarahan saluran cerna   Reaksi yang merugikan dalam studi kanker tiroid yang dibedakan Keamanan 416 pasien dievaluasi dalam uji klinis double-blind yang mendaftarkan pasien dengan kanker tiroid progresif radioiodine-refractory, kanker tiroid progresif lokal berulang atau metastasis yang secara acak ditugaskan untuk menerima sorafenib 0,4g dua kali sehari (n=207), atau plasebo yang sesuai (n=209), sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tak tertahankan terjadi. . Data yang dijelaskan di bawah ini mencerminkan waktu paparan median terhadap sorafenib selama 46 minggu (kisaran 0,3 - 135). Lima puluh persen pasien yang diobati dengan sorafenib adalah laki-laki dan usia rata-rata populasi ini adalah 63 tahun. Enam puluh enam persen pasien yang menerima sorafenib menghentikan dosis karena efek samping dan 64% dosisnya dikurangi. 14% pasien yang diberi sorafenib melaporkan reaksi merugikan terkait obat yang menyebabkan penghentian dibandingkan dengan 1,4% pasien yang diberi plasebo. Tabel 9 menunjukkan persentase pasien yang mengalami reaksi merugikan berikut ini selama periode double-blind dari studi kanker tiroid terdiferensiasi: insiden reaksi merugikan yang lebih tinggi pada kelompok yang diobati dengan sorafenib dibandingkan dengan kelompok yang diobati dengan plasebo. 53% pasien yang menerima sorafenib melaporkan reaksi merugikan CTCAE grade 3 dibandingkan dengan 23% pasien yang menerima plasebo. 12% pasien yang menerima sorafenib melaporkan reaksi merugikan CTCAE grade 4 dibandingkan dengan 23% pasien yang menerima plasebo. reaksi merugikan dibandingkan dengan 7% pasien yang menerima plasebo. Tabel 9: Kejadian reaksi obat yang merugikan yang dilaporkan pada pasien yang menerima pemberian sorafenib dan lebih sering terjadi daripada pasien yang menerima pemberian plasebo [perbedaan antara kelompok ≥5% (semua nilai)1 atau ≥2% (nilai 3 dan 4) Klasifikasi Organ Sistem Utama MedDRA &; Istilah Pilihan Sorafenib N = 207 Plasebo N = 209 Semua klasifikasi (%)   Kelas 3 dan 4 (%) Semua Kelas (%)   Kelas 3 dan 4 (%)  Gangguan gastrointestinal  Diare 68 6 15 1  Mual 21 0 12 0  Nyeri perut 2 20 1 7 1  Sembelit 16 0 8 0.5  Stomatitis3 24 2 3 0  Muntah 11 0.5 6 0  Nyeri mulut 4 14 0 3 0  Penyakit sistemik dan kondisi lokasi administrasi  Kelemahan 41 5 20 1  kelemahan 12 0 7 0  Demam 11 1 5 0  Tes laboratorium  Penurunan berat badan 49 6 14 1  Gangguan metabolisme dan nutrisi  Kehilangan nafsu makan 30 2 5 0  Berbagai gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat  Nyeri pada anggota badan 15 1 7 0  Kejang otot 10 0 3 0  Tumor jinak, ganas dan tumor yang tidak diketahui sifatnya  Karsinoma sel skuamosa pada kulit 3 3 0 0  Gangguan neurologis  Sakit kepala 17 0 6 0  Gangguan rasa 6 0 0 0  Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum  kesulitan vokal 13 0.5 3 0  Epistaksis 7 0 1 0  Gangguan kulit dan jaringan subkutan  PPES5 69 19 8 0  Rambut rontok 67 0 8 0  Ruam 35 5 7 0  Pruritus 20 0.5 11 0  Kulit kering 13 0.5 5 0  Eritema 10 0 0.5 0  Keratosis pilaris 7 0 0 0  Penyakit pembuluh darah  Hipertensi 6 41 10 12 2 1 Terminologi Reaksi Toksik Umum Institut Kanker Nasional Versi 3.0 2 Termasuk istilah-istilah berikut: nyeri perut, ketidaknyamanan perut, nyeri hati, nyeri esofagus, ketidaknyamanan esofagus, nyeri perut bagian bawah, nyeri perut bagian atas, nyeri tekan perut, kekakuan perut 3 Termasuk istilah-istilah berikut: stomatitis, sakit mulut stomatitis, sariawan, radang selaput lendir 4 Termasuk istilah-istilah berikut: nyeri mulut, ketidaknyamanan orofaringeal, peradangan lidah, sindrom mulut terbakar, nyeri lidah 5 Sindrom kemerahan dan nyeri palmar-plantar (reaksi kulit tangan-kaki) 6 Termasuk istilah-istilah berikut: hipertensi, tekanan darah tinggi, tekanan darah sistolik tinggi Tes laboratorium yang tidak normal Peningkatan kadar tirotropin (TSH) dibahas di tempat lain dalam selebaran ini, lihat [Tindakan Pencegahan]. Untuk kelainan pada tes laboratorium berikut, peningkatan relatif pada pasien dengan kanker tiroid terdiferensiasi yang diobati dengan sorafenib dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo serupa dengan yang diamati dalam studi karsinoma sel ginjal (RCC) dan karsinoma hepatoseluler (HCC): lipase, amilase, hipokalaemia, hipofosfataemia, neutropenia, limfopenia, anemia, dan trombositopenia [lihat [Reaksi Merugikan]]. Peningkatan serum ALT dan AST masing-masing terlihat pada 59% dan 54% pasien yang diobati dengan sorafenib, dibandingkan dengan 24% dan 15% pasien yang diobati dengan plasebo. Peningkatan ALT dan AST tingkat tinggi (≥ tingkat 3) masing-masing terlihat pada 4% dan 2% pasien yang diobati dengan sorafenib, sedangkan kelainan ini tidak terlihat pada pasien yang diobati dengan plasebo. Hipokalsemia terjadi lebih sering dan dengan tingkat keparahan yang lebih besar pada pasien dengan kanker tiroid yang terdiferensiasi daripada pada pasien dengan karsinoma sel ginjal (RCC) atau karsinoma hepatoseluler (HCC), terutama pada mereka yang memiliki riwayat hipoparatiroidisme. Insiden hipokalsemia adalah 36% pada pasien dengan kanker tiroid terdiferensiasi yang diobati dengan sorafenib (10% ≥ grade 3) dan 11% pada pasien yang diobati dengan plasebo (3% ≥ grade 3). Dalam studi kanker tiroid yang dibedakan, kadar kalsium serum harus dipantau setiap bulan.   [Kontraindikasi]. Kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas berat terhadap sorafenib atau salah satu bahan tidak aktif dari produk ini. Regimen kombinasi sorafenib dengan paclitaxel dan karboplatin dikontraindikasikan pada kanker paru sel skuamosa (lihat [Perhatian]).   [Tindakan pencegahan]. Sorafenib harus dikonsumsi di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman dalam penggunaannya. Terdapat kekurangan data dari studi klinis terkontrol acak yang membandingkan sorafenib dengan pengobatan intervensi seperti TACE pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut, dan oleh karena itu, tidak jelas apakah sorafenib lebih menguntungkan daripada pengobatan intervensi atau apakah bermanfaat untuk menggunakan sorafenib pada pasien yang telah menerima pengobatan intervensi sebelumnya. Dianjurkan agar dokter mempertimbangkan pengobatan yang tepat berdasarkan pasien per pasien. Kehamilan: Wanita usia subur harus disarankan untuk menggunakan kontrasepsi selama pengobatan. Pasien usia subur harus diberitahu tentang kemungkinan risiko obat terhadap janin, termasuk malformasi parah (teratogenisitas), gangguan perkembangan dan kematian janin (embriotoksisitas). Sorafenib harus dihindari selama kehamilan. Ini hanya boleh digunakan pada wanita hamil jika manfaat terapeutik lebih besar daripada potensi bahaya pada janin. Berdasarkan mekanisme penghambatan kinase multipel oleh sorafenib dan efek samping multipel yang terlihat dalam penelitian pada hewan ketika sorafenib terpapar pada dosis yang jauh lebih rendah daripada dosis klinis, diduga bahwa sorafenib dapat berbahaya bagi janin ketika diberikan kepada wanita hamil. Wanita menyusui harus menghentikan menyusui selama pengobatan dengan sorafenib. Toksisitas kulit: Reaksi kulit tangan dan kaki serta ruam adalah reaksi merugikan yang paling umum terhadap pemberian sorafenib. Ruam dan reaksi kulit tangan-kaki biasanya NCICTCAE grade 1 hingga 2 dan cenderung terjadi dalam waktu 6 minggu setelah memulai sorafenib. Penatalaksanaan reaksi toksisitas kulit meliputi aplikasi topikal untuk mengurangi gejala, penghentian sementara atau/dan penyesuaian dosis sorafenib. Penghentian permanen sorafenib diperlukan untuk pasien dengan reaksi toksisitas kulit yang parah atau persisten. Hipertensi: Terdapat peningkatan insiden hipertensi pada pasien yang menggunakan sorafenib. Hipertensi cenderung ringan hingga sedang, sebagian besar pada tahap awal setelah memulai obat, dan dapat dikontrol dengan obat antihipertensi konvensional. Tekanan darah harus dipantau secara teratur dan diobati sesuai dengan protokol pengobatan standar jika diperlukan. Penghentian permanen sorafenib harus dipertimbangkan pada pasien dengan hipertensi berat atau persisten atau krisis hipertensi meskipun menggunakan obat antihipertensi. Pendarahan: Mungkin ada peningkatan kemungkinan pendarahan setelah pengobatan dengan sorafenib. Pendarahan parah jarang terjadi. Setelah perdarahan perlu diobati, disarankan agar penghentian permanen sorafenib dipertimbangkan (lihat [Reaksi yang Merugikan]). Karena potensi risiko perdarahan, infiltrat trakea, bronkial, dan esofagus harus diobati secara lokal pada pasien dengan kanker tiroid terdiferensiasi sebelum pengobatan dengan sorafenib. Warfarin: Beberapa pasien yang diobati dengan sorafenib dan warfarin bersamaan mengalami perdarahan sesekali atau peningkatan INR. Pasien yang menggunakan kombinasi warfarin harus dipantau secara teratur untuk perubahan waktu protrombin, nilai INR dan dicatat untuk tanda-tanda klinis perdarahan. Komplikasi penyembuhan luka: Belum ada penelitian formal yang dilakukan mengenai efek pemberian sorafenib pada penyembuhan luka. Penahanan sorafenib direkomendasikan pada pasien yang memerlukan pembedahan besar dan ada pengalaman klinis yang terbatas tentang kapan harus menerapkan kembali sorafenib pada pasien setelah operasi, oleh karena itu pertimbangan klinis harus dibuat sebelum memutuskan untuk menerapkan kembali pasien untuk memastikan penyembuhan luka. Iskemia miokard dan/atau infark miokard: Dalam uji coba 11213, kejadian iskemia miokard/infark miokard terkait pengobatan lebih tinggi pada kelompok sorafenib (4,9%) dibandingkan kelompok plasebo (0,4%). Dalam uji coba 100554, kejadian iskemia miokard terkait pengobatan/infark miokard adalah 2,7% pada kelompok sorafenib dan 1,3% pada kelompok plasebo. Pasien dengan penyakit arteri koroner yang tidak stabil dan pasien dengan infark miokard baru-baru ini tidak terdaftar dalam kedua percobaan. Penghentian sementara atau permanen pengobatan dengan sorafenib harus dipertimbangkan pada pasien yang mengalami iskemia miokard dan/atau infark miokard. Perpanjangan interval QT: Sorafenib memperpanjang interval QT/QTc dan dapat menyebabkan peningkatan risiko aritmia ventrikel. Dalam studi farmakologi