Pasien dengan hepatitis B kronis yang diobati dengan antiviral oral selalu khawatir tentang resistensi obat. Kekhawatiran ini memang valid, karena resistensi obat merupakan masalah yang sangat penting dalam pengobatan hepatitis B kronis dengan analog nukleosida. Resistensi obat tidak hanya menyebabkan perkembangan penyakit lebih lanjut dan meningkatkan risiko gagal hati dan karsinoma hepatoseluler dibandingkan dengan pasien tanpa resistensi obat; hal ini juga membuat pengobatan selanjutnya menjadi lebih sulit dan meningkatkan biaya medis pengobatan jangka panjang. Dari sudut pandang mekanistik, resistensi nukleosida hampir tidak dapat dihindari, karena merupakan serangkaian mutasi adaptif yang terjadi pada virus untuk menghindari tekanan obat. Ada empat analog nukleosida yang paling umum digunakan di Cina untuk pengobatan hepatitis B kronis: lamivudine, adefovir, telbivudine dan entecavir. Obat-obatan ini memiliki tingkat resistensi yang berbeda-beda. Menurut data uji klinis yang tersedia, untuk hepatitis B kronis primer, lamivudine memiliki tingkat resistensi 24% pada 1 tahun pengobatan dan hingga 70% pada 5 tahun pengobatan. Selama 2 tahun pengobatan dengan tebivudine, tingkat resistensi masing-masing 25% dan 11% untuk pasien HBeAg positif dan negatif. Tingkat resistensi kumulatif untuk pasien HBeAg positif dan negatif pada 5 tahun pengobatan dengan adefovir masing-masing adalah 42% dan 29%. Entecavir memiliki tingkat resistansi yang lebih rendah, dengan tingkat resistansi 3 tahun sekitar 1,5%. Di Tiongkok, resistensi adalah masalah yang lebih serius, yang terutama disebabkan oleh pengobatan yang tidak teratur, termasuk perubahan obat secara acak dan dosis yang sering. Biasanya, tanda pertama resistensi adalah terobosan virologi, diikuti oleh terobosan biokimia, yang berarti bahwa DNA HBV, yang tadinya negatif, naik lagi dan transaminase, yang tadinya normal, naik lagi. Namun, penting untuk dicatat bahwa tidak semua terobosan virologi disebabkan oleh resistensi obat, sehingga pengujian resistensi akan dilakukan untuk mengkonfirmasi diagnosis jika resistensi terdeteksi. Mutasi genotipik virus terjadi berbulan-bulan sebelum terobosan biokimiawi, sehingga deteksi dini resistensi dan manajemen yang cepat dapat mencegah kambuhnya hepatitis. Pada pasien yang patuh, begitu peningkatan virus terdeteksi, pasien harus segera diuji untuk masalah kepatuhan dan virus harus diuji ulang dalam 1 bulan, dengan pengujian resistensi genotipik jika tersedia. Bila resistensi terdeteksi atau terobosan virologi dikonfirmasi, terapi penyelamatan harus segera diberikan. Pilihan pengobatan untuk resistensi obat adalah menambahkan antivirus yang tidak resisten silang (lihat tabel di bawah ini untuk opsi spesifik) untuk meminimalkan risiko resistensi multidrug. Sebagai alternatif, terapi interferon pegilasi dapat dipertimbangkan untuk pasien yang resistan terhadap obat. Terapi penyelamatan resistensi antivirus Pasien harus menyadari bahwa meskipun terapi penyelamatan mungkin lebih baik dalam menekan replikasi strain yang resisten, terapi ini juga membawa peningkatan risiko resistensi multidrug. Oleh karena itu, untuk mengatasi resistensi obat, lebih penting untuk memilih dengan hati-hati pada saat pengobatan awal. Prioritas dapat diberikan pada terapi interferon pegilasi terbatas, dan jika terapi nukleosida dipilih, analog nukleosida resistensi rendah yang sangat efektif harus dipilih sejauh mungkin.