Inhibitor reseptor tirosin kinase reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR-TK) adalah agen terapeutik yang baru muncul dengan kemanjuran yang telah terbukti pada tumor padat. Studi pengembangan didasarkan pada gagasan bahwa perkembangan tumor dan metastasis berkaitan erat dengan protein tirosin kinase dalam pensinyalan sel; yang terakhir ini memengaruhi proliferasi dan diferensiasi sel terutama dengan mengkatalisis fosforilasi residu tirosin kinase dari banyak protein penting; dan bahwa ekspresi berlebih EGFR pada sebagian besar tumor secara langsung berkaitan dengan peningkatan aktivitas tirosin kinase. Oleh karena itu, pengembangan terapi bertarget EGFR yang menargetkan EGFR dan kinase tirosinnya telah menjadi topik hangat baru dalam penelitian anti-tumor saat ini. Studi dasar dan klinis terbaru telah menunjukkan kemanjuran obat dengan target EGFR-TK dalam pengobatan tumor. Saat ini ada dua kelas utama inhibitor EGFR-TK: antibodi monoklonal (IMC-C225, ABX-EGF), yang bekerja terutama di daerah ekstraseluler EGFR dan menonaktifkan reseptor dengan menghambat pengikatan ligan ke EGFR secara kompetitif; dan senyawa kecil (Iressa, OSI-774), yang dapat masuk ke dalam sel dan bekerja secara langsung di daerah intraseluler wilayah intraseluler EGFR, mengganggu pengikatan ATP dan menghambat aktivitas tirosin. Meskipun antibodi monoklonal dan senyawa molekul kecil memiliki mekanisme kerja yang berbeda, keduanya telah menunjukkan aktivitas anti-tumor yang signifikan pada sel in vitro, uji hewan in vivo, dan uji klinis. Di antara mereka, inhibitor tirosin kinase molekul kecil telah menarik banyak perhatian karena kemampuannya untuk diberikan secara oral dan masuk ke dalam sel secara langsung untuk menghambat enzim target. Meskipun kemanjuran klinis obat yang menargetkan EGFR cukup menggembirakan, obat ini hanya menghambat, bukan membunuh tumor, dengan tingkat kemanjuran klinis sekitar 15% untuk satu obat. Oleh karena itu, diharapkan kombinasi dengan kemoterapi dapat lebih meningkatkan efek anti-tumor. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kombinasi obat dengan target EGFR-TK, IMC-C225, IRESSA dan OSI-774 dengan agen kemoterapi dengan mekanisme kerja yang berbeda dapat meningkatkan efek antitumor hingga berbagai tingkat. Untuk alasan ini, studi klinis fase II dan III terapi bertarget EGFR-TK yang dikombinasikan dengan kemoterapi juga telah dilakukan pada tumor padat yang berbeda [6-8]. Hasilnya, IMC-C225 yang dikombinasikan dengan kemoterapi telah dilaporkan dapat meningkatkan hasil klinis. Herbst dkk. menunjukkan tingkat efektivitas (CR+PR) lebih dari 20% dengan IMC-C225 + cisplatin pada karsinoma skuamosa kepala dan leher yang tidak diobati dengan kemoterapi kombinasi yang mengandung cisplatin (SD+PD). Dalam studi klinis fase III secara acak oleh Eastern U.S. Oncology Collaborative Group, plasebo + cisplatin hanya 9,3% efektif dalam mengobati kanker kepala dan leher, dibandingkan dengan 22,6% pada kelompok IMC-C225 + cisplatin, tetapi median TTP tidak secara signifikan diperpanjang. Gatzemeier dkk. melaporkan tingkat kemanjuran 50% untuk IMC-C225 yang dikombinasikan dengan cisplatin dan nolvadex pada kanker paru non-sel kecil stadium lanjut, dibandingkan dengan 29% untuk cisplatin + nolvadex saja [12]. Namun, laporan klinis mengenai peningkatan kemanjuran dengan IRESSA atau OSI-774 yang dikombinasikan dengan kemoterapi jarang ditemukan, dan Fandi dkk. menunjukkan tidak ada peningkatan kemanjuran yang signifikan dengan IRESSA yang dikombinasikan dengan Tysodi pada kanker paru non-sel kecil stadium lanjut dibandingkan dengan Tysodi saja. Karena terapi bertarget