Obesitas, terutama obesitas pada tubuh bagian atas, berkaitan erat dengan penyakit-penyakit seperti diabetes tipe 2, dislipidemia, dan hipertensi. Nama-nama penyakit di atas menggambarkan sindrom metabolik, yaitu sekelompok gejala dengan resistensi insulin sebagai penyebab utamanya. Prevalensi obesitas di Amerika Serikat telah meningkat secara dramatis dalam beberapa dekade terakhir. Saat ini, prevalensi obesitas dan sindrom metabolik masing-masing adalah 33% dan 24% di Amerika Serikat, dan juga meningkat di negara-negara berkembang. Baik obesitas maupun sindrom metabolik merupakan masalah kesehatan masyarakat yang penting dan diperlukan upaya untuk memahami penyakit-penyakit ini dan mengurangi kejadiannya. Gaya hidup masyarakat modern seperti pola makan Barat, gaya hidup tidak aktif, dan stres lingkungan dapat berkontribusi terhadap perkembangan obesitas dan sindrom metabolik melalui regulasi abnormal dari sumbu HPA, yang berkontribusi terhadap keseimbangan energi positif. Respons Stres: Stres adalah serangan organisme hidup terhadap homeostasis lingkungan internal alaminya, dan hewan merespons dengan menghasilkan respons stres fisiologis untuk memulihkan homeostasis yang hilang akibat stresor. Respons stres ditandai dengan adaptasi perilaku dan fisik yang akut: termasuk peningkatan kognisi, defisit rasa sakit, isomerisasi glikogen, lipolisis, dan penghambatan reproduksi. Respons stres yang positif meliputi respons melawan atau lari, yaitu menghadapi stresor atau melarikan diri dari stresor. Dalam masyarakat modern, respons negatif adalah bentuk respons stres yang dominan, yaitu, individu tidak terlibat dalam pertarungan atau pelarian dan pada akhirnya kehilangan respons konfrontasi, dan respons negatif ini dikaitkan dengan perubahan pada sumbu HPA. Respons stres terdiri dari dua komponen utama: 1. sistem saraf otonom, termasuk sistem saraf simpatis dan parasimpatis; 2. aksis HPA. Keduanya merupakan elemen kunci dari respons stres, dan artikel ini akan berfokus pada peran aksis HPA dalam obesitas dan penyakit metabolik yang berhubungan dengan stres. Stres dapat disebabkan oleh stresor eksternal (misalnya, pekerjaan, tekanan sosial) dan stresor internal (misalnya, kurang tidur). Respons stres jangka pendek yang akut diperlukan untuk pemulihan homeostasis di lingkungan internal, sedangkan respons stres kronis atau jangka panjang bersifat merugikan dan dapat menyebabkan sejumlah kondisi penyakit. Sebuah penelitian pada wanita melaporkan bahwa riwayat depresi berhubungan dengan hiperfungsi aksis HPA dan berkurangnya kepadatan mineral tulang. Sebuah studi tentang stres dan risiko obesitas serta penyakit metabolik lainnya pada primata non-manusia, yang memberikan diet pemicu aterosklerosis pada monyet betina yang hidup berkelompok, menunjukkan bahwa hewan berstatus rendah (yang lebih mungkin mengalami agresi dan mengembangkan respons stres) memiliki proporsi jaringan adiposa viseral (VAT) yang lebih tinggi daripada jaringan adiposa subkutan (SAT) (yang mengisyaratkan obesitas pada bagian atas tubuh), tingkat aterosklerosis yang lebih tinggi, dan tingkat kekurangan ovarium yang lebih rendah. Insufisiensi ovarium semuanya lebih lazim dibandingkan dengan hewan yang tidak berstatus rendah. Sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal Sumbu HPA adalah salah satu dari dua sistem neuroendokrin utama yang terkait dengan respons stres. Pelepasan hormon pelepas kortikotropin (CRH) dari nukleus paraventrikular hipotalamus merangsang sintesis hormon adrenokortikotropik (ACTH) di kelenjar hipofisis