klinis, pengukuran QT/QTc awal (pra-perawatan) dan pasca-perawatan dilakukan pada 31 pasien. Setelah siklus pengobatan 28 hari, QTcB diperpanjang 4±19msec dan QTcF diperpanjang 9±18msec pada saat konsentrasi sorafenib in vivo tertinggi dibandingkan dengan baseline dengan pengobatan plasebo. dalam pemantauan elektrokardiogram (EKG) yang dilakukan setelah pengobatan, tidak ada pasien yang memiliki QTcB atau QTcF lebih besar dari 500msec. oleh karena itu, penting bagi pasien dengan atau kemungkinan besar untuk Oleh karena itu, Sorafenib harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang memiliki atau mungkin mengalami perpanjangan interval QTc (misalnya pasien dengan sindrom perpanjangan QT bawaan, pasien yang diobati dengan antibiotik antrasiklin dosis kumulatif tinggi, pasien yang menggunakan obat antiaritmia atau obat lain yang menyebabkan perpanjangan QT, pasien dengan gangguan elektrolit seperti hipokalaemia, hipokalsemia atau hipomagnesaemia). Pemantauan EKG dan elektrolit (magnesium, kalium, kalsium) secara teratur selama masa pengobatan harus dipertimbangkan ketika sorafenib digunakan pada pasien yang disebutkan di atas. Perforasi gastrointestinal: Perforasi gastrointestinal lebih jarang terjadi. Perforasi gastrointestinal telah dilaporkan pada kurang dari 1% pasien yang menggunakan sorafenib. Dalam beberapa kasus, perforasi gastrointestinal tidak terkait dengan tumor intra-abdominal. Pengobatan dengan produk ini harus dihentikan (lihat [REAKSI ADVERSE]). Kerusakan hati: Tidak ada informasi tentang studi sorafenib pada pasien dengan kerusakan hati yang parah (Child-Pugh Kelas C). Karena sorafenib terutama dieliminasi oleh hati, paparannya meningkat pada pasien dengan gangguan hati yang parah. Hipokalsemia: Pemantauan ketat kadar kalsium darah dianjurkan saat merawat pasien dengan kanker tiroid terdiferensiasi dengan sorafenib. Dalam uji klinis, hipokalsemia lebih sering terjadi dan lebih parah pada pasien dengan kanker tiroid terdiferensiasi dibandingkan dengan pasien dengan karsinoma ginjal atau hepatoseluler, terutama pada pasien dengan riwayat hipoparatiroidisme (lihat [Reaksi yang Merugikan]). Penekanan tirotropin (TSH) pada kanker tiroid yang berbeda: Dalam uji klinis pada kanker tiroid yang berbeda, peningkatan kadar TSH lebih besar dari 0,5 mU / L diamati pada pasien yang diobati dengan sorafenib. Pemantauan ketat kadar TSH direkomendasikan saat merawat pasien dengan kanker tiroid yang berbeda dengan sorafenib. Sorafenib yang dikombinasikan dengan paclitaxel dan carboplatin pada kanker paru-paru sel skuamosa mengakibatkan peningkatan mortalitas: Hasil analisis subkelompok dari dua uji klinis terkontrol secara acak pada pasien yang naif kemoterapi dengan kanker paru-paru sel IIIB-IV non-sel kecil menunjukkan bahwa pasien kanker sel skuamosa mengalami mortalitas yang lebih tinggi pada kelompok yang diberikan bersama dibandingkan dengan kelompok kemoterapi saja (rasio risiko relatif dibandingkan dengan kelompok paclitaxel / carboplatin: HR = 1,81, 95% CI 1,19-2,74; rasio risiko relatif dibandingkan dengan kelompok gemcitabine/cisplatin: HR 1,22, 95% CI 0,82-1,80). Regimen kombinasi sorafenib dengan paclitaxel dan karboplatin dikontraindikasikan pada kanker paru sel skuamosa. Sorafenib dalam kombinasi dengan gemcitabine dan cisplatin tidak dianjurkan untuk kanker paru-paru sel skuamosa. Keamanan dan kemanjuran sorafenib pada kanker paru-paru bukan sel kecil belum ditetapkan. Interaksi obat-obat. Jalur UGT1A1: Perhatian disarankan saat menggabungkan sorafenib dengan obat yang dimetabolisme/dikeluarkan melalui jalur UGT1A1 (misalnya irinotecan) (lihat [Interaksi Obat-Obat]). Docetaxel: Hasil penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa docetaxel (75 mg/m2 atau 100 mg/m2) yang dikombinasikan dengan sorafenib (0,2 g atau 0,4 g diberikan dua kali sehari) (sorafenib dihentikan selama tiga hari sebelum dan sesudah pemberian dosis docetaxel) menghasilkan peningkatan AUC docetaxel sebesar 36%-80%. Perhatian disarankan saat menggabungkan produk ini dengan docetaxel (lihat [Interaksi Obat]). Neomisin: Dapat menyebabkan penurunan ketersediaan hayati sorafenib bila digunakan dalam kombinasi dengan neomisin (lihat [Interaksi Obat]). Efek pada mengemudi dan pengoperasian mesin: Tidak ada penelitian tentang efek sorafenib pada mengemudi dan pengoperasian mesin. Tidak ada bukti bahwa sorafenib mempengaruhi kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.   [Untuk wanita hamil dan menyusui]. Kehamilan Tidak ada studi terkontrol yang memadai dan ketat tentang sorafenib pada wanita selama kehamilan. Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi termasuk teratogenisitas. Sorafenib dan metabolitnya melintasi penghalang plasenta pada tikus, dan dihipotesiskan bahwa sorafenib dapat menghambat angiogenesis janin. Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus disarankan untuk menggunakan kontrasepsi selama pengobatan. Pasien usia subur harus diberitahu tentang kemungkinan risiko obat terhadap janin, termasuk malformasi parah (teratogenisitas), gangguan perkembangan dan kematian janin (embriotoksisitas). Hindari penggunaan sorafenib selama kehamilan. Gunakan pada wanita hamil hanya jika manfaat terapeutik lebih besar daripada kemungkinan bahaya pada janin (lihat [Perhatian]). Wanita usia subur Penelitian pada hewan menunjukkan sorafenib bersifat teratogenik dan embriotoksik. Kontrasepsi yang memadai harus digunakan selama pengobatan dan setidaknya selama 2 minggu setelah pengobatan berakhir. Laktasi Tidak diketahui apakah sorafenib dapat disekresikan ke dalam ASI. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa sorafenib dan/atau metabolitnya dapat disekresikan ke dalam ASI. Karena banyak obat yang disekresikan melalui ASI dan efek sorafenib pada bayi belum diteliti, wanita harus berhenti menyusui selama pengobatan dengan obat ini. Kapasitas reproduksi Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa sorafenib dapat merusak kapasitas reproduksi pada pria dan wanita.   Penggunaan anak] Tidak ada informasi tentang keamanan dan kemanjuran sorafenib pada pasien anak.   Penggunaan Geriatri] Tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan usia pasien (65 tahun atau lebih), jenis kelamin atau berat badan.   [Interaksi Obat]. Penginduksi CYP3A4: Kombinasi lanjutan dari rifampisin dan sorafenib menghasilkan penurunan rata-rata 37% dalam AUC sorafenib. John's wort; fenitoin; karbamazepin; fenobarbital dan deksametason) dapat mempercepat metabolisme sorafenib dan oleh karena itu mengurangi konsentrasi obat sorafenib. Penghambat CYP3A4: Ketoconazole adalah penghambat kuat CYP3A4. AUC rata-rata sorafenib tidak berubah pada sukarelawan pria sehat yang menggunakan ketoconazole (1 dosis/hari) selama 7 hari berturut-turut bersama dengan dosis tunggal sorafenib oral 50 mg setiap hari. Oleh karena itu, tidak mungkin ada interaksi farmakokinetik klinis antara inhibitor CYP3A4 dan sorafenib. Substrat CYP2C9: Warfarin adalah substrat untuk CYP2C9 dan efek sorafenib pada warfarin dinilai dengan membandingkan pasien yang memakai sorafenib dengan plasebo. Nilai rata-rata PT-INR tidak berubah pada pasien yang menggunakan sorafenib dalam kombinasi dengan warfarin dibandingkan dengan kelompok plasebo. Namun, pasien harus dipantau secara teratur untuk nilai INR ketika dikombinasikan dengan warfarin (lihat [Perhatian]). Substrat selektif isoenzim CYP: Midazolam, dekstrometorfan, dan omeprazol masing-masing merupakan substrat sitokrom CYP3A4, CYP2D6, dan CYP2C19. Kombinasi sorafenib dengan ketiga obat ini selama 4 minggu tidak mengubah eksposurnya. Hal ini menunjukkan bahwa untuk isozim sitokrom P450 ini, sorafenib bukanlah penghambat atau penginduksi. Dalam uji klinis, pemberian bersama produk ini dengan paclitaxel menghasilkan peningkatan, bukan penurunan, paparan 6-hydroxypaclitaxel, metabolit aktif paclitaxel yang dimetabolisme oleh CYP2C8, in vivo. Data ini menunjukkan bahwa produk ini mungkin bukan inhibitor CYP2C8 in vivo. Dalam studi klinis lain, pemberian bersama produk ini dengan siklofosfamid menghasilkan sedikit penurunan paparan siklofosfamid, tetapi tidak dalam paparan sistemik terhadap siklofosfamid 4-OH (metabolit aktif siklofosfamid yang awalnya dimetabolisme oleh CYP2B6), dan data ini menunjukkan bahwa produk ini mungkin bukan merupakan penghambat CYP2B6 in vivo. Kombinasi dengan agen antineoplastik lainnya: Dalam uji klinis, sorafenib dikombinasikan dengan dosis konvensional agen antineoplastik lainnya, termasuk gemcitabine, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, carboplatin, capecitabine, adriamycin, docetaxel, irinotecan dan cyclophosphamide. Sorafenib tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada metabolisme obat gemcitabine, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin atau siklofosfamid. Paclitaxel/karboplatin: Paclitaxel (225 mg/m2) dan karboplatin (AUC=6) tidak secara signifikan mempengaruhi farmakokinetika paclitaxel ketika digunakan bersama dengan produk ini (≤0,4 g dua kali sehari) (sebelum dan sesudah pemberian paclitaxel/karboplatin dengan penghentian 3 hari). Paclitaxel (225 mg/m2 setiap 3 minggu) dan karboplatin (AUC=6) yang dikombinasikan dengan produk ini (0,4 g dua kali sehari tanpa gangguan pemberian produk ini) menghasilkan 47% peningkatan paparan in vivo terhadap sorafenib, 29% peningkatan paparan in vivo terhadap paclitaxel dan 50% peningkatan paparan in vivo terhadap 6-hydroxypaclitaxel. Namun, tidak ada efek pada farmakokinetik karboplatin. Data ini menunjukkan bahwa tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan ketika paclitaxel dan carboplatin diberikan bersamaan dengan produk ini (sebelum dan sesudah paclitaxel/carboplatin, dengan penghentian produk ini selama 3 hari); sedangkan signifikansi klinis dari peningkatan paparan in vivo produk ini dan paclitaxel dalam kombinasi dan tanpa penghentian produk ini tidak diketahui. Capecitabine: Capecitabine (750 mg/m2-1050 mg/m2 dua kali sehari dalam siklus 21 hari, diberikan pada hari ke 1-14) yang dikombinasikan dengan produk ini (0,2 g atau 0,4 g dua kali sehari tanpa