adalah modalitas terapi baru yang didasarkan pada teori biologi molekuler, cara kerjanya sama sekali berbeda dengan obat kemoterapi tradisional, dan mekanisme kerja serta karakteristik berbagai obat bertarget tidak persis sama. Oleh karena itu, apakah kombinasi berbagai obat yang ditargetkan dan kemoterapi dapat mencapai efek sinergis atau aditif, mekanisme kerja gabungannya, efek optimal dan rejimen yang paling sesuai harus ditentukan oleh studi sistematis sebelum uji klinis. Tumor dengan ekspresi EGFR yang tinggi relatif sensitif terhadap kemoterapi, sementara resistensi tumor terhadap kemoterapi dianggap terkait dengan sinyal pertumbuhan yang berkurang [14]. Jika terapi yang ditargetkan diberikan bersamaan atau sebelum kemoterapi, hal ini dapat mengurangi efektivitas kemoterapi. Sebaliknya, jika induksi beberapa siklus kemoterapi diberikan terlebih dahulu, tingkat ekspresi EGFR dapat meningkat lebih lanjut, membuat obat yang ditargetkan berikutnya lebih tepat sasaran [15-16]. Oleh karena itu, disarankan bahwa kombinasi obat dengan target EGFR-TK dan kemoterapi mungkin bukan merupakan penjumlahan sederhana dari efek kedua obat tersebut. Bagaimana merasionalisasi terapi dan kemoterapi yang ditargetkan untuk memaksimalkan efeknya adalah masalah klinis yang mendesak untuk ditangani. Mekanisme kerja obat dengan target EGFR-TK adalah unik. Mekanisme kerja berikut ini saat ini diketahui: penghambatan EGFR-TK; penghambatan perbaikan kerusakan pada sel tumor; memblokir sel pada fase G1; induksi dan pemeliharaan apoptosis; dan pembentukan anti-neovaskular. Karena tumor dengan ekspresi EGFR tinggi relatif sensitif terhadap kemoterapi; dan resistensi tumor terhadap kemoterapi dikaitkan dengan berkurangnya sinyal pertumbuhan, analisis efek gabungan dengan kemoterapi harus didasarkan pada mekanisme kerja obat dengan target EGFR-TK dan harus memperhatikan waktu pemberian dan urutan pemberian. Pemberian kemoterapi secara bersamaan atau sebelumnya dapat memengaruhi efek gabungan keduanya. Hal ini karena (1) jika terapi yang ditargetkan diberikan bersamaan dengan atau sebelum kemoterapi, efek kemoterapi dapat berkurang karena penghambatan sinyal EGFR. Jika kemoterapi diberikan sebelum terapi yang ditargetkan, ekspresi EGFR tumor dapat diinduksi dan sinyal ditingkatkan, sehingga terapi yang ditargetkan selanjutnya menjadi lebih tepat sasaran. (2) Karena sel memulai perbaikan dan pembelahan DNA pada fase G2/M, terapi bertarget berikutnya yang memblokir sel pada fase G1 setelah kerusakan sel yang disebabkan oleh kemoterapi dapat mengganggu perbaikan sel yang rusak. (3) Studi dasar sebelumnya telah menunjukkan bahwa kombinasi terapi dengan target EGFR-TK dan kemoterapi dapat lebih meningkatkan apoptosis. Studi kami sebelumnya menemukan bahwa obat yang ditargetkan EGFR-TK dapat mempertahankan apoptosis yang diinduksi oleh kemoterapi. (4) Penelitian telah menunjukkan bahwa terapi dengan target EGFR-TK dapat memengaruhi ekspresi dan sekresi TGFα, VEGF, interleukin-8, dan bFGF, sehingga mengurangi neovaskularisasi. Namun, efek ini mungkin terlihat pada pembentukan awal pembuluh darah mikro tumor setelah kemoterapi yang efektif, sementara sulit untuk menjadi efektif pada pembuluh darah yang lebih besar pada tumor stadium lanjut. Oleh karena itu, secara teoritis, kombinasi obat yang menargetkan EGFR-TK dengan kemoterapi harus dipertimbangkan dalam hal cara mengelompokkan obat secara rasional, waktu pemberian yang paling tepat, dan urutan pemberian yang terbaik. Karena monoklonal anti-Her-2/neu Herceptin yang dikombinasikan dengan paclitaxel atau adriamycin telah terbukti secara signifikan meningkatkan