anterior. Nukleus paraventrikular hipotalamus juga menghasilkan arginin pressin dan oksitosin, yang mendorong sekresi ACTH. Stresor dalam tubuh seperti hipoglikemia, perdarahan, dan stimulasi kekebalan tubuh mengaktifkan neuron dalam nukleus paraventrikular untuk mengekspresikan argipresin dan CRH. ACTH menstimulasi produksi kortisol dalam korteks adrenal. Selain mekanisme aktivasi aksis HPA ini, penelitian dalam 15 tahun terakhir telah menunjukkan bahwa sitokin yang diproduksi oleh sel imun atau adiposit menstimulasi aksis HPA pada tingkat hipotalamus, hipofisis anterior, dan korteks adrenal. Dalam sirkulasi darah, kortisol diangkut ke jaringan target perifer dalam bentuk pengikatan pada corticosteroid-binding globulin (CBG). Pada jaringan target perifer, efektivitas kortisol bergantung pada aktivitas 11β-hidroksisteroid dehidrogenase (11β-HSD), 11β-HSD tipe 1 mengubah kortisol yang tidak aktif menjadi kortisol yang aktif, sedangkan 11β-HSD tipe 2 mengubah kortisol menjadi kortisol yang tidak aktif. Bukti bahwa konsentrasi kortisol dapat dikaitkan dengan obesitas dan penyakit metabolik pertama kali ditemukan melalui pengamatan klinis pada sindrom Cushing. Hiperkortisolisme pada pasien dengan sindrom Cushing sangat terkait dengan obesitas pada tubuh bagian atas, intoleransi glukosa (gangguan toleransi glukosa), dan hipertensi. Adrenalektomi untuk mengurangi konsentrasi kortisol dapat membalikkan gejala gangguan toleransi glukosa dan obesitas pada pasien sindrom Cushing. Penelitian dalam dekade terakhir telah mengkonfirmasi bahwa obesitas dan sindrom metabolik ditandai dengan respons inflamasi kronis. Sitokin yang meningkatkan respons inflamasi merangsang aksis HPA, dan sebaliknya, kortisol mengurangi produksi sitokin dan mediator inflamasi lainnya. Dengan demikian, pasti ada hubungan antara aksis HPA dan respons inflamasi; namun, sifat hubungan ini masih harus dibuktikan lebih lanjut. Respons Kortisol pada Pasien Obesitas Sejumlah besar studi klinis telah dilakukan mengenai peran aksis HPA pada pasien obesitas pada umumnya. Temuan awal kurang konsisten. Ketika pasien dengan obesitas tubuh bagian atas dibandingkan dengan pasien dengan obesitas tubuh bagian bawah atau kurus, data penelitian lebih konsisten. pasquali dkk. menunjukkan peningkatan ekskresi kortisol bebas urin 24 jam pada wanita dengan obesitas tubuh bagian atas dibandingkan dengan wanita dengan obesitas tubuh bagian bawah. Demikian pula, Rosmond dkk. melaporkan bahwa terdapat korelasi yang signifikan antara kadar kortisol saliva postprandial dan indikator diagnostik sindrom metabolik seperti indeks massa tubuh, rasio pinggang-pinggul, glukosa puasa, insulin, trigliserida, kolesterol, dan tekanan darah pada pria. Juga telah ditunjukkan bahwa kortisol bebas urin 24 jam meningkat pada wanita yang mengalami obesitas karena peristiwa stres (obesitas terkait stres) dibandingkan dengan wanita dengan obesitas yang tidak terkait stres (sesuai usia, sesuai berat badan dengan yang pertama) atau pada wanita yang kurus, menunjukkan hiperaktifasi aksis HPA pada obesitas yang terkait dengan stres. Metabolisme kortisol spesifik jaringan: peran 11β-hidroksisteroid dehidrogenase 1 (11β-HSD1) dalam jaringan adiposa Ekspresi 11β-HSD1 di jaringan perifer, termasuk jaringan hati dan adiposa [46], penting untuk aktivitas aksis HPA, dan untuk regenerasi kortisol yang aktif secara intraseluler, dan ekspresi 11β-HSD1 di jaringan adiposa mengatur tingkat kortisol lokal, yang mungkin berperan dalam perkembangan obesitas dan Masuzaki et al. menemukan bahwa 11β-HSD1 diekspresikan