gangguan) tidak menghasilkan perubahan yang signifikan dalam paparan in vivo terhadap produk ini, tetapi capecitabine meningkatkan paparan in vivo sebesar 15%-50% dan 5-FU meningkatkan paparan in vivo sebesar 0%-52%. Signifikansi klinis dari peningkatan ringan hingga sedang dalam paparan in vivo terhadap capecitabine dan 5-FU tidak diketahui. Adriamycin/irinotecan: Kombinasi sorafenib dan adriamycin menyebabkan peningkatan AUC adriamycin sebesar 21% pada pasien. Karena metabolit aktif irinotecan, SN-38, dimetabolisme lebih lanjut melalui jalur enzim UGT1A1, kombinasi sorafenib dan irinotecan menghasilkan peningkatan 67% - 120% dalam nilai AUC SN-38, bersama dengan peningkatan 26% - 42% dalam nilai AUC irinotecan. Signifikansi klinis yang terkait dengan hal ini tidak diketahui. (Lihat [Perhatian]). Docetaxel: Docetaxel (75 mg/m2 atau 100 mg/m2 setiap 21 hari) dalam kombinasi dengan sorafenib (0,2 g atau 0,4 g diberikan dua kali sehari dari hari ke-2 hingga hari ke-19 dari siklus pengobatan 21 hari) (sorafenib dihentikan selama tiga hari sebelum dan sesudah pemberian dosis docetaxel) menghasilkan peningkatan 36% -80% dalam nilai AUC untuk docetaxel dan peningkatan Cmax sebesar sebesar 16%-32%. Perhatian disarankan bila produk ini digunakan dalam kombinasi dengan docetaxel. (Lihat [Tindakan Pencegahan]). Dalam kombinasi dengan antibiotik lain. Neomisin: Neomisin, antibiotik yang diserap secara non-sistemik untuk eradikasi flora saluran pencernaan, menyebabkan penurunan paparan sorafenib dengan memengaruhi sirkulasi sorafenib hati-usus (lihat Farmakokinetik, Metabolisme, dan Pembersihan). Pada sukarelawan yang sehat, ketersediaan hayati rata-rata sorafenib menurun 54% setelah 5 hari pengobatan neomisin. Signifikansi klinis dari penurunan ini tidak diketahui. Efek antibiotik lain belum diteliti dan efek paparan sorafenib yang menurun akibat antibiotik kemungkinan terkait dengan penurunan aktivitas glukuronidase. Dalam kombinasi dengan penghambat pompa proton. Omeprazol: Kombinasi dengan omeprazol tidak mempengaruhi farmakokinetik sorafenib dan tidak memerlukan penyesuaian dosis obat sorafenib.   [Overdosis Obat]. Tidak ada pengobatan khusus untuk overdosis sorafenib. Dosis maksimum sorafenib adalah 0,8g dua kali sehari. Efek samping utama yang diamati pada dosis ini adalah diare dan toksisitas kulit. Jika dicurigai adanya overdosis, obat harus dihentikan dan pasien diobati dengan terapi suportif yang sesuai.   Farmakologi dan Toksikologi Efek farmakologis Sorafenib adalah inhibitor multi-kinase Telah terbukti menghambat proliferasi sel tumor dan efek anti-angiogenik dalam studi in vitro. Sorafenib menghambat CRAF, BRAF, V600EBRAF, c-Kit, FLT-3 pada target sel tumor dan CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β pada target pembuluh darah tumor. Kinase RAF adalah kinase serin/treonin, sedangkan c-Kit, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β adalah kinase tirosin. PDGFR-β adalah tirosin kinase, yang bekerja pada jalur pensinyalan sel tumor, angiogenesis dan apoptosis. Uji in vivo telah menunjukkan bahwa obat ini menghambat pertumbuhan tumor dan angiogenesis pada berbagai model tikus telanjang transplantasi kanker manusia, seperti karsinoma hepatoseluler manusia dan karsinoma sel ginjal. Studi toksikologi Keamanan praklinis sorafenib dievaluasi pada tikus, tikus, anjing dan kelinci. Uji toksisitas dosis berulang menunjukkan perubahan ringan hingga sedang (degenerasi dan regenerasi) di berbagai organ. Efek pada tulang dan gigi diamati setelah beberapa dosis pada anjing remaja dan anjing yang sedang berkembang, termasuk penebalan lempeng epifisis femoralis yang tidak teratur pada dosis hingga 600 mg / m2 luas permukaan tubuh (setara dengan 1,2 kali dosis yang direkomendasikan secara klinis 500 mg / m2 luas permukaan tubuh), pengurangan sel sumsum tulang di dekat lempeng pertumbuhan ini (0,2 g / m2 / hari) dan perubahan komposisi gigi (600 mg / m2 / hari). Tidak ada temuan serupa yang diamati pada anjing dewasa. Mutagenisitas: Uji penyimpangan kromosom in vitro dilakukan dengan sel mamalia (ovarium marmut Cina) dan sorafenib bersifat genotoksik pada aktivasi metabolik. Uji sitogenetik in vitro (uji Ames) positif untuk zat antara dalam proses pembuatan, yang batasnya dikontrol kurang dari 0,15% dalam obat, dan uji Ames dan uji mikronukleus in vivo pada tikus menunjukkan bahwa sorafenib tidak bersifat genotoksik (0,34% zat antara ini dalam obat uji). Karsinogenisitas: Tidak ada uji karsinogenisitas yang telah dilakukan untuk sorafenib. Toksisitas reproduksi: Tidak ada uji kesuburan hewan tertentu yang dilakukan. Uji toksisitas dosis berulang telah mengamati perubahan pada organ reproduksi hewan, sehingga gangguan kesuburan pada jantan dan betina dapat diperkirakan. Perubahan yang khas meliputi degenerasi dan penyumbatan testis, paratestis, prostat dan vesikula seminalis pada tikus. Efek-efek ini lebih jelas ketika dosis harian sorafenib mencapai 150 mg/m2 luas permukaan tubuh (setara dengan 0,3 kali dosis yang direkomendasikan secara klinis pada 500 mg/m2 luas permukaan tubuh). Pada dosis hingga 30 mg/m2/hari, nekrosis sentral korpus luteum dan penghentian perkembangan folikel diamati pada ovarium tikus betina. Pada anjing uji, degenerasi saluran spermatogenik terjadi pada dosis hingga 600 mg / m2 / hari, dan pengurangan semen pada dosis hingga 1200 mg / m2 / hari. Efek embriotoksik dan teratogenik, termasuk berkurangnya berat badan ibu dan janin, meningkatnya kemungkinan keguguran dan meningkatnya malformasi eksternal dan visceral, terlihat pada tikus dan kelinci dengan sorafenib. Konsekuensi janin yang merugikan diamati pada tikus dan kelinci pada dosis oral masing-masing 6 mg / m2 / hari dan 36 mg / m2 / hari.   [Farmakokinetik]. Ketersediaan hayati relatif rata-rata tablet sorafenib adalah 38%-49% bila dibandingkan dengan larutan oral. Waktu paruh pembersihan sorafenib kira-kira 25-48 jam. Dosis berulang selama 7 hari dapat mencapai 2,5-7 kali akumulasi dibandingkan dengan pemberian dosis tunggal. Setelah 7 hari pemberian, konsentrasi darah sorafenib mencapai kondisi stabil dengan rasio puncak-ke-lembah rata-rata kurang dari 2. Distribusi penyerapan Konsentrasi darah maksimum dicapai kira-kira 3 jam setelah pemberian sorafenib secara oral. Ketersediaan hayati serupa untuk diet lemak sedang dan keadaan berpuasa. Ketersediaan hayati sorafenib berkurang 29% pada diet tinggi lemak dibandingkan dengan keadaan berpuasa. Cmax dan AUC rata-rata tidak meningkat secara linear pada dosis oral di atas 0,4 g dua kali sehari. Secara in vitro, sorafenib 99,5% terikat pada protein plasma manusia. Metabolisme dan pembersihan Sorafenib dimetabolisme terutama di hati oleh oksidasi yang dimediasi CYP3A4 dan, sebagai tambahan, oleh glukuronidasi yang dimediasi UGT1A9. Konjugat sorafenib dapat dipecah oleh glukuronidase dari bakteri GI, yang memungkinkan komponen sorafenib yang tidak terkonjugasi diserap kembali. Neomisin mengganggu proses ini apabila dikombinasikan dengan sorafenib, yang mengakibatkan penurunan 54% dalam ketersediaan hayati rata-rata sorafenib. Pada konsentrasi darah kondisi-mapan, sorafenib menyumbang sekitar 70-85% dari semua analit darah dalam plasma. Sorafenib memiliki delapan metabolit yang diketahui, lima di antaranya terdeteksi dalam plasma. Metabolit sorafenib utama yang beredar dalam plasma adalah piridin-N-oksida. Uji in vitro telah menunjukkan bahwa zat ini memiliki potensi yang sama dengan sorafenib dan mengandung sekitar 9-16% analit darah dalam plasma steady-state. Setelah pemberian oral 100 mg sorafenib (larutan), 96% obat dieliminasi dalam waktu 14 hari, di mana 77% diekskresikan dalam tinja dan 19% dalam urin sebagai metabolit glikosilasi. Lima puluh satu persen prodrug diekskresikan dalam feses dan tidak ada prodrug yang ditemukan dalam urin. Uji penghambatan enzim Ketika midazolam, dekstrometorfan dan omeprazol (substrat sitokrom CYP3A4, CYP2D6 dan CYP2C19 masing-masing) diberikan dalam kombinasi klinis, pemberian selama 4 minggu tidak mengubah paparan in vivo dari obat-obatan ini. Hal ini menunjukkan bahwa produk ini bukanlah inhibitor atau induser dari isozim sitokrom P450 ini. Data in vitro menunjukkan bahwa sorafenib menghambat metabolisme asam glikosidik melalui jalur UGT1A1 dan UGT1A9. Ketika produk ini secara klinis diberikan bersama dengan irinotecan (yang metabolit aktifnya SN-38 dapat dimetabolisme lebih lanjut melalui jalur UGT1A1), hal ini menyebabkan peningkatan 67% -120% dalam AUC SN-38. Ketika obat ini dikombinasikan dengan sorafenib, mungkin ada peningkatan konsentrasi paparan substrat metabolik UGT1A1 dan UGT1A9. Pengujian in vitro menunjukkan bahwa sorafenib menghambat CYP2B6 dan CYP2C8 dengan nilai Ki masing-masing 6 dan 1-2 µM. Pemberian bersama produk ini dengan paclitaxel menghasilkan peningkatan, bukan penurunan, paparan in vivo terhadap 6-hydroxypaclitaxel, metabolit aktif paclitaxel yang dimetabolisme oleh CYP2C8. Data ini menunjukkan bahwa produk ini mungkin bukan penghambat CYP2C8 in vivo. Uji mikrosomal hati manusia menunjukkan penghambatan kompetitif CYP2C9 oleh sorafenib dengan nilai Ki 7-8 µM. Efek potensial sorafenib pada substrat CYP2C9 dievaluasi dengan menggabungkan warfarin pada pasien (kelompok sorafenib dan plasebo) dan perubahan rata-rata PT-INR relatif terhadap baseline tidak lebih tinggi pada kelompok sorafenib dibandingkan pada kelompok plasebo. Hasil ini menunjukkan bahwa sorafenib bukanlah inhibitor CYP2C9 in vivo. Pemberian bersama produk ini dengan siklofosfamid menghasilkan sedikit penurunan paparan siklofosfamid, tetapi tidak dalam paparan sistemik terhadap siklofosfamid 4-OH (metabolit aktif siklofosfamid yang awalnya dimetabolisme oleh CYP2B6), dan data ini menunjukkan bahwa produk ini mungkin bukan merupakan penghambat CYP2B6 in vivo. Penghambat CYP3A4 Ketoconazole, penghambat kuat CYP3A4, diberikan kepada sukarelawan pria sehat pada 0,4 g sekali sehari selama 7 hari bersama dengan dosis oral tunggal sorafenib pada 50 mg setiap hari, dan konsentrasi sorafenib dalam darah rata-rata tidak berubah. Oleh karena itu, sorafenib tidak mungkin memiliki