hasil klinis dan memperpanjang kelangsungan hidup pada kanker payudara stadium lanjut, studi klinis penghambat EGFR-TK pada dasarnya meniru ide dosis Herceptin yang dikombinasikan dengan kemoterapi, tanpa sepenuhnya memahami mekanisme kerja dan sifat yang berbeda dari obat penargetan yang berbeda dan tanpa sepenuhnya mempertimbangkan efek dari kombinasi obat target yang berbeda dengan obat kemoterapi yang berbeda, juga tidak sepenuhnya mengevaluasi waktu dan urutan pemberian yang optimal dari kombinasi kedua kelas obat tersebut, tetapi hanya mengadopsi urutan pemberian simultan dari kedua kelas obat atau obat target → kemoterapi dari pertimbangan klinis, yang dapat mempengaruhi efek anti-tumor dari kombinasi keduanya, sehingga menghasilkan satu model penelitian klinis tunggal untuk kombinasi obat target EGFR-TK dengan kemoterapi. Hal ini menyebabkan hasil yang beragam dalam beberapa studi klinis mengenai kombinasi agen yang ditargetkan dengan kemoterapi. Beberapa studi klinis ini menunjukkan hasil yang menggembirakan, tetapi studi lainnya menunjukkan bahwa kombinasi terapi target dengan kemoterapi tidak meningkatkan manfaat klinis. Para peneliti dari Rumah Sakit 307 Akademi Ilmu Kedokteran Militer, bersama dengan para peneliti dari NCI di Italia, menyelidiki mekanisme IRESSA dalam kombinasi dengan agen kemoterapi yang berbeda dari perspektif farmakologi molekuler, dan secara sistematis mempelajari efek obat yang ditargetkan IRESSA, agen kemoterapi, dan rejimen kombinasi yang berbeda terhadap efek antitumor, konsentrasi obat intraseluler, dan regulasi molekul transduksi sinyal [18-19]. Ditemukan bahwa efek kombinasi IRESSA dengan agen kemoterapi seperti platinum oksalat, irinotecan atau 5-fluorourasil pada kanker kolorektal semuanya tergantung pada rejimen. Untuk pertama kalinya, teori bahwa ada rejimen dosis dan waktu yang optimal untuk efek gabungan IRESSA dengan agen kemoterapi diusulkan. Studi kami menunjukkan bahwa IRESSA menghambat perbaikan kerusakan DNA yang diinduksi oleh kemoterapi; efek yang lebih besar dari IRESSA tidak hanya menginduksi apoptosis, tetapi juga mempertahankan apoptosis yang diinduksi oleh kemoterapi. Studi lebih lanjut mengungkapkan bahwa tindakan ini didasarkan pada kemampuan IRESSA untuk mempertahankan konsentrasi intraseluler agen kemoterapi dan mengatur aktivitas fenotipik EGFR dan ekspresi molekul hilirnya. Ditemukan juga bahwa tidak hanya ada urutan pemberian IRESSA yang optimal dalam kombinasi dengan kemoterapi, tetapi juga rasio dosis yang optimal [. Meskipun kami secara tradisional menganjurkan prinsip bahwa kemoterapi berurutan harus diberikan berdasarkan prinsip “tidak ada perubahan formula jika berhasil dan berubah jika tidak berhasil” [20], kami mengusulkan bahwa model yang optimal untuk kombinasi IRESSA dan kemoterapi adalah menghentikan kemoterapi setelah induksi kemoterapi dan memberikan IRESSA secara berurutan dan terus menerus, berdasarkan klarifikasi mekanisme molekuler IRESSA dan kemoterapi. Diasumsikan bahwa cara pemberian yang berurutan ini berpotensi untuk mempertahankan penghambatan pertumbuhan tumor. Keuntungan dari menghentikan kemoterapi secara tiba-tiba adalah: (1) menghentikan efek samping toksik dari kemoterapi dan memungkinkan pasien untuk pulih sepenuhnya; dan (2) mengamati kemanjuran IRESSA saja. Jika lesi tumor terus menyusut atau bahkan menghilang, maka dapat digunakan dalam jangka panjang untuk mengkonsolidasikan kemanjurannya; bahkan jika lesi tidak menyusut, selama tetap stabil, dapat diberikan dalam jangka panjang untuk manfaat klinis SD ≥ 6 bulan, dengan keyakinan bahwa kelangsungan hidup mereka dapat sebanding dengan