(i) Patogenesis Sekarang diyakini bahwa kurangnya aktivitas glukuronosiltransferase bilirubin dalam aparatus mikrosomal hepatosit, baik yang bersifat herediter atau didapat, memengaruhi pemrosesan normal reaksi pengikatan bilirubin tak terkonjugasi dalam hepatosit, yang mengakibatkan gangguan pengambilan bilirubin oleh hepatosit, sehingga menyebabkan cacat ganda dalam pengambilan dan pengikatan bilirubin tak terkonjugasi oleh hepatosit. (ii) Patogenesis Pada semua pasien, biopsi tusukan hati mengkonfirmasi penurunan yang signifikan dalam aktivitas glukuronosiltransferase bilirubin hepatik, menunjukkan berkurangnya kemampuan hati untuk menghilangkan bilirubin tidak langsung dari plasma, tetapi konsentrasi bilirubin tak terkonjugasi plasma tidak berkorelasi secara signifikan dengan tingkat penurunan aktivitas enzim, mungkin karena adanya hemolisis kompensasi moderat pada beberapa pasien dengan sindrom Gilbert. Studi kinetika transpor bilirubin menunjukkan bahwa penyebab hiperbilirubinaemia tak terkonjugasi bukan karena produksi yang berlebihan tetapi karena cacat transpor, dan di sisi lain, melalui adanya transpor BSP yang abnormal pada beberapa pasien, juga menunjukkan bahwa beberapa pasien dengan sindrom ini memiliki cacat transpor, karena masuknya bilirubin bebas ke dalam hepatosit, di mana bilirubin diangkut oleh dua molekul rendah yang larut “protein reseptor” (BSP) dalam plasma hepatosit. Ketika bilirubin bebas memasuki hepatosit, bilirubin dibawa ke retikulum endoplasma halus oleh dua “protein reseptor” larut molekul rendah (akseptor protein Y, Z) dan diikat di bawah aksi enzim. Jika jumlah protein Y, Z tidak mencukupi atau fungsi akseptornya buruk, hal itu menyebabkan gangguan transportasi yang juga mempengaruhi penyerapan dan pengikatan bilirubin tak terkonjugasi oleh hepatosit. Tergantung pada konsentrasi bilirubin serum, sindrom ini dapat dibagi menjadi dua jenis, yang patogenesisnya Patogenesis sindrom ini mungkin berbeda. Patogenesis sindrom ini mungkin disebabkan oleh cacat dalam pengambilan dan pengangkutan bilirubin tak terkonjugasi oleh hepatosit, seperti reseptor protein terlarut yang tidak adekuat dalam plasma hepatosit atau fungsi penerimaannya yang buruk, yang mengakibatkan gangguan pengangkutan bilirubin tak terkonjugasi dalam hepatosit, yang mempengaruhi pengambilan bilirubin tak terkonjugasi yang buruk oleh hepatosit. Mungkin juga bahwa sebagian pasien dengan penyakit ringan adalah jenis yang sama dengan mereka yang menderita penyakit berat, yaitu karena penurunan aktivitas glukuronosiltransferase yang tidak signifikan, tetapi terkait dengan kegagalan untuk mengukur penurunan aktivitas enzim yang sangat ringan karena kurangnya teknik deteksi yang sensitif. 2. Ikterus berat dengan serum bilirubin lebih besar dari 85,5 μmol/L (5 mg/dl), sering terjadi pada periode neonatal, disebabkan oleh fungsi pengikatan hepatosit yang buruk karena kurangnya aktivitas glukuronosiltransferase pada badan partikulat dalam hepatosit, yang mengakibatkan ikterus dengan bilirubinemia non-konjugasi yang meningkat. Gejala ikterus non-haemolitik kongenital Manifestasi utama adalah ikterus intermiten kronis sejak masa kanak-kanak, yang bisa berbahaya; ikterus dapat bertahan hingga usia tua, tetapi cenderung berkurang seiring bertambahnya usia, dengan serum bilirubin di bawah 102,6 μmol / L, biasanya kurang dari 51,3 μmol / L, dengan fluktuasi diurnal atau musiman; pada sekitar 1/3 kasus, ikterus ini normal pada pemeriksaan rutin, dan dapat disebabkan oleh kelelahan, emosional, dan gangguan emosi. Penyakit kuning dapat dipicu atau diperburuk oleh kelelahan, perubahan suasana hati, kelaparan, infeksi, demam, pembedahan, penyalahgunaan alkohol, dan kehamilan. Pasien umumnya sehat dan tidak memiliki gejala yang jelas; beberapa pasien mungkin mengalami kelelahan, ketidaknyamanan hati, dispepsia, dll. Kadang-kadang pasien dengan sindrom Gilbert juga mungkin mengalami anemia hemolitik ringan. Terlepas dari penyakit kuning yang kadang-kadang terang-terangan, tidak ada tanda-tanda abnormal dan hati serta limpa sering tidak membesar. Tergantung pada konsentrasi bilirubin serum, sindrom ini dapat dibagi menjadi bentuk ringan dan berat, dengan bentuk yang lebih ringan lebih umum daripada bentuk yang parah, dengan bilirubin serum di bawah 85l / L, dan bentuk yang parah dengan bilirubin serum lebih besar dari 85,5μmol / L, sering muncul dengan penyakit kuning pada periode neonatal. Poin-poin berikut ini sangat sugestif untuk sindrom Gilbert: 1. Penyakit kuning ringan yang intermiten atau berfluktuasi kronis, dengan pemicu serangan, yang mungkin memiliki riwayat keluarga, dalam kondisi umum yang baik dan tanpa gejala yang jelas. 