interaksi farmakokinetik klinis dengan inhibitor CYP3A4. Penginduksi CYPase Aktivitas CYP1A2 dan CYP3A4 tidak berubah setelah pengobatan hepatosit manusia yang dikultur dengan sorafenib. Hal ini menunjukkan bahwa sorafenib tidak mungkin menjadi penginduksi CYP1A2 dan CYP3A4. Pemberian sorafenib dan rifampisin secara bersamaan secara klinis menghasilkan penurunan rata-rata nilai AUC sorafenib sebesar 37%. Penginduksi lain dari aktivasi enzim CYP3A4 (misalnya, melalui daun Hypericum perforatum, umumnya dikenal sebagai St John's wort, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital dan deksametason) juga dapat meningkatkan metabolisme sorafenib dan dengan demikian menurunkan konsentrasi sorafenib. Kombinasi dengan agen antineoplastik lainnya Dalam uji klinis, sorafenib telah digunakan dalam kombinasi dengan dosis konvensional agen antineoplastik lainnya, termasuk gemcitabine, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, carboplatin, capecitabine, adriamycin, docetaxel, irinotecan dan cyclophosphamide. Sorafenib tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada metabolisme obat gemcitabine, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin atau siklofosfamid. Paclitaxel (225 mg/m2) dan karboplatin (AUC=6) tidak secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik paclitaxel ketika diberikan bersamaan (≤0,4 g dua kali sehari) (sebelum dan sesudah pemberian paclitaxel/karboplatin dengan 3 hari penghentian produk ini). Paclitaxel (225 mg/m2 setiap 3 minggu) dan karboplatin (AUC=6) yang dikombinasikan dengan produk ini (0,4 g dua kali sehari tanpa gangguan pemberian produk ini) menghasilkan peningkatan 47% dalam paparan in vivo terhadap sorafenib, peningkatan 29% dalam paparan in vivo terhadap paclitaxel dan peningkatan 50% dalam paparan in vivo terhadap 6-hydroxypaclitaxel. Tidak ada efek pada farmakokinetik karboplatin. Data ini menunjukkan bahwa tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan ketika paclitaxel dan carboplatin digunakan dengan produk ini (sebelum dan sesudah paclitaxel/carboplatin, dengan penghentian produk ini selama 3 hari); sedangkan signifikansi klinis dari peningkatan paparan in vivo dari produk ini dan paclitaxel ketika dikombinasikan "dan" produk ini tidak dihentikan tidak diketahui. Capecitabine (750 mg/m2-1050 mg/m2 dua kali sehari dalam siklus 21 hari, diberikan pada hari ke 1-14) yang dikombinasikan dengan paclitaxel (0,2 atau 0,4 g dua kali sehari tanpa gangguan) tidak menghasilkan perubahan yang signifikan dalam paparan in vivo terhadap paclitaxel, tetapi paparan in vivo capecitabine adalah Peningkatan 15%-50% dan peningkatan 0%-52% dalam paparan 5-FU secara in vivo. Signifikansi klinis dari peningkatan ringan hingga sedang dalam paparan in vivo terhadap capecitabine dan 5-FU tidak diketahui. Kombinasi sorafenib dan adriamisin menyebabkan peningkatan 21% AUC adriamisin pada pasien. Kombinasi sorafenib dan irinotecan menghasilkan peningkatan AUC SN-38 sebesar 67%-120% dan peningkatan AUC irinotecan sebesar 26%-42% karena metabolisme lebih lanjut dari metabolit aktif irinotecan melalui jalur enzim UGT1A1. Signifikansi klinis yang terkait dengan hal ini tidak diketahui. Docetaxel (75 mg/m2 atau 100 mg/m2 setiap 21 hari) dalam kombinasi dengan sorafenib (0,2 g atau 0,4 g diberikan dua kali sehari dari hari ke-2 hingga hari ke-19 dari siklus pengobatan 21 hari) (sorafenib dihentikan selama tiga hari saat doksorubisin diberikan) menghasilkan peningkatan AUC doksorubisin sebesar 36%-80% dan peningkatan AUC doksorubisin sebesar 16%- 32%. Perhatian disarankan saat menggabungkan produk ini dengan doksorubisin. Kombinasi dengan antibiotik lain Neomisin, antibiotik yang diserap secara non-sistemik yang digunakan untuk membasmi flora GI, menyebabkan penurunan paparan sorafenib dengan memengaruhi sirkulasi sorafenib hati-usus (lihat Farmakokinetik, Metabolisme, dan Pembersihan). Signifikansi klinis dari 54% penurunan rata-rata ketersediaan hayati sorafenib setelah 5 hari pengobatan neomisin pada sukarelawan sehat tidak diketahui. Efek antibiotik lain belum diteliti dan efek paparan sorafenib yang menurun akibat antibiotik kemungkinan terkait dengan penurunan aktivitas glukuronidase. Kombinasi dengan penghambat pompa proton Omeprazol Kombinasi dengan omeprazol tidak mempengaruhi farmakokinetik sorafenib dan tidak memerlukan penyesuaian dosis obat sorafenib. Farmakokinetik pada populasi khusus Lansia (65+ tahun), jenis kelamin Data demografis menunjukkan tidak perlu penyesuaian dosis sesuai dengan usia atau jenis kelamin pasien. Pasien anak Tidak ada data farmakokinetik yang tersedia untuk pasien anak. Pasien dengan gangguan hati Sorafenib terutama dibersihkan oleh hati. Paparan obat pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler ringan (Child-PughA) atau sedang (Child-PughB) Pasien dengan gangguan hati memiliki kisaran paparan yang sama dengan pasien tanpa gangguan hati. Paparan terletak dalam kisaran variasi untuk pasien tanpa gangguan hati. Metabolisme obat sorafenib pada pasien karsinoma non-hepatoseluler dengan Child-PughA dan Child-PughB mirip dengan sukarelawan sehat. Studi farmakokinetik dengan sorafenib pada pasien dengan gangguan hati yang parah (Child-PughC) belum dilakukan. Pasien dengan gangguan ginjal Dalam studi farmakologi klinis, farmakokinetik sorafenib (dosis tunggal 0,4 g) dievaluasi pada pasien dengan fungsi ginjal normal, pasien dengan gangguan ginjal ringan (CrCL 50-80 ml/menit), pasien dengan gangguan ginjal sedang (CrCL 30-50 ml/menit) dan pasien dengan gangguan ginjal berat tanpa dialisis (CrCL & lt; 30 ml/menit) (n=8/kelompok). ) dievaluasi untuk farmakokinetik. Farmakokinetik sorafenib tidak terpengaruh oleh hiperalgesia. Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang atau berat yang tidak memerlukan dialisis. Perlombaan Analisis farmakokinetik percobaan 11559 menunjukkan fase penyerapan yang lambat, fase eliminasi yang panjang dan kurva waktu obat yang relatif datar untuk sorafenib. Ada perbedaan individu yang signifikan dalam parameter farmakokinetik sorafenib dan metabolitnya. Dalam penelitian ini, Cmax dan AUC (0-12 jam) sorafenib pada populasi Taiwan dan daratan mirip dengan nilai pada populasi Jepang, dan ada tumpang tindih yang besar dalam kisaran data yang diukur antara kelompok-kelompok ini. Analisis farmakokinetik percobaan 11849 (24 kasus) mirip dengan hasil beberapa penelitian sebelumnya, dengan konsentrasi plasma steady-state yang dicapai pada 7 hari pemberian dosis dan relatif stabil selama periode pengobatan. Data metabolisme obat konsisten dengan penelitian di Jepang (percobaan 10875), dengan sorafenib Cmax, ss dan AUCss masing-masing pada 3-4 mg / L dan 30-mgh / L. Jumlah relatif dari masing-masing metabolit juga konsisten dengan hasil Jepang dan Kaukasia. Farmakokinetik sorafenib pada pasien Cina mirip dengan populasi penelitian lainnya. Percobaan 12162 adalah studi farmakokinetik pada sukarelawan sehat dengan tujuan utama membandingkan paparan sorafenib pada populasi Kaukasia dan Asia. Ini diberikan kepada subjek yang sehat dan setara usia di bawah kondisi terkontrol dalam keadaan berpuasa dan tanpa pemberian bersama yang dapat menyebabkan gangguan farmakokinetik. Subjek Jepang dan Cina terdaftar dalam uji coba yang mewakili kelompok etnis Asia. Sebanyak 40 orang Jepang, 38 orang Cina dan 40 orang Kaukasia terdaftar dalam penelitian ini. Data dari penelitian ini menunjukkan bahwa paparan sorafenib (AUC) 30% lebih rendah pada subjek Asia daripada subjek Kaukasia. Dibandingkan dengan subjek Kaukasia, rata-rata geometris plasma AUC untuk sorafenib adalah 25% lebih rendah pada subjek Jepang dan 35% lebih rendah pada subjek Cina. Perbedaan yang diamati antara subjek Jepang dan subjek Kaukasia dalam penelitian ini (25%) lebih rendah dari nilai yang dilaporkan sebelumnya (45%). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara Cmax rata-rata subjek Jepang dan Kaukasia, dan Cmax rata-rata subjek Cina 16% lebih rendah daripada subjek Kaukasia. Perbedaan farmakokinetik yang diamati selama perbandingan farmakokinetik dosis tunggal antar etnis dan perbandingan farmakokinetik steady-state antar etnis konsisten dengan penilaian farmakokinetik populasi. Model farmakokinetik populasi untuk sorafenib dikembangkan dengan menggunakan data dari tujuh studi klinis fase I agen tunggal yang dilakukan pada pasien kanker dan data pendukung yang berasal dari subyek sehat. Dalam dataset analisis primer, subjek Kaukasia terdiri dari mayoritas (64,7%, n = 191), diikuti oleh 21,4% (Jepang) orang Asia. Hasil analisis farmakokinetik populasi (yang secara khusus berfokus pada perbedaan etnis) menunjukkan bahwa pasien Jepang memiliki paparan 28,9% lebih rendah daripada pasien Kaukasia. Namun, kurva waktu obat yang disimulasikan untuk orang Asia dan Kaukasia berdasarkan model akhir tumpang tindih, menunjukkan bahwa perbedaan farmakokinetik antara kedua kelompok etnis mungkin tidak signifikan secara klinis. Karena tingginya tingkat perbedaan individu dalam farmakokinetik antara pasien dan tumpang tindih yang tinggi dalam nilai AUC dan Cmax antara orang Asia dan Kaukasia, perbedaan kecil yang tampak mengenai paparan sistemik terhadap sorafenib mungkin tidak signifikan secara klinis mengingat kemanjuran dan keamanan yang serupa data untuk pasien Asia dan Kaukasia dengan karsinoma sel ginjal.   [Penyimpanan]. Simpan di bawah 25°C dalam wadah tertutup.   Pengemasan Poliamida / Aluminium / PVC tablet keras komposit farmasi padat yang ditekan dingin, aluminium foil farmasi 10 tablet/piring x 3 piring/kotak, 10 tablet/piring x 4 piring/kotak, 10 tablet/piring x 6 piring/kotak.   [Tanggal kedaluwarsa]. 36 bulan   【Standar Eksekusi】   【Nomor persetujuan   [Penerima Lisensi Pemasaran Obat Nama: Chongqing Yuyou Pharmaceutical Co. Alamat Terdaftar: No. 100, Xingguang Avenue, Kota Renhe, Distrik Yubei, Chongqing   Produsen Nama perusahaan: Chongqing Yuyou Pharmaceutical Co. Alamat: No. 100, Xingguang Avenue, Kota Renhe, Distrik Yubei, Chongqing Kode Pos: 401121 Nomor telepon: (023) 67518018 Nomor faks: (023) 67527018 Alamat web: www.yaopharma.com