1. Berapakah insiden kanker endometrium pada semua kelompok usia? Kanker endometrium adalah keganasan yang paling umum pada saluran reproduksi wanita dengan risiko seumur hidup sebesar 2,7% (1/37). Diperkirakan terdapat 54.870 kasus baru tumor rahim (termasuk kanker endometrium) dan 10.170 kematian per tahun di Amerika Serikat. Risikonya adalah 0,3% sebelum usia 49 tahun, dan 0,6%, 0,9%, dan 1,3% untuk kanker endometrium pada kelompok usia 50-59, 60-69, dan >70 tahun. Secara keseluruhan, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk kanker endometrium adalah 83%, tanpa memandang ras [2]. 2. Berapa persentase wanita dengan perdarahan vagina pascamenopause yang mengalami keganasan endometrium? Situasi ini telah dikonfirmasi oleh sejumlah besar penelitian, dengan tingkat umum keganasan endometrium dan lesi prakanker pada wanita pasca-menopause dengan perdarahan vagina berkisar antara 8 hingga 10%. USG transvaginal (TVS) dikenal sebagai alat yang paling akurat dan nyaman untuk menilai ketebalan endometrium. Di antara parameter diagnostik, ketebalan endometrium yang ditemukan oleh TVS berkorelasi dengan risiko keganasan, dengan semakin tebal endometrium, semakin tinggi tingkat keganasan [3]. Dalam kasus episode perdarahan tunggal, ketebalan endotel kurang dari atau sama dengan 4 mm pada TVS umumnya dianggap memiliki risiko keganasan mendekati 0 (0,07%) dan dapat terus diamati dan dipantau. Namun, jika terjadi perdarahan berulang atau terus-menerus, terlepas dari ketebalan lapisannya, maka harus dievaluasi. Histeroskopi adalah alat terbaik untuk pemeriksaan dan evaluasi [4]. 3. Berapakah persentase wanita yang tidak mengalami perdarahan vagina setelah menopause yang mengalami keganasan endometrium? Studi kohort telah menemukan bahwa pada wanita tanpa perdarahan vagina pascamenopause, risiko keganasan mungkin masih terkait dengan ketebalan endometrium, tetapi tidak melebihi risiko pada populasi umum. Sebuah studi gabungan menemukan bahwa kejadian kanker endometrium pada wanita tanpa perdarahan vagina pascamenopause kurang dari 0,25%, terlepas dari ketebalan lapisannya [5], dan dalam sebuah studi prospektif pada tahun 2000, histeroskopi wanita dengan ketebalan endometrium ≤ 4 mm yang telah menopause selama lebih dari satu tahun menemukan satu adenokarsinoma pada 199 wanita asimtomatik, tingkat 0,5% [6]. Angka ini mirip dengan studi retrospektif atau observasional lainnya. Dalam studi prospektif lain pada tahun 2009, penulis mendefinisikan ketebalan endometrium ≥6 mm sebagai penebalan dan menemukan total 3 kasus hiperplasia atipikal (1%) dan 12 kasus adenokarsinoma endometrium (3%) pada total 304 pasien (usia rata-rata 64,8 tahun, ketebalan endometrium rata-rata 12 mm) [7]. Insiden kanker dalam penelitian ini adalah 3% (4/127), 2% (2/98), 5% (2/43) dan 11% (4/36) untuk ketebalan endotel 6-10 mm, 11-15 mm, 16-20 mm dan >20 mm, masing-masing. Ketiga kasus hiperplasia atipikal terjadi pada pasien dengan ketebalan endotel > 15 mm (4%). Hasil ini membingungkan, karena kejadian keganasan serupa pada pasien dengan ketebalan endometrium yang berbeda, kecuali pada kasus dengan ketebalan endometrium > 20 mm, dan sangat tinggi, mirip dengan perdarahan vagina pascamenopause. Bias seleksi dalam penelitian ini menjadi perhatian, dengan usia yang lebih tua secara keseluruhan dan lebih dari 65% pasien memiliki setidaknya satu faktor risiko untuk kanker endometrium (BMI > 30, obesitas atau