2. Pemeriksaan fisik tanpa tanda-tanda abnormal selain ikterus ringan, dan hati serta limpa sebagian besar tidak besar. 3, Fungsi hati secara umum (ALT, AST, AKP, asam empedu) adalah normal, dengan hanya fluktuasi peningkatan kadar bilirubin tak terkonjugasi plasma. 4. Tidak ada bukti adanya penyakit kuning hemolitik, hepatoseluler atau obstruktif. 5. Histopatologi hati yang normal. Sindrom Gilbert dapat didiagnosis jika tidak ada temuan laboratorium abnormal lainnya setelah 2 hingga 3 kali kunjungan tindak lanjut dalam waktu 12 hingga 18 bulan. Pengujian mutasi pada urutan TATAA atau gen dalam promotor UGT1 dapat membantu diagnosis. Dalam kebanyakan kasus, ikterus ringan, dengan bilirubin serum total berkisar antara 22,1 hingga 51,3 μmol/L, dengan beberapa kasus berkisar antara 85 hingga 102 μmol/L atau lebih tinggi, terutama dengan peningkatan bilirubin tak terkonjugasi dalam darah, asam empedu serum normal, tes fungsi hati normal lainnya (misalnya ALT, AST dan γ-GT), tidak ada bukti hemolisis, tes kerapuhan eritrosit normal, bilirubin urin negatif, urobilinogen feses normal. Tidak ada peningkatan urobilinogen urin dalam urin. 1. Visualisasi kantung empedu yang baik, kolangiografi mungkin biasa-biasa saja. 2. Uji fenobarbital Fenobarbital dapat menginduksi aktivitas glukuronosiltransferase mikrosomal hati, meningkatkan pengikatan bilirubin tak terkonjugasi dengan glukuronida dan mengurangi konsentrasi bilirubin tak terkonjugasi plasma. Jika penyakit kuning disebabkan oleh defisiensi UGT1 secara total, maka tidak efektif. Jika nilai bilirubin tidak langsung plasma meningkat lebih dari 100% atau 25 atau 65 μmol/L dalam waktu 2 hingga 3 hari, tes ini bersifat diagnostik. Mekanisme peningkatan bilirubin serum pada pasien dengan sindrom Gilbert mungkin multifaktorial dan terkait dengan perubahan berikut yang disebabkan oleh kelaparan: berkurangnya ligan bilirubin dan kandungan protein Z di hati; peningkatan katabolisme heme; lipolisis pada jaringan adiposa dan peningkatan asam lemak bebas, menyebabkan bilirubin bebas dan dilepaskan ke dalam sirkulasi; melemahkan motilitas usus dan meningkatkan sirkulasi enterohepatik bilirubin. 4. Pasien dengan sindrom Gilbert diberi dosis pelacak bilirubin tidak langsung berlabel radionuklida dan persentase yang dipertahankan dalam plasma setelah 24 jam diukur. 5. Tidak ada perubahan signifikan yang terlihat pada biopsi hati, kadang-kadang terlihat sejumlah kecil steatosis dan kadang-kadang terlihat pigmentasi seperti lipofuscin di sekitar pembuluh hati terminal. Biopsi yang diambil dengan tusukan hati untuk penentuan aktivitas glukuronosiltransferase bilirubin secara signifikan kurang aktif daripada normal. I. Pengobatan Tidak ada pengobatan khusus yang biasanya diperlukan, tetapi harus berhati-hati untuk menghindari pemicu yang menyebabkan peningkatan penyakit kuning. Fenobarbital dan obat lain yang menginduksi aktivitas UGT1: Fenobarbital, Grumet (energi tidur konduktif) dan clobetine (etil ester ekspektasi) yang diberikan secara oral kepada pasien dengan penyakit ini akan mengurangi serum bilirubin tidak langsung menjadi normal setelah 1 minggu, mungkin dengan mekanisme profil bilirubin yang dipercepat (karena induksi enzim) dan mengurangi tingkat konversi bilirubin, tetapi hanya untuk sementara. 30 mg fenobarbital, 3 kali / hari, meningkatkan protein Y sintesis, yang meningkatkan aktivitas glukuronosiltransferase, sambil mempromosikan fungsi pengikatan hepatosit untuk mengurangi bilirubinemia hiperunconjugated. Tin-protoporphyrin secara kompetitif menghambat heme oksigenase dan mengurangi produksi bilirubin, tetapi nilainya pada penyakit ini belum dapat dibuktikan. Prognosis Sindrom Gilbert adalah penyakit jinak dengan perjalanan penyakit yang jinak dan prognosis yang baik.