pasien CR dan PR; (3) setelah IRESSA gagal, karena waktu paruh plasmanya sekitar 24 jam, dan studi in vitro kami menunjukkan bahwa Efek IRESSA pada pembelahan dan proliferasi sel dipulihkan dalam beberapa jam setelah pengangkatannya, sehingga tumor mungkin masih sensitif terhadap rejimen kemoterapi yang efektif dan memulai kembali kemoterapi dapat dipertimbangkan beberapa hari setelah IRESSA dihentikan. Kami telah menggunakan modalitas ini dalam studi klinis IRESSA yang sedang berlangsung untuk kanker skuamosa paru non-sel kecil stadium lanjut dan kanker skuamosa kepala dan leher, dan hasilnya pada awalnya menunjukkan keuntungan dari pemberian dosis secara berurutan. Salah satu pasien dengan kanker paru non-sel kecil stadium lanjut memiliki beberapa lesi utama di kedua paru-paru dan beberapa metastasis tulang, metastasis kelenjar getah bening, serta lesi panggul yang dominan. Enam siklus dari beberapa rangkaian kemoterapi termasuk Kenzyme + cisplatin, paclitaxel + platinum oksalat, Tysodex + carboplatin, Tysodex + Novibrium dan radioterapi pada beberapa lesi telah diberikan dalam jangka waktu 7 bulan di rumah sakit eksternal. Meskipun sebagian besar rejimen kemoterapi efektif, periode remisi untuk setiap siklus kemoterapi terlalu singkat dan tumor berkembang lagi dalam waktu kurang dari sebulan. Setelah menjalani radioterapi dan kemoterapi secara terus menerus, pasien dan keluarganya kehilangan kepercayaan terhadap pengobatan tersebut karena efek samping toksiknya terlalu besar dan tumornya berkembang terlalu cepat. Kami mengobati tumor dengan kemoterapi VP-16 + platinum oksalat + isosiklofosfamid selama satu siklus dan tumor mengalami kemunduran secara signifikan, dan lesi menyusut lebih lanjut setelah dua siklus, namun, kondisi fisik pasien juga mengalami penurunan yang signifikan. Dalam kasus ini, kami menghentikan kemoterapi secara tiba-tiba dan memberikan IRESSA secara berurutan, yang dievaluasi kembali sebagai SD setelah satu bulan. pasien sekarang telah menjalani IRESSA selama sekitar 2,5 bulan dan lesi masih belum berkembang. Baru-baru ini, hasil dari dua uji klinis fase III IRESSA yang dikombinasikan dengan kemoterapi untuk kanker paru non-sel kecil stadium lanjut, yang sangat menarik bagi komunitas onkologi internasional, yang dilakukan secara simultan di Inggris dan Amerika Serikat, mengecewakan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kombinasi IRESSA dengan paclitaxel + carboplatin, dan dengan Kenzyme + cisplatin, tidak meningkatkan kelangsungan hidup pasien dibandingkan dengan kemoterapi saja [10,22]. Hasil klinis ini membantah temuan penelitian kami dan ide-ide yang diusulkan untuk aplikasi klinis IRESSA di masa depan. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa sensitivitas kemoterapi terkait dengan aktivitas proliferasi tumor, yang berarti bahwa tumor dengan aktivitas proliferasi rendah lebih resisten terhadap kemoterapi. Kami mencatat bahwa desain klinis dari kedua penelitian ini adalah dalam mode pemberian simultan. Hasilnya mungkin IRESSA menghambat pertumbuhan proliferasi tumor, mengurangi kemanjuran kemoterapi dan mencegah kombinasi obat mencapai efek sinergis atau aditif. Oleh karena itu, kami percaya bahwa ada kebutuhan untuk merancang uji klinis yang lebih masuk akal untuk mengevaluasi kombinasi optimal IRESSA dan kemoterapi. Para peneliti asing telah mengakui efektivitas obat dengan target EGFR-TK seperti IRESSA dalam mengobati tumor. Namun, masih ada kebingungan tentang bagaimana merasionalisasi terapi target dan kemoterapi. Apakah dan bagaimana mengkombinasikannya dengan kemoterapi, situasi saat ini mirip dengan penggunaan awal