diabetes). Dalam sebuah penelitian retrospektif di Kanada pada tahun 2014, dari 194 wanita pascamenopause dengan ketebalan endometrium > 4 mm dan tidak ada perdarahan vagina, 109 menjalani biopsi endometrium dan tidak ada yang ditemukan memiliki hiperplasia atipikal atau karsinoma. Dari 93 pasien dengan polip endometrium yang terdeteksi secara histeroskopi, 73 menjalani enderektomi, satu orang menderita kanker endometrium (ketebalan endometrium pra operasi 24 mm) dan satu orang menderita hiperplasia atipikal (ketebalan endometrium pra operasi 17 mm). Dalam sebuah studi prospektif pada tahun 2014, 4 kasus kanker endometrium (1,4%) dan 3 kasus hiperplasia atipikal (1,1%) diidentifikasi pada 268 wanita asimtomatik pascamenopause dengan ketebalan endometrium > 4 mm. Untuk pasien dengan ketebalan endometrium <10 mm, tidak ditemukan kasus hiperplasia atipikal atau keganasan [8]. 4. Berapa nilai cut-off yang paling masuk akal untuk ditetapkan bagi wanita pascamenopause tanpa perdarahan vagina? Dengan kata lain, apakah nilai cut-off ≥ 5 mm masih berlaku bagi para wanita yang asimtomatik setelah menopause? Bukti untuk hal ini jarang dan rendah, tetapi para penulis umumnya tidak merekomendasikan 5 mm sebagai nilai cut-off. Dalam analisis gabungan tahun 2004, para penulis menyusun model untuk risiko kanker endometrium berdasarkan literatur yang dipublikasikan. (1) Dengan asumsi bahwa 15% karsinoma endometrium pascamenopause terjadi pada wanita tanpa perdarahan pervaginam, dalam hal ini: risiko kanker endometrium adalah 6,7% jika ketebalan endometrium yang ditemukan oleh TVS > 11 mm dan 0,002% jika ketebalan endometrium ≤ 11 mm. (2) Dengan asumsi bahwa hanya 5% karsinoma endometrium pascamenopause terjadi pada wanita tanpa perdarahan vagina, risiko kanker pada wanita dengan ketebalan endometrium > 11 mm hanya 2,2%. (3) Dengan asumsi bahwa 20% karsinoma endometrium pascamenopause terjadi pada wanita tanpa perdarahan vagina, risiko kanker pada wanita dengan ketebalan endometrium > 11 mm juga hanya 8,9%. Dalam model ini, risiko keganasan yang terkait dengan penebalan endometrium meningkat seiring dengan bertambahnya usia. Dengan menggunakan nilai cut-off 11 mm, risiko keganasan untuk penebalan endometrium adalah 4,1% pada usia 50 tahun, meningkat menjadi 9,3% pada usia 79 tahun. Faktor klinis lainnya tidak memiliki efek signifikan pada analisis sensitivitas ketebalan endotel. Berdasarkan studi prospektif, beberapa penulis telah menemukan bahwa tidak ada nilai cut-off yang ideal untuk ketebalan endometrium yang akan digunakan untuk intervensi dalam patologi intrauterin. Penggunaan ketebalan endometrium > 5 mm sebagai nilai cut-off cukup tidak masuk akal dan menyebabkan sejumlah besar operasi histeroskopi dengan histopatologi negatif. Jika ketebalan endometrium ≥ 8 mm digunakan sebagai nilai cut-off, ini mungkin yang paling tepat untuk diagnosis semua patologi intrauterin. Sebaliknya, risiko keganasan pada wanita asimtomatik dengan ketebalan endometrium <10 mm adalah 0 [8]. 5. Apa patologi endometrium yang paling umum pada wanita pascamenopause tanpa perdarahan vagina? Endometrium atrofi dan polip endometrium adalah patologi histologis yang paling umum. Untuk ketebalan endometrium <5 mm, tingkat temuan patologi endometrium adalah 10%, dengan polip endometrium menjadi yang paling umum (84%, 16/19) [6]. Untuk ketebalan endotel > 6 mm, polip endotel juga merupakan yang paling umum (74,3%, 226/304) [7]. Dalam analisis ini, tingginya insiden polip endometrium dapat membuat intervensi agresif pada wanita pascamenopause tanpa gejala menjadi tidak tepat. dalam sebuah studi prospektif pada tahun 2014, endometrium atrofi adalah temuan histologis yang paling umum pada wanita dengan ketebalan endometrium > 4 mm (56,8%), dan polip endometrium menyumbang 34,4%. 