secara berlebihan pada jaringan adiposa tikus yang diberi diet tinggi lemak, yang pada akhirnya menyebabkan obesitas perut dan sindrom metabolik. Penelitian terkait pada manusia melaporkan bahwa pada individu yang mengalami obesitas, ekspresi 11β-HSD1 diubah pada jaringan adiposa tertentu, dengan individu yang mengalami obesitas menunjukkan peningkatan yang signifikan pada ekspresi 11β-HSD1 pada jaringan adiposa subkutan dibandingkan dengan individu yang kurus. Perubahan pada reservoir jaringan adiposa spesifik mungkin terkait dengan regulasi 11β-HSD1. Sedangkan reservoir jaringan adiposa spesifik secara berbeda mengekspresikan TNF-α, leptin, dan adipokin, sitokin ini dapat menstimulasi ekspresi 11β-HSD1. Pengalaman stres dan obesitas sejak dini Mengalami stres di awal kehidupan juga dapat menjadi faktor risiko dalam perkembangan obesitas dan sindrom metabolik. Sebuah penelitian terbaru pada primata non-manusia melaporkan bahwa kera rhesus muda (3-5 bulan) menunjukkan berat badan, indeks massa tubuh, lingkar pinggang, dan resistensi insulin yang lebih tinggi pada masa remaja jika induknya mengalami gangguan pola makan. Ada hipotesis tentang “perencanaan janin”: diyakini bahwa pertumbuhan dan perkembangan janin di dalam rahim memprediksi indeks massa tubuh dan kecenderungan obesitas di masa dewasa. Hipotesis ini menunjukkan bahwa tekanan spesifik yang disebabkan oleh kekurangan gizi ibu selama kehamilan, yang mengakibatkan berat badan lahir rendah, dapat meningkatkan risiko obesitas dan penyakit metabolik di masa dewasa, dan kelaparan Belanda pada tahun 1944 telah dipelajari secara ekstensif untuk mengevaluasi hipotesis ini. Analisis berat badan lahir dan penyakit metabolik telah menemukan bahwa mengalami kelaparan di dalam rahim menyebabkan peningkatan insiden obesitas [86,87] dan diabetes [88] di masa dewasa. Kurang tidur dan obesitas Selama 30 tahun terakhir, jumlah rata-rata jam tidur per malam telah menurun dari 8-9 jam menjadi 7 jam. Saat ini, 30% orang dewasa di Amerika Serikat tidur kurang dari 6 jam di malam hari. Kurang tidur dikaitkan dengan risiko obesitas dan diabetes tipe 2. Beberapa studi epidemiologi telah melaporkan bahwa indeks massa tubuh berhubungan negatif dengan durasi tidur pada orang dewasa dan anak-anak [103,104]. Dalam beberapa penelitian eksperimental, sensitivitas insulin berkurang pada individu yang kurang tidur. Kurang tidur diakui sebagai stresor kronis yang dapat berkontribusi pada peningkatan risiko obesitas dan penyakit metabolik, dengan mekanisme yang mungkin sebagian melalui regulasi abnormal aksis HPA. Kesimpulan Model hewan dalam penelitian saat ini memberikan bukti hubungan antara stres, aksis HPA, dan penyakit metabolik, tetapi penelitian pada manusia tentang perubahan aksis HPA lebih halus. Gizi berlebih, gaya hidup, dan kurang tidur merupakan ciri khas masyarakat modern, dan paparan kronis terhadap stres lingkungan berpotensi meningkatkan obesitas. Hal ini mungkin dimediasi, setidaknya sebagian, melalui aksis HPA, meskipun hubungannya rumit dan banyak faktor termasuk: polimorfisme genetik, spesifisitas jaringan metabolisme aldosteron, respons inflamasi kronis, leptin, ghrelin, dan hormon seks dapat mempengaruhi kekuatan hubungan ini. Penelitian lebih lanjut harus berfokus pada mekanisme yang menyebabkan kelainan pada aktivitas aksis HPA berkontribusi pada obesitas dan komplikasi metabolik lainnya, menjelaskan secara rinci hubungan sebab akibat antara stres kronis dan obesitas, dan pada akhirnya mengarah pada tindakan terapeutik atau pencegahan yang efektif.