triamsinolon asetonida, obat endokrin yang digunakan untuk mengobati kanker payudara. Status triamsinolon asetonida dan kemoterapi serta rasionalisasi kedua pengobatan yang berbeda ini hanya dapat ditentukan melalui studi pra-klinis yang ketat dan studi klinis terkontrol secara acak yang ketat. Kami membahas ide-ide mengenai penggunaan IRESSA dan kemoterapi secara berurutan pada Konferensi Internasional Pertama mengenai Terapi Kanker Bertarget di Philadelphia, AS, pada akhir tahun 2002, dan pada pertemuan ke-29 Perhimpunan Kanker Italia di Genoa pada awal tahun 2003, dengan hasil yang beragam. Mayoritas kolega setuju dengan pandangan ini, tetapi masih ada beberapa klinisi yang percaya bahwa ada masalah moral, seperti pengorbanan kepentingan pasien, dalam menghentikan kemoterapi yang efektif demi onkologi yang ditargetkan. Kita tahu bahwa aplikasi klinis terapi bertarget saat ini terutama ditujukan untuk kanker paru non-sel kecil stadium lanjut, kanker kepala dan leher, serta tumor lain yang sulit disembuhkan dengan kemoterapi. Mengambil contoh kanker paru non-sel kecil stadium lanjut, bahkan rejimen kemoterapi paling efektif yang dikenal saat ini, seperti paclitaxel + carboplatin, atau Kenzyme + cisplatin, hanya efektif 30-40% pada pasien perawatan primer, dan tingkat remisi total bahkan kurang dari 5%. Berdasarkan pengalaman klinis kami, jika rejimen kemoterapi efektif, maka harus dipastikan setelah 2-3 siklus. Setelah kemoterapi mulai bekerja, jarang sekali ditemukan kasus di mana efektivitasnya ditambah dengan hasil yang baik, bahkan ketika rejimen yang sama diulang hingga 6 siklus. Sebagian besar literatur melaporkan median TTP hanya 4-6 bulan untuk 6 siklus pengobatan lini pertama kanker paru non-sel kecil stadium lanjut dengan kombinasi seperti paclitaxel + karboplatin, atau Kenzyme + cisplatin, dan TTP yang lebih pendek lagi untuk pengobatan lini kedua atau ketiga. Oleh karena itu, siklus kemoterapi berikutnya mungkin tidak lebih dari peran konsolidasi. Dan banyak tumor dapat berkembang setelah 2-3 siklus kemoterapi karena perkembangan resistensi. Oleh karena itu, daripada terus mengulangi kemoterapi yang tidak perlu dan beracun, lebih baik menghentikan dan menindaklanjuti dengan terapi yang ditargetkan untuk waktu yang lama untuk mempertahankan atau memperluas kemanjuran hingga berkembang. Obat-obatan yang ditargetkan untuk EGFR-TK akan segera memasuki pasar Tiongkok, dan beberapa rumah sakit di Tiongkok telah berpartisipasi dalam uji coba registrasi klinis internasional IRESSA yang sedang berlangsung untuk kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut serta karsinoma skuamosa kepala dan leher. Namun, sebelum menggunakan obat yang ditargetkan, kita harus sepenuhnya memahami karakteristik kerja obat ini dan tidak terlalu berharap obat ini dapat mencapai efek kemoterapi kombinasi yang ada; pemikiran untuk menggunakan obat yang ditargetkan juga harus jelas, dan kita tidak boleh berpikir bahwa obat yang ditargetkan hanya memiliki efek penghambatan pada tumor dan efisiensi klinis objektifnya tidak tinggi, sehingga kita kurang percaya diri dalam penggunaan klinisnya dan tidak perlu tumpang tindih dengan kemoterapi. Sebagai kesimpulan, kombinasi dengan kemoterapi adalah arah masa depan aplikasi klinis obat bertarget EGFR-TK. Namun, bagaimana merasionalisasi kedua alat terapi ini dan membawa keunggulan masing-masing harus ditentukan melalui studi praklinis yang ketat berdasarkan mekanisme kerja dan karakteristik obat bertarget yang berbeda dan kemoterapi, untuk menentukan protokol kombinasi yang masuk akal, waktu yang paling tepat, dan urutan pemberian obat yang terbaik.