6. Apa efek terapi hormon pada ketebalan endometrium pascamenopause? Ketebalan endometrium seperti apa yang tidak normal dengan suplementasi hormon (terutama terapi estrogen) dan intervensi hormonal seperti tamoxifen yang diterapkan setelah kanker payudara? Pertanyaan ini lebih sulit dijawab karena hanya ada sedikit penelitian. Mencoba untuk menghasilkan nilai cut-off pada studi yang terbatas ini tidak benar-benar mungkin dilakukan pada saat ini. Pedoman saat ini merekomendasikan untuk memperingatkan pengguna obat ini terhadap kemungkinan peningkatan risiko kanker endometrium dan bahwa mereka harus memperhatikan gejala yang terkait, terutama dalam kasus perdarahan yang tidak teratur dan pascamenopause [9, 10]. Skrining dan pengujian rutin tidak diperlukan [9]. Aplikasi Tamoxifen meningkatkan risiko kanker endometrium sebanyak 2-3 kali, dan aplikasi jangka panjang dari suplementasi estrogen yang tidak diantagonisasi meningkatkan risiko kanker endometrium sebanyak 10-20 kali [11]. Oleh karena itu perlu ditekankan bahwa pada wanita pascamenopause dengan uterus, terapi suplementasi estrogen harus selalu dilengkapi dengan antagonisme progestin. 7. Apa pentingnya intervensi aktif untuk “penebalan endometrium” pada wanita pascamenopause tanpa perdarahan vagina? Ini adalah pertanyaan yang paling sulit dijawab. Tidak ada keraguan bahwa diagnosis dini dan pengobatan kanker endometrium sangat bermanfaat bagi kelangsungan hidup pasien kanker. Tetapi ketika sampai pada analisis epidemiologi pada populasi umum dan kebijakan kesehatan mengenai skrining kanker dan strategi pencegahan, ada lebih banyak faktor yang perlu dipertimbangkan. Pedoman yang ada saat ini bahkan tidak menganjurkan skrining rutin untuk kanker endometrium pada orang-orang dengan risiko rata-rata atau bahkan meningkat (terapi estrogen yang tidak diantagoniskan, terapi tamoxifen, menopause terlambat, tidak memiliki anak, infertilitas atau ovulasi abnormal, obesitas, diabetes atau hipertensi). Ini adalah sindrom Lynch, mutasi genetik dan riwayat keluarga terkait yang merupakan faktor risiko paling penting untuk intervensi pada populasi ini jika mereka hadir dengan perdarahan vagina pascamenopause [10]. Di sisi lain, masalah komorbiditas dari intervensi yang terlalu agresif juga harus diperhitungkan, tetapi sayangnya penelitian sangat jarang dilakukan. Insiden perforasi uterus telah dilaporkan sebesar 0,3% [7]. Selanjutnya, meskipun biopsi endometrium adalah standar emas untuk diagnosis kanker endometrium, sensitivitasnya sebagai alat skrining universal dipertanyakan [12]. Yang menjadi perhatian adalah, sampai saat ini, juga belum ada studi terkontrol secara acak yang menganalisis hasil skrining kanker dini pada wanita pascamenopause asimtomatik menggunakan kematian dan morbiditas terkait kanker yang serius sebagai titik akhir studi klinis utama. Intervensi universal berskala besar tentu saja akan meningkatkan deteksi lesi dini, tetapi data definitif tentang prevalensi intervensi yang relevan, tingkat kematian dan analisis ekonomi kesehatannya tidak tersedia.