Penyebab kegagalan ovarium prematur ada banyak, dan merupakan kombinasi dari beberapa penyebab, tetapi dalam kebanyakan kasus penyebabnya tidak jelas, dan sekarang diperkirakan terkait dengan faktor-faktor berikut ini Hal ini disebabkan karena usia awal menarche, usia awal menopause dan terjadinya kegagalan ovarium prematur dan amenorea. 2. Faktor kekebalan: Pasien dengan kegagalan ovarium prematur sering dikombinasikan dengan penyakit autoimun pada kelenjar atau sistem endokrin lainnya. Contohnya: tiroiditis autoimun, lupus eritematosus sistemik, miastenia gravis, hipoparatiroidisme, artritis reumatoid, diabetes, dll. Beberapa pasien dengan kegagalan ovarium prematur bahkan mungkin memiliki kombinasi dua atau lebih penyakit autoimun, dan dari semua penyakit autoimun yang menyertai kegagalan ovarium prematur, penyakit tiroid lagi-lagi merupakan penyebab paling umum. Penyakit-penyakit autoimun ini dapat muncul dengan kegagalan ovarium prematur, baik sebelum maupun sesudah timbulnya penyakit. Penyebab penyakit autoimun masih belum diketahui, dan tidak ada cara yang baik untuk mencegah perkembangan penyakit autoimun dan kegagalan ovarium prematur. Namun demikian, wanita harus mempertahankan gaya hidup sehat sebagai perawatan ovarium terbaik dan pastikan untuk segera mengobati kegagalan ovarium prematur ketika terdeteksi.